TW201728590A - 吡咯并［３，２－ｄ］嘧啶類化合物的製備方法及其中間體 - Google Patents

吡咯并［３，２－ｄ］嘧啶類化合物的製備方法及其中間體 Download PDF

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Abstract

本發明關於一種製備吡咯并[3,2-d]嘧啶類化合物(式I化合物)的方法及相應的中間體。□

Description

吡咯并[3,2-d]嘧啶類化合物的製備方法及其中間體
本發明關於藥物化學領域，具體而言，本發明關於一種吡咯并[3,2-d]嘧啶類化合物的製備方法及相應的中間體。
Toll樣受體表達於多種免疫細胞。Toll樣受體識別高度保守結構基序：由微生物病原體表達的病原體相關的微生物模式(PAMP)或由壞死細胞釋放的損傷相關分子模式(DAMP)。藉由相應的PAMP或DAMP刺激Toll樣受體引發訊號級聯導致轉錄因子如AP-1、NF-κ B和干擾素調節因子(脈衝回應函數)的啟動。這導致多種細胞反應，包括生產干擾素、促炎性細胞因子和效應細胞因子，從而產生免疫應答。迄今為在止哺乳動物中已發現13種Toll樣受體。Toll樣受體1、2、4、5和6主要表達在細胞表面上，而Toll樣受體3、7、8和9表達在內體中。不同的Toll樣受體可以識別不同病原體衍生的配體。Toll樣受體7(TLR7)主要由漿細胞樣樹突細胞(pDC)表達，並藉由配體識別而誘導干擾素α(IFN-α)的分泌。Toll樣受體7(TLR7) 和Toll樣受體8(TLR8)高度同源，因此TLR7配體在很多情況下也是TLR8配體。TLR8刺激主要誘導產生細胞因子，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和趨化因子。干擾素α是治療慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要藥物之一，而TNF-α則是一種促炎細胞因子，其過多的分泌可能導致嚴重的副作用。迄今為止已經報導了幾種TLR7促效劑，如咪喹莫特(Imiquimod,British Journal of Dermatology 2003；149(Suppl.66)：5-8)、瑞喹莫德(Resiquimod,Antiviral Research 64(2004)79-83)、GS-9620(Gastroenterology(2013),144(7),1508-1517)，但對於具備更好的選擇性、活性和安全性的新的TLR7促效劑仍然有很大需求。
中國專利申請第201410405136.0號(其內容整體援引加入本文)公開了複數個作為TLR7促效劑的吡咯并嘧啶化合物。
在一方面，本發明提供一種製備式I化合物的方法，
所述方法包括使式VI化合物脫羥基以獲得式I化合物： 其中，R1和R2獨立地選自C1-4烷基，或者R1、R2與所連N原子一起形成4~8員雜環烷基，所述雜環烷基任選地被一個或複數個獨立地選自羥基、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代。
一般定義和術語
除非另有說明，本文所用的術語和短語具有下文所列的含義。特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域技術人員通常理解的含義進行解釋。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
除非另外專門定義，本文中使用的比例(包括百分比)或份數均按重量計。
術語“約”、“大約”當與數值變數並用時，通常指該變數的數值和該變數的所有數值在實驗誤差內(例如對於平均值95%的置信區間內)或在指定數值的±10%內，或更寬範圍內。
表述“包含”或與其同義的類似表述“包括”、“含有”和“具有”等是開放性的，不排除額外的未列舉的元素、步驟 或成分。表述“由...組成”排除未指明的任何元素、步驟或成分。表述“基本上由...組成”指範圍限制在指定的元素、步驟或成分，加上任選存在的不會實質上影響所要求保護的主題的基本和新的特徵的元素、步驟或成分。應當理解，表述“包含”涵蓋表述“基本上由...組成”和“由...組成”。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。
本文所用的術語“Cm-n”指該部分中具有m-n個碳原子。例如，“C1-4烷基”指具有1-4個碳原子的烷基。
本文中的數字範圍涵蓋給定範圍中的各個整數以及由這些整數形成的亞範圍。例如“C1-4”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子。相應地，“C1-4烷基”涵蓋“C2-3烷基”、“C1-3烷基”、“C2-4烷基”以及C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基等。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或複數個氫原子被取代基代替，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。
除非另有規定，術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，即碳和氫以外的原子或含有這些原子的原子團。較佳地，雜原子獨立地選自氧、氮、硫等。在出現兩個或更多個雜原子的實施方案中，所述兩個或更多個雜原子可彼此相同，或者所述兩個或更多個雜原子中的部分或全部彼此不同。
術語“烷基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和的脂肪烴基團，其藉由單鍵與分子的其餘部分連接。C1-4烷基的非限制性實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術語“C1-4烷氧基”表示藉由“-O-”連接至分子的其餘部分的“C1-4烷基”，其中“C1-4烷基”如上文所定義。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“羥基”指-OH基團。
表述“R1、R2與所連N原子”中的N原子指通式中部分中所示的N原子。
術語“雜環烷基”是指飽和的單環或多環體系基團，其中部分環原子是選自N、O、S的雜原子，其餘環原子為C。相應地，術語“4~8員雜環烷基”表示體系中包含4~8個環原子的雜環烷基，其中一個或複數個環原子是選自N、O、S的雜原子。“4~8員雜環烷基”涵蓋“4~7員”、“4~6員”、“5~7員”雜環烷基，例如但不限於4、5、6、7、8員雜環烷基。4員雜環烷基的實例包括但不限於吖丁啶基，5員雜環烷基的實例包括但不限於吡咯烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基，6員雜環烷基的實例包括但不限於呱啶基、嗎啉基、呱嗪基，7員雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚基等。
術語“一個或複數個”可以表示1、2、3、4、5、6、7、8個或更多個。
本文中採用下述縮略詞：SEM代表2-(三甲矽烷基)乙氧基甲基；SEM-Cl代表2-(三甲矽烷基)乙氧基甲基氯；DIPEA代表二異丙基乙基胺；TFA代表三氟乙酸；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；n-BuOH代表正丁醇。
式I化合物的製備方法
在一方面，本發明提供一種製備式I化合物的方法，所述方法包括使式VI化合物脫羥基以獲得式I化合物： 其中，R1和R2獨立地選自C1-4烷基，或者R1、R2與所連N原子一起形成4~8員雜環烷基，所述雜環烷基任選地被一個或複數個獨立地選自羥基、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代。
在一實施方案中，本發明的製備式I化合物的方法包括如下步驟：(a)使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在鹼的存在下反應以獲得式Ⅳ化合物： (b)使式Ⅳ化合物和式V化合物在還原劑的存在下反應以獲得式Ⅵ化合物： (c)使式Ⅵ化合物脫羥基以獲得式I化合物： 其中，R1和R2獨立地選自C1-4烷基，或者R1、R2與所連N原子一起形成4~8員雜環烷基，所述雜環烷基任選地被一個或複數個獨立地選自羥基、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代。
在一實施方案中，所述鹼選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋇、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、呱啶、N-甲基呱啶、嗎啉、N-甲基嗎啉及其任意組合，較佳碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀及其任意組合，最佳碳酸鉀。
在一實施方案中，步驟(a)在溶劑中進行。在一較佳的實施方案中，所述溶劑為異丙醇或其與水的混合物。
在一實施方案中，式Ⅱ化合物與鹼的莫耳比為1.0： 1.0~3.0，較佳1.0：1.0~1.5，更佳1.0：1.2。
在一實施方案中，式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物的莫耳比為1.0：1.0~3.0，較佳1.0：1.0~1.5，更佳1.0：1.2~1.5。
在一實施方案中，步驟(b)在酸的存在下進行。在另一實施方案中，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲酸、醋酸、丙酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、水楊酸、馬來酸、三氟乙酸及其任意組合，較佳醋酸。
在一實施方案中，在步驟(b)中，式Ⅳ化合物與酸的莫耳比為1.0：1.0~3.0，較佳1.0：1.2~2.0，更佳1.0：1.5。
在一實施方案中，步驟(b)在溶劑中進行。在一較佳的實施方案中，所述溶劑為異丙醇或其與水的混合物。
在一實施方案中，所述還原劑選自BH3、NaBH4、NaBH3CN或NaBH(AcO)3及其任意組合，較佳NaBH(AcO)3。
在一實施方案中，式Ⅳ化合物與還原劑的莫耳比為1.0：1.0~3.0，較佳1.0：1.2~2.0，更佳1.0：1.5。
在一較佳實施方案中，脫羥基在三乙基矽烷和三氟乙酸的存在下進行。
在另一較佳實施方案中，式Ⅵ化合物與三乙基矽烷的莫耳比為1：1~10，較佳1：2~8，更佳1：5。
在另一較佳實施方案中，式Ⅵ化合物與三氟乙酸的莫耳比為1：2~20，較佳1：5~15，更佳1：10~12。
在一實施方案中，步驟(c)在溶劑中進行。在一較佳的實施方案中，所述溶劑為二氯甲烷。
在另一實施方案中，本發明的製備式I化合物的方法包括如下步驟：(a’)使式Ⅱ化合物和式Ⅲ’化合物在鹼的存在下反應以獲得得式Ⅵ化合物： (b’)使式Ⅵ化合物脫羥基以獲得式I化合物： 其中，R1和R2獨立地選自C1-4烷基，或者R1、R2與所連N原子一起形成4~8員雜環烷基，所述雜環烷基任選地被一個或複數個獨立地選自羥基、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代。
在一實施方案中，所述鹼選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋇、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、呱啶、N-甲基呱啶、嗎啉、N-甲基嗎啉及其任意組合，較佳碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀及其任意組合，最佳碳酸鉀。
在一實施方案中，步驟(a’)在溶劑中進行。在一較佳的實施方案中，所述溶劑為甲醇或其與水的混合物。
在一實施方案中，式Ⅱ化合物與鹼的莫耳比為1.0：1.0~3.0，較佳1.0：1.0~1.5，更佳1.0：1.2。
在一實施方案中，式Ⅱ化合物與式Ⅲ’化合物的莫耳比為1.0：1.0~3.0，較佳1.0：1.0~1.5，更佳1.0：1.2~1.5。
在一較佳實施方案中，脫羥基在三乙基矽烷和三氟乙酸的存在下進行。
在另一較佳實施方案中，式Ⅵ化合物與三乙基矽烷的莫耳比為1：1~10，較佳1：2~8，更佳1：5。
在另一較佳實施方案中，式Ⅵ化合物與三氟乙酸的莫耳比為1：2~20，較佳1：5~15，更佳1：10~12。
在一實施方案中，步驟(b’)在溶劑中進行。在一較佳的實施方案中，所述溶劑為二氯甲烷。
在一實施方案中，式V化合物選自：、、 ，較佳。
在較佳的實施方案中，式I化合物選自如下編號所示的化合物：
中間體化合物及製備
本發明還提供一種作為中間體的式Ⅱ和式Ⅵ化合物：
其中，R1和R2獨立地選自C1-4烷基，或者R1、R2與所連N原子一起形成4~8員雜環烷基，所述雜環烷基任選地被一個或複數個獨立地選自羥基、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代。
在一實施方案中，式Ⅵ化合物選自：
本發明的式Ⅱ化合物可以採用如下方法製備，
其中，使式Ⅶ化合物與SEM-Cl反應以獲得式Ⅷ化合物(較佳在DMF中進行)；使式Ⅷ化合物與氨水反應以獲得式Ⅸ化合物(較佳在異丙醇中進行)；使式Ⅸ化合物與正丁醇鈉發生取代反應以生成式X化合物(較佳在正丁醇中進行)；和使式X化合物在TFA的作用下脫除SEM以獲得式Ⅱ化合物(較佳在TFA中進行)。
有益效果
本發明的製備方法的反應條件溫和，例如可以在常壓(如約1atm)下進行，對反應溫度的要求也不高。而且本發明的製備方法還避免使用價格昂貴和危險性高的試劑，因此特別適合工業化生產。
實施例
為了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式並不是對本發明的內容所做的限制。
製備實施例1
式I化合物的製備實施例：2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(編號為1的式I化合物)的製備
4-((4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-羥基甲基)苯甲醛(式Ⅳ化合物)的製備
將對苯二甲醛(790.64mg，5.82mmol)和異丙醇(10mL)投入至三口瓶中，在攪拌下加入2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.00g，4.85mmol)。使體系降溫至0℃，之後繼續攪拌10min。加入純化水(10mL)和碳酸鉀(804.17mg，5.82mmol)，在25℃下反應16hr，LCMS監控至原料反應完全。反應完全後，有固體析出。過濾，所得固體用20mL純化水打漿，然後用30mL(乙酸乙酯/正庚烷=1/20)打漿，過濾，乾燥，得到黃色固體形式的標題化合物(1.50g，4.41mmol，收率：90.9%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 9.94(s,1 H),7.86(d,J=8.16Hz,2 H),7.72(d,J=8.16Hz,2 H),7.12-7.17(m,1 H),6.19(s,1 H),4.28(t,J=6.53Hz,2 H),1.68-1.77(m,2 H),1.44-1.54(m,2 H),0.97(t,J=7.34Hz,3 H)。
(4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲醇(式Ⅵ-1化合物)的製備
將上文獲得的式Ⅳ化合物4-((4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-羥基甲基)苯甲醛(450.0g，1.32mol)和異丙醇(4.5L)投入至30L反應釜中，攪拌5min，之後加入冰醋酸(119.0g，1.98mol)，攪拌使體系降溫至0-10℃。滴加吡咯烷(112.4g，1.58mol)，在滴加中保持體系溫度低於10℃。滴加完成後，分批次加入三乙醯氧基硼氫化鈉(NaBH(AcO)3)(420.0g，1.98mol)，在10-20℃下反應3hr，液相監控至原料完全消失。反應完全後，加入純化水5L，將溶液溫度降至-10℃左右，加入15%氨水12L，加入過程中保持溶液溫度低於0℃。攪拌有固體析出，過濾，將所得濾餅用2L水打漿，然後用2L×2乙酸乙酯打漿，過濾，在40℃減壓烘乾12hr，得到黃色固體形式的標題化合物(465.0g，1.18mol，收率89.4%，水分0.9%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.46(d,J=7.91Hz,1 H),7.29(d,J=8.03Hz,1 H),7.09(s,1 H),6.12(s,1 H),4.29(t,J=6.53Hz,2 H),3.60(s,2 H),2.52(br.s.,4 H),1.66-1.83(m,6 H),1.49(d,J=7.53Hz,2 H),0.98(t,J=7.40Hz,3 H)。
所述式Ⅵ-1化合物還可以按照如下方法製備：
(4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲醇(式Ⅵ-1化合物)的製備
在25℃下，向2-丁氧基-5H並吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(3.00g，14.55mmol)、4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛(4.13g，21.82mmol)、甲醇(30mL)和水(30mL)的混合物中加入碳酸鉀(2.41g，17.46mmol)並攪拌。然後在25℃下繼續攪拌12小時，薄層色譜監控至原料反應完全。反應完全後，有固體析出。加入30mL水，將固體過濾並乾燥，得到白色固體形式的標題化合物(3.50g，8.85mmol，收率：60.82%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.46(d,J=7.91Hz,1 H),7.29(d,J=8.03Hz,1 H),7.09(s,1 H),6.12(s,1 H),4.29(t,J=6.53Hz,2 H),3.60(s,2 H),2.52(br.s.,4 H),1.66-1.83(m,6 H),1.49(d,J=7.53Hz,2 H),0.98(t,J=7.40Hz,3 H)。
2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(編號為1的式I化合物)的製備
將式Ⅵ-1化合物(4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲醇(440.0g，1.11mol)和二氯甲烷(7.0L)投入20L反應釜中，攪拌使體系降溫至-15℃以下，滴加三乙基矽烷(880mL，5.55mol)後，繼續滴加三氟乙酸(880mL，11.84mol)，在滴加中保持體系溫度低於-10℃。滴加完畢後，在0℃下反應2hr，液相監控至原料點消失。反應完全後，將反應液濃縮至乾，加入乙酸乙酯2.2L，攪拌使體系降溫至0℃以下，之後加入飽和碳酸鈉溶液調節溶液pH=9-10，此過程中保持溫度低於10℃。過濾，將所得濾餅用2.2L水打漿後過濾，減壓烘乾，得到白色固體形式的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺550g(標題化合物的三氟乙酸鹽)。將所得白色固體在鹼性條件下脫鹽得到標題化合物，這例如可以藉由常規手段進行。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),7.04(s,1H),4.32(t,J=6.6Hz,2H),3.99(s,2H),3.60(s,2H),2.55-2.52(m,4H),1.85- 1.71(m,6H),1.55-1.48(m,2H),1.00(t,J=7.4Hz,3H)。
製備實施例2：式Ⅱ化合物
2,4-二氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
將2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(4.00kg，21.28mol)溶解於DMF(20.00L)；在室溫(25℃)下分批加入DIPEA(2.58kg，20.00mol)，隨後攪拌30min。將反應液用冰浴降溫至0℃，然後在5小時內，以1~2滴/秒的滴速，緩慢滴加SEM-Cl(4.00kg，24.00mol)。滴加完成後，將反應液在0℃下攪拌反應4小時，HPLC監測反應完全。將反應液用70L水淬滅稀釋後，用乙酸乙酯(15L×3)萃取。將合併的有機相依次用1M鹽酸水溶液(5L×2)和飽和食鹽水(7L×2)洗滌，減壓蒸餾除去溶劑後得標題化合物(6.40kg，20.11mol，產率94.50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24-8.35(m,1 H)，6.70-6.85(m,1 H)，5.77(s,2 H)，3.45-3.57(m,2 H)，0.74-0.86(m,2 H)，0.00(s,9 H)。
2-氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在10L高壓釜中，將2,4-二氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1.60kg,5.03mol)溶於異丙醇(1.60L)，在室溫(25℃)下一次性加入氨水(4L)。將反應混合物在95攝氏度下攪拌7小時，HPLC監測反應完畢。使反應液自然冷卻到室溫，經布氏漏斗過濾後得到黑褐色固體。將該固體依次用乙酸乙酯/正庚烷(1/1,5L×2)打漿，用乙酸乙酯(4L)打漿，得到棕色固體形式的標題化合物(1.25kg,4.18mol，產率83.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.61-7.77(m,1 H)，6.97-7.19(m,2 H)，6.28-6.38(m,1 H)，5.54-5.67(m,2 H)，3.43-3.53(m,2 H)，0.76-0.91(m,2 H)，0.07(s,9 H)。
2-丁氧基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在氮氣保護下，將金屬鈉(525.05g，22.84mol)緩慢分批加入到n-BuOH(17.0L)中；加入完畢後，將體系升溫至60℃，並在該溫度下持續攪拌，直至金屬鈉全部溶解。隨後，使體系冷卻至25℃，將2-氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.95kg，6.53mol)分批加入，攪拌混合均勻後，將反應物在90℃下持續攪拌8 小時，HPLC監測反應完全。使反應混合物自然降溫至25℃後，緩慢倒入30L飽和氯化銨水溶液中，隨後用乙酸乙酯(15L×3)萃取。將合併的有機相用飽和食鹽水(20L×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾後，減壓蒸餾除去溶劑後，將殘餘物在正庚烷(4L)中打漿，過濾分離得到固體，再在乙酸乙酯(5L)中打漿，得到黃白色固體形式的標題化合物(1.53kg，4.55mol，69.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.49-7.54(m,1 H)，6.54-6.62(m,2 H)，6.15-6.20(m,1 H)，5.54(s,2 H)，4.10-4.22(m,2 H)，3.42-3.55(m,2 H)，1.58-1.73(m,2 H)，1.35-1.47(m,2 H)，0.90-0.96(m,3 H)，0.83-0.89(m,2 H)，0.05(s,9 H)。
2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
將2-丁氧基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.10kg,3.27mol)溶於TFA(5.50L)。將反應液在25℃下持續攪拌16小時，HPLC監測反應完全。減壓蒸餾除去TFA，將剩餘物溶解在甲醇(1.2L)和冰水(1.2L)中，在均勻攪拌下，用濃氨水調節體系pH至12，然後攪拌2小時。溶液中不斷有沉澱析出，過濾後，濾餅為白色固體。將其依次用15%的氨水(1.2L×3)和乙酸乙酯(4L)打漿，得到白色固體標題化合物(550.00g，2.67 mol，81.7%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.37(d,J=2.89Hz,1 H)，6.29(d,J=3.01Hz,1 H)，4.27(t,J=6.53Hz,2 H)，1.75(d,J=7.91Hz,2 H)，1.44-1.61(m,2 H)，1.00(t,J=7.40Hz,3 H)。
藥物活性效果實施例
Toll樣受體7和Toll樣受體8體外受體結合活性篩選試驗
試劑
HEK-blue hTLR7細胞和HEK-blue hTLR8細胞(來源於InvivoGen公司)
DMEM培養基
熱滅活胎牛血清
抗支原體試劑NormocinTM
博來黴素
殺稻瘟菌素
所用的GS-9620和R848的結構如下，其中GS-9620可以參考US20100143301中公開的方法製備；R848購自百奇生物(貨號IMG-2208，規格0.5mg)。
方案
1.96孔化合物板的準備：利用液體工作站POD將化合物從10毫莫耳/升濃度起始，用DMSO做3倍梯度稀釋，共稀釋10個點(從第2列到第11列，每個點2個重複)。在第12列加入1微升5毫克/毫升的陽性化合物R848作為陽性對照，在第1列加入1微升DMSO作為陰性對照。每孔中含有的DMSO體積都是1微升。
2.收取細胞培養瓶中的細胞，將細胞密度稀釋成250,000個細胞/毫升。
3.加入200微升(50,000個細胞/孔)細胞懸液至準備好的化合物板中。每孔中DMSO終濃度為0.5%。
4.將含有細胞和化合物的培養板放入CO2培養箱中培養24小時，培養條件為37℃，5%CO2濃度。
5.培養24小時後，從細胞培養板中每孔取出20微升上清液轉移到一塊96孔透明檢測板中。然後向檢測板中每孔加入180微升Quanti-Blue試劑，並置於37℃，5%CO2培養箱培養1小時。
6.1小時後，用酶標儀OD650讀板檢測20微升上清液中鹼性磷酸酶的含量。
7.利用Prism軟體分析資料，得出各化合物的EC50。
實驗結果如表1所示：
化合物1與對照品Toll樣受體7促效劑GS-9620測試實驗結果如表2所示：
本發明的化合物表現出比對照品Toll樣受體7促效劑GS-9620更高的與Toll樣受體7體外受體結合活性以及比對照品Toll樣受體7促效劑GS-9620更低的與Toll樣受體8體外受體結合活性。本發明的化合物對不同受體具有明顯的選擇性差異，且效果優於現有技術。

Claims (10)

  1. 一種製備式I化合物的方法，包括使式Ⅵ化合物脫羥基以獲得式I化合物： 其中，R1和R2獨立地選自C1~C4烷基，或者R1、R2與所連N原子一起形成4~8員雜環烷基，前述雜環烷基任選地被一個或複數個選自羥基、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
  2. 如請求項1所記載之製備式I化合物的方法，其中前述方法包括如下步驟：(a)使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在鹼的存在下反應以獲得式Ⅳ化合物： (b)使式Ⅳ化合物和式V化合物在還原劑的存在下反應以獲得式Ⅵ化合物： (c)使式Ⅵ化合物脫羥基以獲得式I化合物：
  3. 如請求項2所記載之製備式I化合物的方法，其中前述式V化合物選自： 、和，較佳。
  4. 如請求項1所記載之製備式I化合物的方法，其中前述方法包括如下步驟：(a’)使式Ⅱ化合物和式Ⅲ’化合物在鹼的存在下反應以獲得式Ⅵ化合物： (b’)使式Ⅵ化合物脫羥基以獲得式I化合物：
  5. 如請求項1至4中任一項所記載之製備式I化合物的方法，其中前述脫羥基在三乙基矽烷和三氟乙酸的存在下進行。
  6. 如請求項5所記載之製備式I化合物的方法，其中：式Ⅵ化合物與三乙基矽烷的莫耳比為1：1~10，較佳1：2~8，更佳1：5；式Ⅵ化合物與三氟乙酸的莫耳比為1：2~20，較佳1：5~15，更佳1：10~12。
  7. 如請求項1至6中任一項所記載之製備式I化合物的方法，其中式I化合物選自：
  8. 一種式Ⅵ化合物： 其中，R1和R2獨立地選自C1~C4烷基，或者R1、R2與所連N原子一起形成4~8員雜環烷基，前述雜環烷基任選地被一個或複數個選自羥基、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
  9. 如請求項8所記載之式Ⅵ化合物，其中前述式Ⅵ化合物選自：
  10. 一種式Ⅱ化合物：
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107043380A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途
WO2020162705A1 (ko) 2019-02-08 2020-08-13 성균관대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도
WO2021177679A1 (ko) 2020-03-02 2021-09-10 성균관대학교산학협력단 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법
EP4194006A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control
US20230277525A1 (en) 2020-08-04 2023-09-07 Progeneer Inc Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof
WO2022031011A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009082247A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Industrial Research Limited Process for preparing immucillins having a methylene link
CN102272134B (zh) 2008-12-09 2013-10-16 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
ES2670513T3 (es) * 2012-10-10 2018-05-30 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
US9550785B2 (en) * 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
RS56233B1 (sr) * 2012-11-20 2017-11-30 Glaxosmithkline Llc Nova jedinjenja
PE20170325A1 (es) * 2014-05-01 2017-04-21 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll
CN105367576A (zh) 2014-08-15 2016-03-02 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物
LT3190113T (lt) * 2014-08-15 2021-08-25 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pirolopirimidino junginiai, naudotini kaip tlr7 agonistai
JP6524355B2 (ja) 2015-11-05 2019-06-05 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Ｔｌｒ７アゴニストとしての７−（チアゾール−５−イル）ピロロピリミジン化合物
CN107043377A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途
CN107043379A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途
CN107043380A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途

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