EA034581B1 - Способ получения соединения пирроло[3,2-d]пиримидина и промежуточных соединений - Google Patents

Способ получения соединения пирроло[3,2-d]пиримидина и промежуточных соединений Download PDF

Info

Publication number
EA034581B1
EA034581B1 EA201891769A EA201891769A EA034581B1 EA 034581 B1 EA034581 B1 EA 034581B1 EA 201891769 A EA201891769 A EA 201891769A EA 201891769 A EA201891769 A EA 201891769A EA 034581 B1 EA034581 B1 EA 034581B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
acid
sodium
hydroxide
Prior art date
Application number
EA201891769A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891769A1 (ru
Inventor
Чжаочжун Дин
Фей Сунь
Инху Ху
Илун Чжоу
Жуй Чжао
Лин Ян
Original Assignee
Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. filed Critical Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Publication of EA201891769A1 publication Critical patent/EA201891769A1/ru
Publication of EA034581B1 publication Critical patent/EA034581B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения пирроло[3,2-d]пиримидина (соединения, представленного формулой I) и соответствующих промежуточных соединений

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, относится к способу получения соединения пирроло[3,2-0]пиримидина и его промежуточного соединения.
Предпосылки
Различные клетки иммунной системы экспрессируют Toll-подобный рецептор, который распознает высококонсервативные структурные мотивы: патогенассоциированный молекулярный паттерн (PAMP), экспрессируемый патогенными микроорганизмами, или ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны (DAMP), высвобождаемые погибшими клетками. PAMP или DAMP стимулирует Tollподобный рецептор к запуску сигнального каскада, который индуцирует активацию транскрипционных факторов, таких как AP-1, NF-kB, и регуляторов интерферонов (функция импульсного ответа). Это ведет к различным клеточным ответам, в том числе образованию интерферонов, провоспалительных цитокинов и эффекторных цитокинов, в соответствии с чем возникает иммунный ответ. Определенно у млекопитающих обнаружены Toll-подобные рецепторы 13 типов. Toll-подобные рецепторы 1, 2, 4, 5 и 6 преимущественно экспрессированы на клеточной поверхности, тогда как Toll-подобные рецепторы 3, 7, 8 и 9 экспрессированы в эндосомах. Различные Toll-подобные рецепторы распознают лиганды, получаемые из различных патогенов. Toll-подобный рецептор 7 (TLR7) преимущественно экспрессируют плазмацитоидные дендритные клетки (pDC), и распознавание его лиганда ведет к индукции секреции интерферона α (IFN-α). Toll-подобный рецептор 7 (TLR7) и Toll-подобный рецептор 8 (TLR8) обладают высокой гомологией, и, следовательно, лиганд TLR7 в большинстве случаев также подходит для TLR8. Стимуляция TLR8 преимущественно индуцирует продуцирование цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (TNF-α) и хемоаттрактант. Интерферон α представляет собой одно из лекарственных средств для лечения хронического гепатита В или гепатита С, тогда как TNF-α представляет собой провоспалительный цитокин, чрезмерная секреция которого ведет к тяжелым побочным эффектам.
Сообщается о нескольких агонистах TLR7, таких как имиквимод (British Journal of Dermatology 2003; 149 (Suppl. 66): 5-8), резиквимод (Antiviral Research 64 (2004) 79-83), GS-9620 (Gastroenterology (2013), 144(7), 1508-1517). Тем не менее, желательно иметь новые агонисты TLR7 с более хорошей избирательностью, активностью и безопасностью.
В китайской патентной заявке № 201410405136.0, которая включена в полном объеме по ссылке в настоящее описание, раскрыта серия соединений пирролопиримидина в качестве агониста TLR7.
Краткое изложение
В одном из аспектов предоставлен способ получения соединения формулы I
способ включает дегидроксилирование соединения формулы VI для получения соединения формулы I
где
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4алкила, или
R1 и R2 вместе с атомом N, прикрепленным к ним, формируют 4-8-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно замещают одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1-4 алкила и С1-4алкокси.
Подробное описание
Определения.
Если не установлено иное, термины и фразы, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения. Конкретный термин или фразу не следует рассматривать в качестве неясных или неопределенных, когда они не определены конкретно. Их следует понимать в соответствии с основным значением. Торговое название, используемое в настоящем описании, относится к соответствующему продукту или активному ингредиенту.
Пока иное не определено конкретно, в настоящем описании долю (в том числе процентную долю) или часть вычисляют на основании массы.
Когда используют с числовыми переменными, термин около или приблизительно обычно относится к значению переменной и всем значениям переменной в пределах ошибки эксперимента (например, в пределах усредненной доверительной области 95%) или в пределах ±10% от точно определенного
- 1 034581 значения или более широкого диапазона.
Выражение содержать или его синонимы включать, иметь или тому подобное является открытым, что не исключает другие не перечисленные элементы, стадии или ингредиенты. Выражение состоять из исключает любые не перечисленные элементы, стадии или ингредиенты. Выражение по существу, состоять из относится к конкретным элементам, стадиям или ингредиентам в заданном диапазоне вместе с необязательными элементами, стадиями или компонентами, которые, по существу, не оказывают влияния на базовый и новый признак заявленного объекта изобретения. Следует понимать, что выражение содержать охватывает выражения по существу, состоять из и состоять из.
Термин необязательный или необязательно обозначает, что событие, следующее за ним, может наступать или не наступать. Этот термин охватывает случаи, когда событие может наступать или не наступать.
Выражение Ст-П, используемое в настоящем описании, обозначает, что оно содержит m-n атомов углерода. Например, С1-4 алкил обозначает, что указанный алкил имеет 1-4 атомов углерода.
Числовой диапазон в настоящем описании относится к каждому из целых в нем и поддиапазонам, образуемым целыми. Например, С1-4 обозначает, что указанная группа может иметь 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода или 4 атома углерода. Соответственно '^^алкил охватывает C2-залкил, С1-3алкил, С2-4алкил, а также С1алкил, С2алкил, С3алкил, С4алкил или тому подобное.
Термин замещенный обозначает, что один или несколько атомов водорода при данном атоме заменяют на заместитель, при условии, что валентность конкретного атома является обычной и соединение после замещения стабильно.
Если не установлено иное, термин гетеро обозначает гетероатом или гетерорадикал (т.е. радикал, содержащий гетероатом), т.е. атомы помимо атомов углерода и водорода или радикал, содержащий такие атомы. Предпочтительно гетероатом независимо выбирают из группы, содержащей О, N, S и т.д. В одном из вариантов осуществления, в котором участвуют два или больше гетероатома, два или больше гетероатомов могут представлять собой одно и то же или два или больше гетероатома могут быть различными частично или полностью.
Термин алкил относится к линейной или разветвленной насыщенной алифатической гидрокарбильной группе, состоящей из атомов углерода и водорода, которая связана с остальной молекулой через одинарную связь. Неограничивающие примеры С1-4алкила включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или тому подобное.
Термин С1-4алкокси относится к С1-4алкилу, который соединен с остальной молекулой через -O-, где С1-4алкил определен выше.
Термин галогено или галоген относится к F, С1, Br или I.
Термин гидроксил относится к группе -OH.
Атом N в выражении R1 и R2 вместе с атомом N, прикрепленным к ним относится к атому N во
фрагменте R’ в формуле.
Термин гетероциклоалкил относится к группе насыщенной моноциклической или полициклической системы, в которой часть атомов кольца представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О, S, а остальные атомы кольца представляют собой С. Соответственно термин 4-8членный гетероциклоалкил относится к гетероциклоалкилу, содержащему 4-8 атомов кольца в системе, где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О, S. 4-8-членный гетероциклоалкил охватывает 4-7-членный, 4-6-членный, 5-7членный гетероциклоалкил, например, но не ограничиваясь этим, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-членный гетероциклоалкил. Примеры 4-членного гетероциклоалкила включают, но не ограничиваясь этим, азетидинил; примеры 5-членного гетероциклоалкила включают, но не ограничиваясь этим, пирролидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, изотиазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил; примеры 6-членного гетероциклоалкила включают, но не ограничиваясь этим, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил; и примеры 7-членного гетероциклоалкила включают, но не ограничиваясь этим, азациклогептанил, оксаазабицикло[2.2.1]гептил или тому подобное.
Термин один или несколько относится к одному, двум, трем, четырем, пяти, шести, семи, восьми или больше.
В настоящем описании используют следующие сокращения: SEM - 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM-O - 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид; DIPEA - диизопропилэтиламин; TFA - трифторуксусная кислота; DMF - N.N-диметилформамид; n-BuOH - н-бутанол.
Способ получения соединения формулы I.
В одном из аспектов предоставлен способ получения соединения формулы I, где способ включает дегидроксилирование соединения формулы VI для получения соединения формулы I
- 2 034581
где
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из C1-4 алкила, или
R1 и R2 вместе с атомом N, прикрепленным к ним, формируют 4-8-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно замещают одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, C1-4 алкила и Cp^^^^
В одном из вариантов осуществления способ получения соединения формулы I в соответствии с изобретением включает следующие стадии:
(a) взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III в присутствии основания для получения соединения формулы IV
(b) взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V в присутствии восстановителя для получения соединения формулы VI
где
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из C1-4алкила, или
R1 и R2 вместе с атомом N, прикрепленным к ним, формируют 4-8-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно замещают одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, C1-4 алкила и Cp^^^^
В одном из вариантов осуществления основание выбирают из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия, бикарбоната калия, карбоната цезия, гидро ксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния, гидроксида бария, метоксида натрия, этоксида натрия, т-бутоксида натрия, т-бутоксида калия, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, ^^диметиламинопиридина, пиперидина, N-метилпиперидина, морфолина, N-метилморфолина и любого их сочетания, предпочтителен карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и любое их сочетание, наиболее предпочтителен карбонат калия.
В одном из вариантов осуществления стадию (a) осуществляют в растворителе. В предпочтительном варианте осуществления растворитель представляет собой изопропанол или смесь изопропанола с водой.
В одном из вариантов осуществления молярное соотношение соединения формулы II и основания составляет 1,0:1,0-3,0, предпочтительно 1,0:1,0-1,5, более предпочтительно 1,0:1,2.
В одном из вариантов осуществления молярное соотношение соединения формулы II и соединения формулы III составляет 1,0:1,0-3,0, предпочтительно 1,0:1,0-1,5, более предпочтительно 1,0:1,2-1,5.
В одном из вариантов осуществления стадию (b) осуществляют в присутствии кислоты. В другом варианте осуществления кислоту выбирают из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропановой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, малеиновой кислоты, трифторуксусной кислоты и любого их сочетания, предпочтительна уксусная кислота.
В одном из вариантов осуществления на стадии (b) молярное соотношение соединения формулы IV и кислоты составляет 1,0:1,0-3,0, предпочтительно 1,0:1,2-2,0, более предпочтительно 1,0:1,5.
- 3 034581
В одном из вариантов осуществления стадию (b) проводят в растворителе. В предпочтительном варианте осуществления растворитель представляет собой изопропанол или смесь изопропанола с водой.
В одном из вариантов осуществления восстановитель выбирают из группы, состоящей из ВН3,
NaBH4, NaBH3CN, NaBH(AcO)3 и любого их сочетания, предпочтителен NaBH(AcO)3.
В одном из вариантов осуществления молярное соотношение соединения формулы IV и восстановителя составляет 1,0:1,0-3,0, предпочтительно 1,0:1,2-2,0, более предпочтительно 1,0:1,5.
В предпочтительном варианте осуществления дегидроксилирование осуществляют в присутствии триэтилсилана и трифторуксусной кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления молярное соотношение соединения формулы VI и триэтилсилана составляет 1:1-10, предпочтительно 1:2-8, более предпочтительно 1:5.
В другом предпочтительном варианте осуществления молярное соотношение соединения формулы VI и трифторуксусной кислоты составляет 1:2-20, предпочтительно 1:5-15, более предпочтительно 1:1012.
В одном из вариантов осуществления стадию (c) осуществляют в растворителе. В предпочтительном варианте осуществления растворителем является дихлорметан.
В другом варианте осуществления способ получения соединения формулы I в соответствии с изобретением включает следующие стадии:
(a') взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III' в присутствии основания для получения соединения формулы VI
(b') дегидроксилирования соединения формулы VI для получения соединения формулы I
где
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из C1-4 алкила, или
R1 и R2 вместе с атомом N, прикрепленным к ним, формируют 4-8-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно замещают одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, C1-4 алкила и C1-4алкокси.
В одном из вариантов осуществления основание выбирают из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия, бикарбоната калия, карбоната цезия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния, гидроксида бария, метоксида натрия, этоксида натрия, т-бутоксида натрия, т-бутоксида калия, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, Н^диметиламинопиридина, пиперидина, N-метилпиперидина, морфолина, N-метилморфолина и любого их сочетания, предпочтителен карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и любое их сочетание, наиболее предпочтителен карбонат калия.
В одном из вариантов осуществления стадию (a') осуществляют в растворителе. В предпочтительном варианте осуществления растворителем является метанол или смесь метанола с водой.
В одном из вариантов осуществления молярное соотношение соединения формулы II и основания составляет 1,0:1,0-3,0, предпочтительно 1,0:1,0-1,5, более предпочтительно 1,0:1,2.
В одном из вариантов осуществления молярное соотношение соединения формулы II и соединения формулы III' составляет 1,0:1,0-3,0, предпочтительно 1,0:1,0-1,5, более предпочтительно 1,0:1,2-1,5.
В предпочтительном варианте осуществления дегидроксилирование осуществляют в присутствии триэтилсилана и трифторуксусной кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления молярное соотношение соединения формулы VI и триэтилсилана составляет 1:1-10, предпочтительно 1:2-8, более предпочтительно 1:5.
В другом предпочтительном варианте осуществления молярное соотношение соединения формулы VI и трифторуксусной кислоты составляет 1:2-20, предпочтительно 1:5-15, более предпочтительно 1:1012.
В одном из вариантов осуществления стадию (b') осуществляют в растворителе. В предпочтительном варианте осуществления растворителем является дихлорметан.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы V выбирают из
- 4 034581
предпочтительно
В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы I выбирают из соединений, пронумерованных следующим образом:
Промежуточное соединение и получение.
В качестве промежуточного соединения предоставлены соединение формулы II и соединение формулы VI
где
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Ci-4 алкила, или
R1 и R2 вместе с атомом N, прикрепленным к ним, формируют 4-8-членный гетероциклоалкил, где
- 5 034581 гетероциклоалкил необязательно замещают одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, C1-4 алкила и Cl-4алкокси.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы VI выбирают из
Соединение формулы II в соответствии с изобретением можно получать следующим способом:
х п который включает взаимодействие соединения формулы VII с SEM-Cl для получения соединения формулы VIII (предпочтительно в DMF);
взаимодействие соединения формулы VIII с водным аммиаком для получения соединения формулы IX (предпочтительно в изопропаноле);
реакцию замещения соединения формулы IX с использованием н-бутоксида натрия для того, чтобы получить соединение формулы X (предпочтительно в n-BuOH); и удаление SEM из соединения формулы X под действием TFA для получения соединения формулы II (предпочтительно в TFA).
Положительный эффект.
Способ получения в соответствии с изобретением имеет мягкие условия реакции, например реакцию можно проводить при атмосферном давлении (например, приблизительно 1 атм), и требования к температуре реакции являются нормальными. Способ получения в соответствии с изобретением также
- 6 034581 позволяет избегать использования дорогостоящих реактивов с высокой степенью риска при применении и является особенно подходящим для промышленного получения.
Примеры
Чтобы лучше понять изобретение, далее приведена дополнительная иллюстрация со ссылкой на следующие примеры. Однако конкретные примеры не предназначены для того, чтобы ограничивать объем настоящего изобретения.
Пример получения 1.
Пример получения соединения формулы I.
Получение 2-бутокси-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (соединения формулы I № 1).
Получение 4-((4-амино-2-бутокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил)гидроксилметил)бензальдегида (соединения формулы IV)
В трехгорлую колбу добавляли терефталевый альдегид (790,64 мг, 5,82 ммоль) и изопропанол (10 мл), после чего следовало добавление 2-бутокси-5И-пирроло[3,2-4]пиримидин-4-амина (1,00 г, 4,85 ммоль) при перемешивании. Перемешивание осуществляли в течение 10 мин, после систему охлаждали до 0°С. Добавляли очищенную воду (10 мл) и карбонат калия (804,17 мг, 5,82 ммоль), и осуществляли реакцию при 25°С в течение 16 ч до исчерпания сырья при мониторинге с помощью LCMS. После завершения реакции осаждали твердое вещество. Осуществляли фильтрование, и твердое вещество последовательно разжижали в 20 мл очищенной воды и 30 мл (этилацетата/н-гептана=1/20). Осуществляли фильтрование, и проводили сушку для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (1,50 г, 4,41 ммоль, выход: 90,9%).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 9,94 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,16 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,16 Гц, 2H), 7,127,17 (м, 1H), 6,19 (с, 1H), 4,28 (т, J=6,53 Гц, 2H), 1,68-1,77 (м, 2H), 1,44-1,54 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,34 Гц, 3H).
Получение (4-амино-2-бутокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил)(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)метанола (соединение формулы VI-1)
В 30-л сосуд добавляли полученное выше соединение формулы IV 4-((4-амино-2-бутокси-5Hпирроло[3,2-4]пиримидин-7-ил)гидроксилметил)бензальдегид (450,0 г, 1,32 моль) и изопропанол (4,5 л). После перемешивания в течение 5 мин добавляли ледяную уксусную кислоту (119,0 г, 1,98 моль). Систему перемешивали до тех пор, пока ее не охлаждали до 0-10°С. Пирролидин (112,4 г, 1,58 моль) добавляли по каплям, во время чего температуру системы поддерживали ниже 10°С. После добавления по частям добавляли триацетоксиборогидрид натрия (NaBH(AcO)3) (420,0 г, 1,98 моль). Реакцию осуществляли при 10-20°С в течение 3 ч до исчерпания сырья при мониторинге посредством жидкостной хроматографии. После завершения реакции добавляли 5 л очищенной воды, и температуру раствора снижали приблизительно до -10°С. Добавляли 12 л 15%-ного водного аммиака, во время чего температуру раствора поддерживали ниже 0°С. Твердое вещество осаждали при перемешивании. Осуществляли фильтрование, и твердое вещество последовательно разжижали в 2 л воды и 2 лх2 этилацетата. Осуществляли фильтрование, и проводили сушку при 40°С при пониженном давлении в течение 12 ч, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (465,0 г, 1,18 моль, выход 89,4%, влага 0,9%).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,46 (д, J=7,91 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,29 (т, J=6,53 Гц, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,52 (ушир. с, 4H), 1,66-1,83 (м, 6H), 1,49 (д, J=7,53 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,40 Гц, 3H).
Соединение формулы VI-1 также можно получать в соответствии со следующим процессом.
Получение (4-амино-2-бутокси-5H-пирроло [3,2-4]пиримидин-7 -ил)(4-(пирролидин-1 -илметил)фенил)метанола (соединения формулы VI-1)
- 7 034581
В смесь 2-бутокси-5И-пирроло[3,2-б]пиримидин-4-амина (3,00 г, 14,55 ммоль), 4-(пирролидин-1илметил)бензальдегида (4,13 г, 21,82 ммоль), метанола (30 мл) и воды (30 мл) добавляли карбонат калия (2,41 г, 17,46 ммоль) при перемешивании. Затем перемешивание осуществляли при 25°С в течение 12 ч, и происходило истощение сырья при мониторинге посредством тонкослойной хроматографии. Твердое вещество осаждали после завершения реакции. Добавляли 30 мл воды, и твердое вещество фильтровали и сушили для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (3,50 г, 8,85 ммоль, выход 60,82%).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 7,46 (д, J=7,91 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,29 (т, J=6,53 Гц, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,52 (ушир. с, 4H), 1,66-1,83 (м, 6H), 1,49 (д, J=7,53 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,40 Гц, 3H).
Получение 2-бутокси-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)-5И-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (соединение формулы I № 1)
В 20-л сосуд добавляли полученное выше соединение формулы VI-1 (4-амино-2-бутокси-5Ипирроло[3,2-0]пиримидин-7-ил)(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)метанол (440,0 г, 1,11 моль) и дихлорметан (7,0 л). Систему перемешивали до тех пор, пока ее не охлаждали ниже -15°С. Триэтилсилан (880 мл, 5,55 моль) добавляли по каплям, после чего следовала трифторуксусная кислота (880 мл, 11,84 моль) по каплям, во время чего температуру системы поддерживали ниже -10°С. После добавления реакцию осуществляли при 0°С в течение 2 ч до исчезновения точки сырья при мониторинге посредством жидкостной хроматографии. После завершения реакции реакционную жидкость концентрировали досуха, добавляли 2,2 л этилацетата, и систему охлаждали ниже 0°С при перемешивании. Насыщенный раствор карбоната натрия добавляли для того, чтобы корректировать рН до 9-10, во время чего температуру поддерживали ниже 10°С. Осуществляли фильтрование, и полученный фильтровальный осадок разжижали в 2,2 л воды. Сушку проводили при пониженном давлении для получения 550 г 2-бутокси-7-(4(пирролидин-1-илметил)бензил)-5И-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (трифторацетата указанного в заголовке соединения) в виде твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество белого цвета обессоливали при щелочных условиях для получения указанного в заголовке соединения, которое можно осуществлять, например, с помощью стандартного процесса.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,04 (с, 1H), 4,32 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,99 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,55-2,52 (м, 4H), 1,85-1,71 (м, 6H), 1,55-1,48 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3И).
Пример получения 2. Соединение формулы II.
2,4-дихлор-5 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5И-пирроло [3,2-а]пиримидин
В DMF (20,00 л) растворяли 2,4-дихлор-5И-пирроло[3,2-d]пиримидин (4,00 кг, 21,28 моль), по частям добавляли DIPEA (2,58 кг, 20,00 моль) при комнатной температуре (25°С), и перемешивание осуществляли впоследствии в течение 30 мин. Реакционную жидкость охлаждали до 0°С с использованием ледяной бани. Затем SEM-Cl (4,00 кг, 24,00 моль) добавляли по каплям медленно при скорости 1-2 капли/с в течение 5 ч. После добавления реакцию осуществляли при 0°С в течение 4 ч при перемешивании, и мониторинг реакции осуществляли с помощью HPLC до завершения реакции. Реакционную жидкость гасили, разводили в 70 л воды и экстрагировали этилацетатом (15 лх3). Объединенную органическую фазу последовательно промывали в 1 М водном растворе соляной кислоты (5 лх2) и насыщенном солевом растворе (7 лх2). Растворитель удаляли посредством дистилляции при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (6,40 кг, 20,11 моль, выход 94,50%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,24-8,35 (м, 1H), 6,70-6,85 (м, 1H), 5,77 (с, 2H), 3,45-3,57 (м, 2H), 0,74-0,86 (м, 2H), 0,00 (с, 9H).
2-Хлор-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5И-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин
В изопропаноле (1,60 л) растворяли 2,4-дихлор-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Ипирроло[3,2Щ]пиримидин (1,60 кг, 5,03 моль) в 10 л автоклаве. Водный аммиак (4 л) добавляли одной часть при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 7 ч, и осуществляли мониторинг посредством HPLC до завершения реакции. Реакционную жидкость оставляли остывать до комнатной температуры и фильтровали через воронку Бюхнера для получения твердого вещества темно-коричневого цвета. Твердое вещество последовательно разжижали в этилацетате/н-гептане
- 8 034581 (1/1, 5 лх2) и этилацетате (4 л) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (1,25 кг, 4,18 моль, выход 83,1%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,61-7,77 (м, 1H), 6,97-7,19 (м, 2H), 6,28-6,38 (м, 1H), 5,54-5,67 (м, 2H), 3,43-3,53 (м, 2H), 0,76-0,91 (м, 2H), 0,07 (с, 9H).
2-Бутокси-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин
В n-BuOH (17,0 л) медленно добавляли металлический натрий (525,05 г, 22,84 моль) по частям под атмосферой азота. После добавления систему нагревали до 60°С, и продолжали перемешивание при этой температуре до полного растворения металлического натрия. Систему охлаждали до 25°С и по частям добавляли 2-хлор-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин (1,95 кг, 6,53 моль). После гомогенного смешивания при перемешивании реагенты перемешивали при 90°С в течение 8 ч, и осуществляли мониторинг посредством HPLC до завершения реакции. Реакционную жидкость оставляли остывать до 25°С, медленно выливали в 30 л насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (15 лх3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 лх2) и сушили с использованием безводного Na2SO4. После фильтрования, растворитель удаляли посредством дистилляции при пониженном давлении, и остаток разжижали в н-гептане (4 л). Осуществляли фильтрование для получения твердого вещества. Затем твердое вещество разжижали этилацетатом (5 л) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желто-белого цвета (1,53 кг, 4,55 моль, 69,7%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,49-7,54 (м, 1H), 6,54-6,62 (м, 2H), 6,15-6,20 (м, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,10-4,22 (м, 2H), 3,42-3,55 (м, 2H), 1,58-1,73 (м, 2H), 1,35-1,47 (м, 2H), 0,90-0,96 (м, 3H), 0,83-0,89 (м, 2H), 0,05 (с, 9H).
2-Бутокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин
В TFA (5,50 л) растворяли 2-бутокси-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5H-пирроло[3,2d]пиримидин-4-амин (1,10 кг, 3,27 моль). Реакционную жидкость перемешивали при 25°С в течение 16 ч, и осуществляли мониторинг посредством HPLC до завершения реакции. TFA удаляли посредством дистилляции при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (1,2 л) и воде со льдом (1,2 л), концентрированный водный аммиак использовали при равномерном перемешивании для того, чтобы корректировать рН до 12, и затем перемешивание осуществляли в течение 2 ч. Осадок осаждали из раствора непрерывно. После фильтрования фильтровальный осадок представлял собой твердое вещество белого цвета, которое последовательно разжижали в 15%-м водном аммиаке (1,2 лх3) и этилацетате (4 л) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (550,00 г, 2,67 моль, 81,7%).
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7,37 (д, J=2,89 Гц, 1H), 6,29 (д, J=3,01 Гц, 1H), 4,27 (т, J=6,53 Гц, 2H), 1,75 (д, J=7,91 Гц, 2H), 1,44-1,61 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,40 Гц, 3H).
Примеры фармацевтической активности.
Скрининг активности связывания рецептора in vitro для Toll-подобного рецептора 7 и Tollподобного рецептора 8.
Реактивы.
Клетки HEK-blue hTLR7 и клетки HEK-blue hTLR8 (доступны в In vivoGen).
Среда DMEM.
Инактивированная теплом эмбриональная телячья сыворотка.
Реактив Normocin™ против Mycoplasma.
Блеомицин.
Бластицидин.
Структуры GS-9620 и R848 использовали следующим образом, где получение GS-9620 можно найти в процессе, раскрытом в US 20100143301; R848 коммерчески доступен в ABGENT (IMG-2208, описание: 0,5 мг).
GS9620 Р848/Резиквимод
- 9 034581
Схема.
1. Получение 96-луночного планшета с соединениями: Получали градиент разведений соединений в DMSO 3-кратно с использованием станции для работы с жидкостями POD, начиная с концентрации 10 ммоль/л и разводили 10 точек (со 2-й колонки до 11-й колонки, и каждую точку дублировали). В 12-ю колонку добавляли 1 мкл 5 мг/мл положительного соединения R848 в качестве положительного контроля; и в 1-ю колонку добавляли 1 мкл DMSO в качестве отрицательного контроля. Каждая лунка содержала 1 мкл DMSO.
2. Клетки в культуральной колбе собирали, и плотность клеток разводили до 250000 клеток/мл.
3. 200 мкл (50000 клеток/лунка) клеточной суспензии добавляли в полученный планшет с соединениями, и конечная концентрация DMSO в каждой лунке составляла 0,5%.
4. Культуральные планшеты, содержащие клетки и соединения, инкубировали в CO2 инкубаторе в течение 24 ч при 37°С, 5% CO2.
5. После 24 ч инкубации 20 мкл супернатанта удаляли из каждой лунки в 96-луночных прозрачный аналитический планшет. В каждую лунку аналитического планшета добавляли 180 мкл реактива QuantiBlue, и планшет инкубировали в инкубаторе при 37°С, 5% CO2 в течение 1 ч.
6. После 1 ч содержание щелочной фосфатазы в 20 мкл супернатанта определяли с использованием Microplate Reader OD650.
7. EC50 каждого соединения получали с использованием программного обеспечения Prism.
Результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1
Соединение TLR7 ЕС50 Соединение TLR7 ЕС50
Соединение 1 В Соединение 9 В
Соединение 2 С Соединение 10 В
Соединение 3 В Соединение 11 В
Соединение 4 В Соединение 12 В
Соединение 5 В Соединение 13 В
Соединение 6 С Соединение 14 В
Соединение 7 С Соединение 15 В
Соединение 8 В Соединение 16 В
Примечание: 1 нМ<А<100 нМ; 100 нМ<В<1000 нМ; 1000 нМ<С<50 мкМ.
Результаты соединения 1 и контрольного образца агониста GS-9620 Toll-подобного рецептора 7 представлены в табл. 2.
Таблица 2
Образцы (указанное в заголовке соединение) TLR7 ЕС50 (нМ) TLR8 ЕС50 (нМ)
GS-9620 517 7867
Соединение 1 160 11632
Соединение в соответствии с изобретением демонстрировало более высокую активность связывания рецептора in vitro для Toll-подобного рецептора 7, чем контроль (агонист GS-9620 Toll-подобного рецептора 7) и более низкую активность связывания рецептора in vitro для Toll-подобного рецептора 8, чем контроль (агонист GS-9620 Toll-подобного рецептора 7).
Соединение по настоящему изобретению обладает выраженными различиями в избирательности в отношении различных рецепторов, и эффект превосходит известный уровень техники.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы I, который включает дегидроксилирование соединения формулы VI для получения соединения формулы I
    где
    R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Cp^KHra, или
    R1 и R2 вместе с атомом N, прикрепленным к ним, формируют 4-8-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно замещают одним или несколькими заместителями, независимо выбранным из группы, состоящей из гидроксила, галогена, Cp^khto и Camera.
  2. 2. Способ по п.1, который включает следующие стадии:
    - 10 034581 (a) взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III в присутствии основания для получения соединения формулы IV
    (b) взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V в присутствии восстановителя для получения соединения формулы VI
  3. 3. Способ по п.2, в котором основание на стадии (a) выбирают из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия, бикарбоната калия, карбоната цезия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния, гидроксида бария, метоксида натрия, этоксида натрия, т-бутоксида натрия, т-бутоксида калия, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, Н,Н-диметиламинопиридина, пиперидина, N-метилпиперидина, морфолина, N-метилморфолина и любого их сочетания, предпочтительно из карбоната натрия, карбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида калия и любого их сочетания, наиболее предпочтительно основание карбонат калия.
  4. 4. Способ по п.2 или 3, в котором стадию (b) осуществляют в присутствии кислоты, предпочтительно в присутствии кислоты, которую выбирают из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропановой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, малеиновой кислоты, трифторуксусной кислоты и любого их сочетания, предпочтительно в присутствии уксусной кислоты.
  5. 5. Способ по любому из пп.2-4, в котором восстановитель выбирают из группы, состоящей из ВН3, NaBH4, NaBH3CN, NaBH(AcO)3 и любого их сочетания, предпочтителен NaBH(AcO)3.
  6. 6. Способ по любому из пп.2-5, в котором соединение формулы V выбирают из
    предпочтительно ·
  7. 7. Способ по п.1, где способ включает следующие стадии:
    (a') взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III' в присутствии основания для получения соединения формулы VI
    (b') дегидроксилирования соединения формулы VI для получения соединения формулы I
    - 11 034581
  8. 8. Способ по п.7, в котором основание на стадии (а') выбирают из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия, бикарбоната калия, карбоната цезия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния, гидроксида бария, метоксида натрия, этоксида натрия, т-бутоксида натрия, т-бутоксида калия, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, Н^диметиламинопиридина, пиперидина, N-метилпиперидина, морфолина, N-метилморфолина и любого их сочетания, предпочтительно из карбоната натрия, карбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида калия и любое их сочетания, наиболее предпочтительно основание карбонат калия.
  9. 9. Способ по любому одному из пп.1-8, в котором дегидроксилирование осуществляют в присутствии триэтилсилана и трифторуксусной кислоты.
  10. 10. Способ по п.9, в котором молярное соотношение соединения формулы VI и триэтилсилана составляет 1:1-10, предпочтительно 1:2-8, более предпочтительно 1:5;
    молярное соотношение соединения формулы VI и трифторуксусной кислоты составляет 1:2-20, предпочтительно 1:5-15, более предпочтительно 1:10-12.
  11. 11. Способ по любому одному из пп.1-10, в котором соединение формулы I выбирают из
  12. 12. Соединение формулы VI nh2
    в которой
    - 12 034581
    R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из С1_4алкила, или
    R1 и R2 вместе с атомом N, прикрепленным к ним, формируют 4-8-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно замещают одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, ^^алкила и C1-4алкокси.
  13. 13. Соединение формулы VI по п.12, выбранное из
EA201891769A 2016-02-05 2017-02-04 Способ получения соединения пирроло[3,2-d]пиримидина и промежуточных соединений EA034581B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610082028.3A CN107043378A (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体
PCT/CN2017/072893 WO2017133686A1 (zh) 2016-02-05 2017-02-04 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891769A1 EA201891769A1 (ru) 2019-04-30
EA034581B1 true EA034581B1 (ru) 2020-02-21

Family

ID=59500148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891769A EA034581B1 (ru) 2016-02-05 2017-02-04 Способ получения соединения пирроло[3,2-d]пиримидина и промежуточных соединений

Country Status (29)

Country Link
US (2) US10654856B2 (ru)
EP (1) EP3412673B1 (ru)
JP (1) JP6877449B2 (ru)
KR (1) KR102371500B1 (ru)
CN (2) CN107043378A (ru)
AR (1) AR107549A1 (ru)
AU (1) AU2017214134B2 (ru)
BR (1) BR112018015879B1 (ru)
CA (1) CA3013520C (ru)
CL (1) CL2018002094A1 (ru)
DK (1) DK3412673T3 (ru)
EA (1) EA034581B1 (ru)
ES (1) ES2852323T3 (ru)
HK (1) HK1259183A1 (ru)
HR (1) HRP20210103T1 (ru)
HU (1) HUE053455T2 (ru)
IL (1) IL260999B (ru)
LT (1) LT3412673T (ru)
MX (1) MX2018009502A (ru)
MY (1) MY190551A (ru)
NZ (1) NZ744885A (ru)
PH (1) PH12018501642A1 (ru)
PL (1) PL3412673T3 (ru)
PT (1) PT3412673T (ru)
SG (1) SG11201806685VA (ru)
SI (1) SI3412673T1 (ru)
TW (1) TW201728590A (ru)
UA (1) UA124100C2 (ru)
WO (1) WO2017133686A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107043380A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途
MX2021009496A (es) 2019-02-08 2021-09-08 Progeneer Inc Complejo de colesterol-agonista del receptor 7 u 8 tipo larga distancia, y uso del mismo.
CN115666637A (zh) 2020-03-02 2023-01-31 蛋白科技先锋 基于病原体细胞壁骨架的模拟活病原体的纳米粒子及其制备方法
US20230355750A1 (en) 2020-08-04 2023-11-09 Progeneer Inc. Kinetically acting adjuvant ensemble
JP2023536954A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途
US20230346924A1 (en) 2020-08-04 2023-11-02 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control
TW202334164A (zh) 2022-01-12 2023-09-01 美商戴納立製藥公司 （Ｓ）－５－苄基－Ｎ－（５－甲基－４－側氧基－２，３，４，５－四氫吡啶並［３，２－ｂ］［１，４］氧氮呯－３－基）－４Ｈ－１，２，４－三唑－３－甲醯胺的晶型

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014081645A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2014081644A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2016023511A1 (zh) * 2014-08-15 2016-02-18 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009082247A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Industrial Research Limited Process for preparing immucillins having a methylene link
AU2009333559B2 (en) 2008-12-09 2015-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
JP6293765B2 (ja) * 2012-10-10 2018-03-14 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症および他の疾患の処置のためのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
WO2015168269A1 (en) * 2014-05-01 2015-11-05 Novartis Ag Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists
CN105367576A (zh) 2014-08-15 2016-03-02 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物
AU2016349080B2 (en) * 2015-11-05 2019-03-14 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. 7-(thiazol-5-yl) pyrrolopyrimidine compound as TLR7 agonist
CN107043379A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途
CN107043377A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途
CN107043380A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014081645A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2014081644A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2016023511A1 (zh) * 2014-08-15 2016-02-18 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAHADEVAN, A. et al., "A General Method for C3 Reductive Alkylation of Indoles", TETRAHEDRON LETTERS, volume 44, 31 December 2003 (31.12.2003), pages 4589-4591 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20200239484A1 (en) 2020-07-30
CN107043378A (zh) 2017-08-15
WO2017133686A1 (zh) 2017-08-10
PT3412673T (pt) 2021-02-15
CL2018002094A1 (es) 2018-12-07
HK1259183A1 (zh) 2019-11-29
US10654856B2 (en) 2020-05-19
JP6877449B2 (ja) 2021-05-26
CA3013520C (en) 2022-07-19
SI3412673T1 (sl) 2021-04-30
AU2017214134A1 (en) 2018-08-23
SG11201806685VA (en) 2018-09-27
DK3412673T3 (da) 2021-01-18
KR20180104724A (ko) 2018-09-21
TW201728590A (zh) 2017-08-16
ES2852323T3 (es) 2021-09-13
EA201891769A1 (ru) 2019-04-30
EP3412673A4 (en) 2019-07-03
HRP20210103T1 (hr) 2021-03-05
HUE053455T2 (hu) 2021-06-28
UA124100C2 (uk) 2021-07-21
MY190551A (en) 2022-04-27
EP3412673A1 (en) 2018-12-12
LT3412673T (lt) 2021-03-10
CN108602832A (zh) 2018-09-28
BR112018015879B1 (pt) 2024-02-15
PH12018501642B1 (en) 2019-06-03
NZ744885A (en) 2022-07-01
PL3412673T3 (pl) 2021-07-26
AU2017214134B2 (en) 2020-08-27
BR112018015879A2 (pt) 2018-12-26
CA3013520A1 (en) 2017-08-10
IL260999B (en) 2021-02-28
MX2018009502A (es) 2018-12-11
CN108602832B (zh) 2020-10-09
PH12018501642A1 (en) 2019-06-03
EP3412673B1 (en) 2020-11-25
JP2019505531A (ja) 2019-02-28
KR102371500B1 (ko) 2022-03-07
US20190040072A1 (en) 2019-02-07
AR107549A1 (es) 2018-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA034581B1 (ru) Способ получения соединения пирроло[3,2-d]пиримидина и промежуточных соединений
CA3013518C (en) Tlr7 agonist crystalline form a, preparation method and use thereof
AU2017215800B2 (en) TLR7 agonist maleate salt, crystalline forms C, D and E thereof, preparation methods and uses of maleate salt and crystalline forms
AU2017214135B2 (en) TLR7 agonist trifluoroacetate salt and crystalline form B thereof, preparation methods and uses
JPS634544B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU