ES2852323T3 - Método de preparación del compuesto pirrolo[3,2-d]pirimidina e intermedios del mismo - Google Patents
Método de preparación del compuesto pirrolo[3,2-d]pirimidina e intermedios del mismo Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso de preparación del compuesto de fórmula I, que comprende deshidroxilar el compuesto de fórmula VI para obtener el compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en las que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, o R1 y R2 junto con el átomo de N unido a ellos forman un heterocicloalquilo de 4-8 miembros, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4.
Description
DESCRIPCIÓN
Método de preparación del compuesto pirrolo[3,2-d]pirimidina e intermedios del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la química médica y se refiere específicamente a un proceso de preparación del compuesto pirrolo[3,2-d]pirimidina y el intermedio del mismo.
Antecedentes
El receptor de tipo Toll es expresado por diversas células inmunitarias y reconoce motivos estructurales altamente reservados: Patrón Molecular Asociado a Patógeno (PAMP, por sus siglas en inglés) expresado por microorganismos patógenos o Patrones Moleculares Asociados a Daño (DAMP, por sus siglas en inglés) liberados por células muertas. PAMP o DAMP estimulan el receptor similar a Toll para desencadenar la cascada de señales que induce la activación de factores de transcripción como AP-1, NF-kB y reguladores de interferón (función de respuesta a pulsos). Da como resultado diversas respuestas celulares, incluyendo la producción de interferones, citocinas proinflamatorias y citocinas efectoras, por lo que se produce una respuesta inmunitaria. Con diferencia, se han descubierto 13 tipos de receptores de tipo Toll en mamíferos. Los receptores de tipo Toll 1, 2, 4, 5 y 6 se expresan principalmente sobre la superficie celular mientras que los receptores de tipo Toll 3, 7, 8 y 9 se expresan en el endosoma. Diferentes receptores de tipo Toll reconocen ligandos derivados de diferentes patógenos. El receptor de tipo Toll 7 (TLR7) es expresado principalmente por las células dendríticas plasmacitoides (pDC) y se reconoce a través de ligando para inducir la secreción de interferón a (IFN-a). El receptor de tipo Toll 7 (TLR7) y el receptor de tipo Toll 8 (TLR8) son altamente homólogos y, por tanto, el ligando de TLR7 en la mayoría de los casos es también el de TLR8. La estimulación de TLR8 induce principalmente la producción de citocinas de tipo factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y quimioatrayente. El interferón a es uno de los medicamentos para tratar la hepatitis B o la hepatitis C crónicas, mientras que el TNF-a es una citocina proinflamatoria, cuya sobresecreción dará como resultado efectos secundarios graves. Se han publicado varios agonistas de TLR7, como imiquimod (British Journal of Dermatology 2003; 149 (Supl. 66): 5-8), resiquimod (Antiviral Research 64 (2004) 79-83), Gs -9620 (Gastroenterology (2013), 144(7), 1508-1517). No obstante, es deseable tener agonistas de TLR7 novedosos con mejor selectividad, actividad y seguridad.
La solicitud de patente china n.° 201410405136.0 divulga una serie de compuestos de pirrolopirimidina como agonista de TLR7.
Sumario
En un aspecto, se proporciona un proceso de preparación del compuesto de fórmula I:
el proceso comprende deshidroxilar el compuesto de fórmula VI para obtener el compuesto de fórmula I:
cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1 -4, o
R1 y R2 junto con el átomo de N unido al mismo forman un heterocicloalquilo de 4-8 miembros, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1 -4 y alcoxi C1 -4.
Descripción detallada
Definición
Salvo que se indique lo contrario, los términos y expresiones utilizados en el presente documento tienen el siguiente significado. No se considerará que un término o una expresión específicos son poco claros o indefinidos cuando no se definan específicamente. Deben comprenderse de acuerdo con el significado general. El nombre comercial utilizado en el presente documento se refiere al producto correspondiente o al principio activo.
A menos que se defina específicamente de otro modo, una proporción (incluyendo el porcentaje) o una parte se calculan basándose en el peso del presente documento.
Cuando se usa con una variable numérica, el término "aproximado" o "aproximadamente" se refiere por lo general al valor de la variable y a todos los valores de la variable dentro del error experimental (por ejemplo, dentro de un intervalo de confianza promedio del 95 %) o dentro del ± 10 % del valor especificado, o un intervalo más amplio.
La expresión "comprender" o sus sinónimos "contener", "incluir", "tener" o similares es abierto, lo que no excluye otros elementos, etapas o ingredientes no enumerados. La expresión "consiste en" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no listado. La expresión "consiste sustancialmente en" se refiere a elementos, etapas o ingredientes especificados dentro de un intervalo determinado, junto con elementos, etapas o componentes opcionales, lo que no afecta sustancialmente a las características básicas y novedosas de la materia objeto reivindicada. Debe entenderse que la expresión "comprende" abarca las expresiones "consiste sustancialmente en" y "consiste en".
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento que se describe posteriormente al mismo puede suceder o no. Este término abarca los casos en los que el evento puede suceder o no.
La expresión Cm-n usada en el presente documento significa que este tiene m-n átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-4" significa que dicho alquilo tiene 1-4 átomos de carbono.
El intervalo numérico en el presente documento se refiere a cada uno de los números enteros en el mismo y a los subintervalos constituidos por los números enteros. Por ejemplo, "C1-4" significa que dicho grupo puede tener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono o 4 átomos de carbono. Por consiguiente, "alquilo C1-4" abarca "alquilo C2-3", "alquilo C1-3", "alquilo C2-4", así como alquilo C1 , alquilo C2 , alquilo C3, alquilo C4 o similares.
El término "sustituido" significa que se reemplazan uno o más de los átomos de hidrógeno en un átomo dado con un sustituyente, a condición de que la valencia del átomo particular sea normal y de que el compuesto después de la sustitución sea estable.
Salvo que se indique lo contrario, el término "hetero" significa un heteroátomo o un hetero-radical (es decir, un radical que contiene un heteroátomo), es decir, los átomos distintos de átomos de carbono e hidrógeno o el radical que contiene dichos átomos. Preferentemente, el heteroátomo se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, N, S, etc. En una realización en donde están implicados dos o más heteroátomos, los dos o más heteroátomos pueden ser iguales o una parte o todos de los dos o más heteroátomos pueden ser diferentes.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo alifático saturado lineal o ramificado que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que está ligado al resto de la molécula por medio de un solo enlace. Los ejemplos no limitantes de alquilo C1-4 comprenden, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo o similares.
El término "alcoxi CW'se refiere a "alquilo CWque está conectado al resto de la molécula a través de"-O-", en donde el "alquilo C1-4" se define como anteriormente.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I.
El término "hidroxilo" se refiere a un grupo -OH.
El átomo de N en la expresión "R1 y R2 junto con el átomo de N unido al mismo "se refiere al átomo de N en el resto
en la fórmula.
El término "heterocidoalquilo" se refiere a un grupo o sistema monocíclico o policíclico saturado, en donde una parte de los átomos del anillo son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S y el resto de los átomos del anillo son C. Por consiguiente, la expresión "heterocicloalquilo de 4~8 miembros" se refiere al heterocicloalquilo que contiene 4-8 átomos de anillo en el sistema, en donde uno o más átomos del anillo son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S. "Heterocicloalquilo de 4~8 miembros" comprende heterocicloalquilo de "4~7 miembros", "4~6 miembros", "5~7 miembros", por ejemplo, pero sin limitación, heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8 miembros. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 4 miembros comprenden, pero sin limitación, azetidinilo; los ejemplos de heterocicloalquilo de 5 miembros comprenden, pero sin limitación, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo; los ejemplos de heterocicloalquilo de 6 miembros comprenden, pero sin limitación, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo; los ejemplos de heterocicloalquilo de 7 miembros comprenden, pero sin limitación, azacicloheptanilo, oxaazabiciclo[2.2.1]heptilo o similares.
El término "uno o más" se refiere a uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o más.
En el presente documento se usan las siguientes abreviaturas: SEM: 2-(trimetilsilil)etoximetilo; SEM-Cl: cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo; DIPEA: diisopropiletilamina; TFA: ácido trifluoroacético; DMF: N,N-dimetilformamida; n-BuOH: n-butanol.
Proceso de preparación del compuesto de fórmula I
En un aspecto, se proporciona un proceso de preparación del compuesto de fórmula I, el proceso comprende deshidroxilar el compuesto de fórmula VI para obtener el compuesto de fórmula I:
cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1 -4, o
R1 y R2 junto con el átomo de N unido al mismo forman un heterocicloalquilo de 4~8 miembros, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4.
En una realización, el proceso de preparación del compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula III en presencia de una base para obtener el compuesto de fórmula IV
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con el compuesto de fórmula V en presencia de reductor para obtener el compuesto de fórmula VI
cada uno de Ri y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1 -4, o
R1 y R2 junto con el átomo de N unido al mismo forman un heterocicloalquilo de 4~8 miembros, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C 1-4 y alcoxi C1 -4.
En una realización, la base se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de bario, metóxido de sodio, etóxido de sodio, f-butóxido de sodio, f-butóxido de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, piperidina, N-metilpiperidina, morfolina, N-metilmorfolina y cualquier combinación de los mismos, preferentemente carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y cualquier combinación de los mismos, lo más preferentemente carbonato de potasio.
En una realización, la etapa (a) se realiza en un disolvente. En una realización preferida, el disolvente es isopropanol o una mezcla de isopropanol con agua.
En una realización, la relación molar del compuesto de fórmula I con respecto al ácido trifluoroacético es 1,0:1,0~3,0, preferentemente 1,0:1,0~1,5, más preferentemente 1,0:1,2.
En una realización, la relación molar del compuesto de fórmula II al compuesto de fórmula III es 1,0:1,0-3,0, preferentemente 1,0:1,0-1,5, más preferentemente 1,0:1,2-1,5.
En una realización, la etapa (b) se realiza en presencia de ácido. En otra realización, el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido trifluoroacético y cualquier combinación de los mismos, preferentemente ácido acético.
En una realización, en la etapa (b), la relación molar del compuesto de fórmula I con respecto al ácido trifluoroacético es 1,0:1,0-3,0, preferentemente 1,0:1,2~2,0, más preferentemente 1,0:1,5.
En una realización, la etapa (b) se realiza en un disolvente. En una realización preferida, el disolvente es isopropanol o una mezcla de isopropanol con agua.
En una realización, el reductor se selecciona del grupo que consiste en BH3, NaBH4, NaBHaCN, NaBH(AcO)3 y cualquier combinación de los mismos, preferentemente NaBH(AcO)3.
En una realización, la relación molar del compuesto de fórmula IV con respecto al reductor es 1,0:1,0-3,0, preferentemente 1,0:1,2~2,0, más preferentemente 1,0:1,5.
En una realización preferida, la deshidroxilación se realiza en presencia de trietilsilano y ácido trifluoroacético.
En otra realización preferida, la relación molar del compuesto de fórmula VI con respecto a trietilsilano es 1:1-10, preferentemente 1:2-8, más preferentemente 1:5.
En otra realización preferida, la relación molar del compuesto de fórmula VI con respecto al ácido trifluoroacético es 1:2-20, preferentemente 1:5-15, más preferentemente 1:10-12.
En una realización, la etapa (c) se realiza en un disolvente. En una realización preferida, el disolvente es diclorometano. En otra realización, el proceso de preparación del compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención comprende las siguientes etapas:
(a') hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula III' en presencia de una base para obtener el compuesto de fórmula VI
en donde
cada uno de R-i y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C i-4, o
R-i y R2 junto con el átomo de N unido al mismo forman un heterocicloalquilo de 4~8 miembros, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-4y alcoxi C1-4.
En una realización, la base se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de bario, metóxido de sodio, etóxido de sodio, f-butóxido de sodio, f-butóxido de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, piperidina, N-metilpiperidina, morfolina, N-metilmorfolina y cualquier combinación de los mismos, preferentemente carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y cualquier combinación de los mismos, lo más preferentemente carbonato de potasio.
En una realización, la etapa (a') se realiza en un disolvente. En una realización preferida, el disolvente es metanol o una mezcla de metanol con agua.
En una realización, la relación molar del compuesto de fórmula I con respecto al ácido trifluoroacético es 1,0:1,0~3,0, preferentemente 1,0:1,0~1,5, más preferentemente 1,0:1,2.
En una realización, la relación molar del compuesto de fórmula II con respecto al compuesto de fórmula III' es 1,0:1,0~3,0, preferentemente 1,0:1,0-1,5, más preferentemente 1,0:1,2~1,5.
En una realización preferida, la deshidroxilación se realiza en presencia de trietilsilano y ácido trifluoroacético.
En otra realización preferida, la relación molar del compuesto de fórmula VI con respecto a trietilsilano es 1:1-10, preferentemente 1:2-8, más preferentemente 1:5.
En otra realización preferida, la relación molar del compuesto de fórmula VI con respecto al ácido trifluoroacético es
1:2-20, preferentemente 1:5-15, más preferentemente 1:10-12.
En una realización, la etapa (b') se realiza en un disolvente. En una realización preferida, el disolvente es diclorometano.
En una realización, el compuesto de fórmula V se selecciona de
preferentemente
En una realización preferible, el compuesto de fórmula I se selecciona de los compuestos enumerados como sigue:
Compuesto intermedio y preparación
Se proporcionan el compuesto de fórmula II (que no forma parte de la invención reivindicada) y el compuesto de fórmula VI como intermedio:
en donde
cada uno de Ri y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1 -4, o
R1 y R2 junto con el átomo de N unido al mismo forman un heterocicloalquilo de 4~8 miembros, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4.
En una realización, un compuesto de fórmula VI se selecciona de
El compuesto de fórmula II de acuerdo con la invención se puede preparar mediante el siguiente proceso,
en donde,
se hace reaccionar el compuesto de fórmula VII con SEM-Cl para obtener el compuesto de fórmula VIII (preferentemente en DMF);
se hace reaccionar el compuesto de fórmula VIII con amoniaco acuoso para obtener el compuesto de fórmula IX (preferentemente en isopropanol);
se somete el compuesto de fórmula IX a una reacción de sustitución con n-butóxido de sodio para formar el compuesto de fórmula X (preferentemente en n-BuOH); y
se elimina SEM del compuesto de fórmula X bajo la acción de TFA para obtener el compuesto de fórmula II (preferentemente en TFA).
Efectos beneficiosos
El proceso de preparación de acuerdo con la invención tiene condiciones de reacción moderadas, por ejemplo, la reacción puede realizarse a presión atmosférica (por ejemplo, aproximadamente 1 atm) y el requisito de temperatura de reacción es normal. El proceso de preparación de acuerdo con la invención también puede evitar el uso de reactivos con altos costes y riesgos y es particularmente adecuado para la producción industrial.
Ejemplos
Para comprender mejor la invención, se proporcionará a continuación ilustración adicional con referencia a los siguientes ejemplos. Los ejemplos específicos, sin embargo, no pretenden restringir el alcance de la presente invención.
Ejemplo de Preparación 1
El ejemplo de preparación del compuesto de fórmula I:
preparación de 2-butoxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (el compuesto de fórmula I del n.° 1)
Preparación de 4-((4-amino-2-butoxi-5H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-7-il)-hidroxilmetil)benzaldehído (el compuesto de fórmula IV)
A un matraz de tres bocas se le añadió aldehido tereftálico (790,64 mg, 5,82 mmol) e isopropanol (10 ml), seguido de la adición de 2-butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (1,00 g, 4,85 mmol) con agitación. La agitación se realizó durante 10 min después de que el sistema se enfriara a 0 °C. Se añadieron agua purificada (10 ml) y carbonato de potasio (804,17 mg, 5,82 mmol) y la reacción se realizó a 25 °C durante 16 h hasta que se agotaron las materias primas con supervisión por LCMS. Una vez completada la reacción, precipitó un sólido. Se realizó una filtración y el sólido se suspendió con 20 ml de agua purificada y 30 ml de (acetato de etilo/n-heptano = 1/20), sucesivamente. Se realizó la filtración y se llevó a cabo el secado para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,50 g, 4,41 mmol, rendimiento: 90,9 %).
RMN de 1H (400 MHz, m etano ld j 59,94 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,16 Hz, 2 H), 7,72 (d, J = 8,16 Hz, 2 H), 7,12-7,17 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,28 (t, J = 6,53 Hz, 2 H), 1,68-1,77 (m, 2 H), 1,44-1,54 (m, 2 H), 0,97 (t, J = 7,34 Hz, 3 H).
Preparación de (4-amino-2-butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il) (4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol (el compuesto de fórmula VI-1)
Al auto-clave de 30 l se le añadió el compuesto de fórmula IV obtenido anteriormente 4-((4-amino-2-butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-hidroxilmetil) benzaldehído (450,0 g, 1,32 mol) e isopropanol (4,5 l). Después de agitar durante 5 min, se añadió ácido acético glacial (119,0 g, 1,98 mol). El sistema se agitó hasta que se enfrió a 0-10 °C. Se añadió gota a gota pirrolidina (112,4 g, 1,58 mol) durante la cual la temperatura del sistema se mantuvo por debajo de 10 °C. Después de la adición, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(AcO)3) (420,0 g, 1,98 mol) en porciones. La reacción se llevó a cabo a 10-20 °C durante 3 h hasta que las materias primas se agotaron con supervisión por cromatografía líquida. Una vez completada la reacción, Se añadieron 5 l de agua purificada y la temperatura de la solución se redujo a aproximadamente -10 °C. Se añadieron 12 l de amoniaco acuoso al 15% durante la cual la temperatura de la solución se mantuvo por debajo de 0 °C. Precipitó un sólido con agitación. Se realizó la filtración y el sólido se suspendió con 2 l de agua y 2 lx2 de acetato de etilo sucesivamente. Se realizó la filtración y el secado se llevó a cabo a 40 °C a presión reducida durante 12 h para dar el compuesto del título como un
sólido amarillo (465,0 g, 1,18 moles, rendimiento 89,4 %, humedad 0,9 %).
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 57,46 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 4,29 (t, J = 6,53 Hz, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 2,52 (s a, 4 H), 1,66-1,83 (m, 6 H), 1,49 (d, J = 7,53 Hz, 2 H), 0,98 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).
El compuesto de fórmula VI-1 también se puede preparar de acuerdo con el siguiente proceso:
Preparación de (4-amino-2-butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il) (4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol (el compuesto de fórmula VI-1)
A la mezcla de 2-butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (3,00 g, 14,55 mmol), se le añadió 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldehído (4,13 g, 21,82 mmol), metanol (30 ml) y agua (30 ml) con carbonato de potasio (2,41 g, 17,46 mmol) con agitación. Después se agitó a 25 °C durante 12 h y las materias primas se agotaron con supervisión por cromatografía de capa fina. Precipitó un sólido una vez completada la reacción. Se añadieron 30 ml de agua y el sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3,50 g, 8,85 mmol, rendimiento: 60,82 %).
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 57,46 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 4,29 (t, J = 6,53 Hz, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 2,52 (s a, 4 H), 1,66-1,83 (m, 6 H), 1,49 (d, J = 7,53 Hz, 2 H), 0,98 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).
Preparación de 2-butoxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (el compuesto de fórmula I del n.° 1)
Al auto-clave de 20 l se le añadió el compuesto de fórmula VI-1 (4-amino-2-butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil)metanol (440,0 g, 1,11 mol) obtenido anteriormente y diclorometano (7,0 l). El sistema se agitó hasta que se enfrió por debajo de -15 °C. Se añadió gota a gota trietilsilano (880 ml, 5,55 mol) seguido de ácido trifluoroacético (880 ml, 11,84 mol) gota a gota durante la cual la temperatura del sistema se mantuvo por debajo de -10 °C. Después de la adición, la reacción se llevó a cabo a 0 °C durante 2 h hasta que desapareció la materia prima puntual con supervisión por cromatografía líquida. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se añadieron 2,2 l de acetato de etilo y el sistema se enfrió por debajo de 0 °C con agitación. Se añadió una solución saturada de carbonato de sodio para ajustar el pH a 9-10, durante la cual la temperatura del sistema se mantuvo por debajo de 10 °C. Se realizó una filtración y la torta de filtración resultante se suspendió con 2,2 l de agua. El secado se llevó a cabo a presión reducida para dar 550 g de 2-butoxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (trifluoroacetato del compuesto del título) como un sólido blanco. El sólido blanco obtenido se desaló en condiciones alcalinas para dar el compuesto del título, lo que puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante un proceso convencional.
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 57,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,55-2,52 (m, 4H), 1,85-1,71 (m, 6H), 1,55-1,48 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo de Preparación 2: el compuesto de fórmula II 2,4-dicloro-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina
Se disolvió 2,4-didoro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (4,00 kg, 21,28 mol) en DMF (20,00 l), se añadió DIPEA (2,58 kg, 20.00 mol) en porciones a temperatura ambiente (25 °C) y posteriormente se agitó durante 30 min. El líquido de reacción se enfrió a 0°C con un baño de hielo. Después, se añadió gota a gota lentamente SEM-Cl (4,00 kg, 24.00 mol) a la velocidad de 1-2 gota/s durante 5 h. Después de la adición, la reacción se llevó a cabo a 0 °C durante 4 h con agitación y la reacción se supervisó por HPLC hasta que se completó la reacción. El líquido de reacción se inactivó y se diluyó con 70 l de agua y después se extrajo con acetato de etilo (15 l x 3). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (5 l x 2) y salmuera saturada (7 l x 2) sucesivamente. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (6,40 kg, 20,11 mol, rendimiento del 94,50 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-rea) 88,24-8,35 (m, 1 H), 6,70-6,85 (m, 1 H), 5,77 (s, 2 H), 3,45-3,57 (m, 2 H), 0,74-0,86 (m, 2 H), 0,00 (s, 9 H).
2-Cloro-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
Se disolvió 2,4-dicloro-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (1,60 kg, 5,03 mol) en isopropanol (1,60 l) en un autoclave de 10 l. Se añadió amoniaco acuoso (4 l) en una porción a temperatura ambiente (25 °C). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 7 h y se supervisó por HPLC hasta que se completó la reacción. El líquido de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo Buchner para proporcionar un sólido de color pardo oscuro. El sólido se suspendió con acetato de etilo/n-heptano (1/1, 5 l * 2), se suspendió con acetato de etilo (4 l) sucesivamente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,25 kg, 4,18 mol, rendimiento del 83,1 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 87,61-7,77 (m, 1 H), 6,97-7,19 (m, 2 H), 6,28-6,38 (m, 1 H), 5,54-5,67 (m, 2 H), 3,43-3,53 (m, 2 H), 0,76-0,91 (m, 2 H), 0,07 (s, 9 H).
2-Butoxi-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
A n-BuOH (17,0 l) se le añadió lentamente sodio metálico (525,05 g, 22,84 mol) en porciones en atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, el sistema se calentó a 60 °C y se mantuvo en agitación a la temperatura hasta que el sodio metálico se disolvió completamente. Después se enfrió el sistema a 25 °C y se añadió en porciones 2-cloro-5-((2-(trimetilsilil)etoxil)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (1,95 kg, 6,53 mol). Después de un mezclado homogéneo con agitación, los reactivos se agitaron a 90 °C durante 8 h y se supervisaron por HPLC hasta que se completó la reacción. Se dejó enfriar el líquido de reacción a 25 °C, se vertió lentamente en 30 l de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (15 lx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 l x2) y se secó con Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se suspendió en n-heptano (4 l). Se llevó a cabo una filtración para dar un sólido. Después, el sólido se suspendió con acetato de etilo (5 l) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo-blanco (1,53 kg, 4,55 mol, 69,7 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 87,49-7,54 (m, 1 H), 6,54-6,62 (m, 2 H), 6,15-6,20 (m, 1 H), 5,54 (s, 2 H), 4,10-4,22 (m, 2 H), 3,42-3,55 (m, 2 H), 1,58-1,73 (m, 2 H), 1,35-1,47 (m, 2 H), 0,90-0,96 (m, 3 H), 0,83-0,89 (m, 2 H), 0,05 (s, 9 H).
2-Butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina
Se disolvió 2-butoxi-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (1,10 kg, 3,27 mol) en TFA (5,50 l). El líquido de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h y se supervisó por HPLC hasta que se completó la reacción. El TFA se eliminó por concentración a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (1,2 l) y agua enfriada con hielo (1,2 l), se usó amoniaco acuoso concentrado con agitación uniforme para ajustar el pH a 12 y después se agitó durante 2 h. Precipitó un precipitado continuamente de la solución. La torta de filtración era un sólido blanco después de la filtración, que se suspendió con amoniaco acuoso al 15 % (1,2 lx3) y acetato de etilo (4 l) sucesivamente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (550,00 g, 2,67 mol, 81,7 %).
RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 87,37 (d, J= 2,89 Hz, 1 H), 6,29 (d, J= 3,01 Hz, 1 H), 4,27 (t, J= 6,53 Hz, 2 H), 1,75 (d, J= 7,91 Hz, 2 H), 1,44-1,61 (m, 2 H), 1,00 (t, J= 7,40 Hz, 3 H).
Ejemplos de actividad farmacéutica
Detección de actividad de unión a receptores in vitro del receptor de tipo Toll 7 y del receptor de tipo Toll 8
Reactivos:
célula hTLR7 HEK-blue y célula hTLR8 HEK-blue (disponible en InvivoGen)
medio DMEM
suero fetal bovino inactivado por calor
reactivo anti micoplasma Normocin™
bleomicina
blasticidina
Las estructuras de GS-9620 y R848 utilizadas son las siguientes, en donde la preparación de GS-9620 podría referirse al proceso divulgado en el documento US20100143301; R848 estaba disponible en el mercado de Ab GENT (IMG-2208, especificación: 0,5 mg).
Esquema:
1. Preparación de una placa de compuesto de 96 pocillos:
Los compuestos se diluyeron en gradiente con DMSO 3 veces usando una estación de trabajo con líquidos POD, comenzando a una concentración de 10 mmol/l y se diluyeron 10 puntos (de la 2a columna a la 11a columna, y cada punto se duplicó). En la 12a columna, se añadió 1 pl de compuesto positivo R848 a 5 mg/ml como control positivo; y en la 1a columna, se añadió 1 pl de DMSO como control negativo. Cada pocillo contenía 1 pl de DMSO.
2. Se recogieron las células en un matraz de cultivo y la densidad celular se diluyó a 250.000 células/ml.
3. Se añadieron 200 pl (50.000 células/pocillo) de suspensión celular en una placa de compuesto preparado y la concentración final de DMSO en cada pocillo fue del 0,5 %.
4. Las placas de cultivo que contenían las células y los compuestos se incubaron en un incubador de CO2 durante 24 h a 37 °C, CO2 al 5 %.
5. Después de 24 h de incubación, se retiraron 20 pl de sobrenadante de cada pocillo a una placa de ensayo transparente de 96 pocillos. A cada pocillo de la placa de ensayo se le añadieron 180 pl de reactivo Quanti-Blue y
la placa se incubó en una incubadora a 37 °C, CO2 al 5 % durante 1 h.
6. Después de 1 h, el contenido de fosfatasa alcalina en 20 |jl de sobrenadante se determinó usando el lector de microplacas Microplate Reader OD650.
7. Se obtuvo la CE50 de cada compuesto con el software Prism.
Los resultados se mostraron en la Tabla 1.
Tabla 1
En la Tabla 2 se muestran los resultados del compuesto 1 y del agonista GS-9620 del receptor 7 de tipo Toll de la muestra de control.
Tabla 2
El compuesto de acuerdo con la invención mostró una mayor actividad de unión al receptor in vitro al receptor de tipo Toll 7 que el agonista del receptor de tipo Toll 7, GS-9620 y una menor actividad de unión al receptor in vitro al receptor de tipo Toll 8 que el agonista del receptor de tipo Toll 7, GS-9620. El compuesto de la presente invención tiene distintas diferencias de selectividad con respecto a los diferentes receptores y el efecto es superior al de la técnica anterior.
Claims (13)
1. Un proceso de preparación del compuesto de fórmula I, que comprende deshidroxilar el compuesto de fórmula VI para obtener el compuesto de fórmula I
en las que
R-i y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Cr 4 , o
R-i y R2 junto con el átomo de N unido a ellos forman un heterocicloalquilo de 4-8 miembros, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1 -4 y alcoxi C1 -4.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula III en presencia de una base para obtener el compuesto de fórmula IV
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con el compuesto de fórmula V en presencia de reductor para obtener el compuesto de fórmula VI
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la base en la etapa (a) se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de
magnesio, hidróxido de bario, metóxido de sodio, etóxido de sodio, f-butóxido de sodio, f-butóxido de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, piperidina, N-metilpiperidina, morfolina, N-metilmorfolina y cualquier combinación de los mismos, preferentemente carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y cualquier combinación de los mismos, lo más preferentemente carbonato de potasio.
4. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, en donde la etapa (b) se realiza en presencia de ácido, por ejemplo, el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido trifluoroacético y cualquier combinación de los mismos, preferentemente ácido acético.
5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde el reductor en la etapa (b) se selecciona del grupo que consiste en BH3 , NaBH4 , NaBHs CN, NaBH(AcO)3 y cualquier combinación de los mismos, preferentemente NaBH(AcO)3.
6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde el compuesto de Fórmula V se selecciona de:
preferentemente
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el proceso comprende las siguientes etapas:
(a') hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula III' en presencia de una base para obtener el compuesto de fórmula VI
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la base en la etapa (a') se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de bario, metóxido de sodio, etóxido de sodio, f-butóxido de sodio, f-butóxido de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, piperidina, N-metilpiperidina, morfolina, N-metilmorfolina y cualquier combinación de los mismos, preferentemente carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y cualquier combinación de los mismos, lo más preferentemente carbonato de potasio.
9. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la deshidroxilación se realiza en presencia de trietilsilano y ácido trifluoroacético.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde
la relación molar del compuesto de fórmula VI con respecto a trietilsilano es de 1:1~10, preferentemente 1:2~8, más preferentemente 1:5; la relación molar del compuesto de fórmula VI con respecto al ácido trifluoroacético es 1:2~20, preferentemente 1:5~15, más preferentemente 1:10~12.
11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el compuesto de fórmula I se selecciona de:
12. Un compuesto de fórmula VI:
en donde
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, o
R1 y R2 junto con el átomo de N unido a ellos forman un heterocicloalquilo de 4-8 miembros, en donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1 -4.
13. El compuesto de fórmula VI de acuerdo con la reivindicación 12, seleccionado de:
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