UA124100C2 - Спосіб одержання сполуки піроло[3,2-d]піримідину і проміжних сполук - Google Patents
Спосіб одержання сполуки піроло[3,2-d]піримідину і проміжних сполук Download PDFInfo
- Publication number
- UA124100C2 UA124100C2 UAA201809087A UAA201809087A UA124100C2 UA 124100 C2 UA124100 C2 UA 124100C2 UA A201809087 A UAA201809087 A UA A201809087A UA A201809087 A UAA201809087 A UA A201809087A UA 124100 C2 UA124100 C2 UA 124100C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- sodium
- hydroxide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- -1 pyrrolo[3,2-d]pyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims 1
- 235000010205 Cola acuminata Nutrition 0.000 claims 1
- 244000228088 Cola acuminata Species 0.000 claims 1
- 235000015438 Cola nitida Nutrition 0.000 claims 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 8
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 3
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- WIPREEQTVNYVRJ-UHFFFAOYSA-N [4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1CN1CCCC1 WIPREEQTVNYVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MTBYCACQSYAYCC-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1CN1CCCC1 MTBYCACQSYAYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N terephthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C=O)C=C1 KUCOHFSKRZZVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Галузь техніки
Даний винахід належить до галузі медичної хімії і, зокрема, належить до способу одержання сполуки піролоїЇЗ3,2-4|піримідину і її проміжної сполуки.
Передумови
Різні клітини імунної системи експресують ТоїІ-подібний рецептор, що розпізнає високо консервативні структурні мотиви: патоген-асоційований молекулярний патерн (РАМР), що експресується патогенними мікроорганізмами, або асоційовані з ушкодженням молекулярні патерни (ФАМР), що вивільняються загиблими клітинами. РАМР або ОАМР стимулює ТоїЇ- подібний рецептор до запуску сигнального каскаду, що індукує активацію транскрипційних факторів, таких як АР-1, МЕ-кВ, ї регуляторів інтерферонів (функція імпульсної відповіді). Це веде до різних клітинних відповідей, у тому числі утворенню інтерферонів, прозапальних цитокінів й ефекторних цитокінів, відповідно до чого виникає імунна відповідь. Безперечно, у ссавців виявлені ТоїІ-подібні рецептори 13 типів. ТоїЇІ-подібні рецептори 1, 2, 4, 5 і 6 переважно експресовані на клітинній поверхні, тоді як ТоїІ-подібні рецептори 3, 7, 8 і 9 експресовані в ендосомах. Різні ТоїІ-подібні рецептори розпізнають ліганди, одержувані з різних патогенів. ТоЇїЇ- подібний рецептор 7 (ТІ К7) переважно експресують плазмацитоїдні дендритні клітини (рос), і розпізнавання його ліганду веде до індукції секреції інтерферону с (ІЕМ-а). ТоїІ-подібний рецептор 7 (ТК) і ТоїІ-подібний рецептор 8 (ТІ К8) мають високу гомологію і, отже, ліганд
ТІК7 у більшості випадків також підходить для ТІ К8. Стимуляція ТІ К8 переважно індукує продукування цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини а (ТМЕ-а) і хемоатрактант. Інтерферон са являє собою один з лікарських засобів для лікування хронічного гепатиту В або гепатиту С, тоді як ТМЕ-4 являє собою прозапальний цитокін, надмірна секреція якого веде до тяжких побічних ефектів.
Повідомляється про декілька агоністів ТІ К7, таких як іміквімод (Вгйі5п дУоигпаї ої Оегтафіоду 2003; 149 (Биуррі. 66): 5-8), резиквімод (Апіїмігаї Кезеагсп 64 (2004) 79-83), (5-9620 (Савігоєпіегоїоду (2013), 144(7), 1508-1517). Проте, бажано мати нові агоністи ТІ К7 з більш гарною вибірковістю, активністю й безпекою.
У китайській патентній заявці Мо 201410405136.0, що включена в повному обсязі за посиланням в даний опис, розкрита серія сполук піролопіримідину як агоніста ТІ К7.
Короткий виклад
В одному з аспектів наданий спосіб одержання сполуки формули І:
Тв м ше й М
Май с ве ; к. сан ци а до спосіб включає дегідроксилювання сполуки формули МІ для одержання сполуки формули І:
Ме є чи ч й щ с ДА их В в : Бех у Як: по де
В: ії КЕ» незалежно вибирають із групи, що складається з С.г алкіл, або
ВА: і К» разом з атомом М, прикріпленим до них, формують 4-8-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщають одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з гідроксилу, галогену, С.-4 алкілу й С:-4 алкокси.
Докладний опис
Визначення
Якщо не встановлене інше, терміни та фрази, використовувані в даному описі, мають наступні значення. Конкретний термін або фразу не слід розглядати як неясні або невизначені, коли вони не визначені конкретно. Їх варто розуміти відповідно до основного значення.
Торговельна назва, використовувана в даному описі, належить до відповідного продукту або активного інгредієнта.
Поки інше не визначено конкретно, у даному описі частку (у тому числі процентну частку) або частину обчислюють на основі маси.
Коли використовують із числовими змінними, термін "біля" або "приблизно" звичайно належить до значення змінної і всім значенням змінної в межах помилки експерименту (наприклад, у межах усередненої довірчої ділянки 9595) або в межах--1095 від точно визначеного значення або більш широкого діапазону.
Вираз "містити" або його синоніми "включати", "мати" або тому подібне є відкритим, що не виключає інші не перераховані елементи, стадії або інгредієнти. Вираз "складатися з" виключає будь-які не перераховані елементи, стадії або інгредієнти. Вираз "по суті складатися з" належить до конкретних елементів, стадій або інгредієнтів у заданому діапазоні, разом з необов'язковими елементами, стадіями або компонентами, які по суті не роблять впливу на базову й нову ознаку заявленого об'єкта винаходу. Варто розуміти, що вираз "містити" охоплює вираз "по суті складатися з" й "складатися з".
Термін "необов'язковий" або "необов'язково" означає, що подія, яка йде за ним, може наступати або не наступати. Цей термін охоплює випадки, коли подія може наступати або не наступати.
Вираз Ст-п, використовуваний в даному описі, означає, що він містить т-п атомів вуглецю.
Наприклад, "С..4 алкіл" означає, що зазначений алкіл має 1-4 атомів вуглецю.
Числовий діапазон у даному описі належить до кожного із цілих у ньому й піддіапазонів, утворених цілими. Наприклад, "Сі-4" означає, що зазначена група може мати 1 атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, З атоми вуглецю або 4 атоми вуглецю. Відповідно, "С1-4 алкіл" охоплює "Сг2-з алкіл", "Сі-з алкіл", "Со.4 алкіл", а також Сі алкіл, Сг алкіл, Сз алкіл, Са алкіл або тому подібне.
Термін "заміщений" означає, що один або декілька атомів водню при даному атомі заміняють на замісник, за умови, що валентність конкретного атома є звичайною й сполука після заміщення стабільна.
Якщо не встановлене інше, термін "гетеро" означає гетероатом або гетерорадикал (тобто радикал, що містить гетероатом), тобто атоми крім атомів вуглецю й водню або радикал, що містить такі атоми. Переважно, гетероатом незалежно вибирають із групи, що містить О, М, 5 і т.д. В одному з варіантів здійснення, у якому беруть участь два або більше гетероатома, два або більше гетероатомів можуть являти собою те саме або два або більше гетероатомів можуть бути різними частково або повністю.
Зо Термін "алкіл" належить до лінійної або розгалуженої насиченої аліфатичної гідрокарбільної групи, що складається з атомів вуглецю й водню, що пов'язана з іншою молекулою через одинарний зв'язок. Необмежуючі приклади Сі-4 алкілу включають, але не обмежуючись цим, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил або тому подібне.
Термін «С.і-4 алкокси» належить до «С.-4 алкілу», який з'єднаний з іншою молекулою через «-
О-», де «С:-4 алкіл» визначений вище.
Термін «галогено» або «галоген» належить до ЕК, СІ, Вг або І.
Термін «гідроксил» належить до групи -ОН.
Атом М у виразі «Кз і Ко разом з атомом М, прикріпленим до них» належить до атома М у
А
Зі
ОХ фрагменті Кк: в формулі.
Термін "гетероциклоалкіл" належить до групи насиченої моноциклічної або поліциклічної системи, у якій частина атомів кільця являє собою гетероатоми, вибрані із групи, що складається з М, 0, 5, а інші атоми кільця являють собою С. Відповідно, термін "4-8--ленний гетероциклоалкіл" належить до гетероциклоалкілу, що містить 4-8 атомів кільця в системі, де один або декілька атомів кільця являють собою гетероатоми, вибрані із групи, що складається з
М, 0, 5. "4-8--ленний гетероциклоалкіл" охоплює "4-7-членний", "4-6-членний", "5-7-членний" гетероциклоалкіл, наприклад, але не обмежуючись цим, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-членний гетероциклоалкіл. Приклади 4-ч-ленного гетероциклоалкілу включають, але не обмежуючись цим, азетидиніл; приклади 5-ч-ленного гетероциклоалкілу включають, але не обмежуючись цим, піролідиніл, ізоксазолідиніл, оксазолідиніл, ізотіазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл; приклади б-ч-ленного гетероциклоалкілу включають, але не обмежуючись цим, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл; і приклади 7-членного гетероциклоалкілу включають, але не обмежуючись цим, азациклогептаніл, оксаазабіцикло|2.2.1|)гептил або тому подібне.
Термін "один або декілька" належить до одного, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми або більше.
У даному описі використовують наступні скорочення: ЕМ: 2-(триметилсиліл)етоксиметил;
ЗЕМ-СЇІ: 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлорид; ОІРЕА: діїзопропілетиламін; ТЕА: трифтороцтова кислота; ОМЕ: М,М-диметилформамід; п-ВиОнН: н-бутанол.
Спосіб одержання сполуки формули
В одному з аспектів наданий спосіб одержання сполуки формули І, де спосіб включає дегідроксилювання сполуки формули МІ для одержання сполуки формули І:
М ке дик, В. з ч «К о о Не а ще з. й спи ших, 2 й щ х що» - су
Ш У -- в хе Ве ; х хх де щит в їКх де
К1 ї К2 незалежно вибирають із групи, що складається з С.г алкілу, або
ВА: і К» разом з атомом М, прикріпленим до них, формують 4-8-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщають одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з гідроксилу, галогену, С.-4 алкілу і С-і-4 алкокси.
В одному з варіантів здійснення спосіб одержання сполуки формули | відповідно до винаходу включає наступні стадії: (а) взаємодія сполуки формули І із сполукою формули І в присутності основи для одержання сполуки формули ІМ
Мх.
Н м се М СК ох, пахв и нн ятати емо ел ШЕ
В її не (Б) взаємодія сполуки формули ІМ із сполукою формули М у присутності відновника для одержання сполуки формули МІ ще мн.
ДК. ст Ка с ше Що
НО нот лі і; ще ша емо о щі я кое (с) дегідроксилювання сполуки формули МІ для одержання сполуки формули І
Мам: Бе нших с. й К З кий М. що ; ще сп 2 БУ до де
В: ії КЕ» незалежно вибирають із групи, що складається із С..4 алкілу, або
ВА: і К» разом з атомом М, прикріпленим до них, формують 4-8-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщають одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається із гідроксилу, галогену, С--4 алкілу і Сі-4 алкокси.
В одному з варіантів здійснення основу вибирають із групи, що складається з карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію, бікарбонату калію, карбонату цезію, гідроксиду літію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію, гідроксиду барію, метоксиду натрію, етоксиду натрію, т-бутоксиду натрію, т-бутоксиду калію, триетиламіну, діззопропілетиламіну, піридину, М,М-диметиламінопіридину, піперидину, М-
Зо метилпіперидину, морфоліну, М-метилморфоліну й будь-якого їх сполучення, переважний карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію, гідроксид калію й будь-яке їх сполучення, найбільш переважне карбонат калію.
В одному з варіантів здійснення стадію (а) здійснюють у розчиннику. У переважному варіанті здійснення розчинник являє собою ізопропанол або суміш ізопропанолу з водою.
В одному з варіантів здійснення молярне співвідношення сполуки формули ІІ й основи становить 1,0:1,0-3,0, переважно 1,0:1,0-1,5, більш переважно 1,0:1 2.
В одному з варіантів здійснення молярне співвідношення сполуки формули ІЇ й сполуки формули ПІІ становить 1,0:1,0-3,0, переважно 1,0:1,0-1,5, більш переважно 1,0:1 ,2-1,5.
В одному з варіантів здійснення стадію (Б) здійснюють у присутності кислоти. В іншому варіанті здійснення кислоту вибирають із групи, що складається із соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, пропанової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, яблучної кислоти, бурштинової кислоти, саліцилової кислоти, малеїнової кислоти, трифтороцтової кислоти й будь- якого їх сполучення, переважна оцтова кислота.
В одному з варіантів здійснення на стадії (Б) молярне співвідношення сполуки формули ІМ і кислоти становить 1,0:1,0-3,0, переважно 1,0:1,2-2,0, більш переважно 1,0:1,5.
В одному з варіантів здійснення стадію (Б) проводять у розчиннику. У переважному варіанті здійснення розчинник являє собою ізопропанол або суміш ізопропанолу з водою.
В одному з варіантів здійснення відновник вибирають із групи, що складається з ВНз, Мавная, мавнзом, Мавн(Асо)з і будь-якого їх сполучення, переважний Мавн(Асо)»з.
В одному з варіантів здійснення молярне співвідношення сполуки формули ІМ і відновника становить 1,0:1,0-3,0, переважно 1,0:1,2-2,0, більш переважно 1,0:1,5.
У переважному варіанті здійснення дегідроксилювання здійснюють у присутності триетилсилану й трифтороцтової кислоти.
В іншому переважному варіанті здійснення молярне співвідношення сполуки формули МІ й триетилсилану становить 1:1-10, переважно 1:2-8, більш переважно 1:5.
В іншому переважному варіанті здійснення молярне співвідношення сполуки формули МІ й трифтороцтової кислоти становить 1:2-20, переважно 1:5-15, більш переважно 1:10-12.
В одному з варіантів здійснення стадію (с) здійснюють у розчиннику. У переважному варіанті здійснення розчинником є дихлорметан.
В іншому варіанті здійснення спосіб одержання сполуки формули І! відповідно до винаходу включає наступні стадії: (а) взаємодія сполуки формули І із сполукою формули ІШ в присутності основи для одержання сполуки формули МІ о. ще р 7 - Кк. пн мб еща яр
В ни шо б''ово
Зо (р) дегідроксилювання сполуки формули МІ для одержання сполуки формули І
Мн; о ри Ох окт. м кі снннчннж ши з Кеш ще що це щ ит, в. че ях З в : кот до» че М -- Й Бе де вчи м хх. де
В: ії КЕ» незалежно вибирають із групи, що складається із С..4 алкілу, або
ВА: і К» разом з атомом М, прикріпленим до них, формують 4-8-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщають одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається із гідроксилу, галогену, С-ч.4 алкілу і Сі-4 алкокси.
В одному із варіантів здійснення основу вибирають із групи, що складається із карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію, бікарбонату калію, карбонату цезію, гідроксиду літію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію, гідроксиду барію, метоксиду натрію, етоксиду натрію, т-бутоксиду натрію, т-бутоксиду калію, триетиламіну, діззопропілетиламіну, піридину, М,М-диметиламінопіридину, піперидину, М- метилпіперидину, морфоліну, М-метилморфоліну і будь-якого їх сполучення, переважно карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію, гідроксид калію і будь-яке їх сполучення, найбільш переважний карбонат калію.
В одному із варіантів здійснення стадію (а) здійснюють в розчиннику. В переважному варіанті здійснення розчинником є метанол або суміш метанолу з водою.
В одному із варіантів здійснення молярне співвідношення сполуки формули ЇЇ ії основи становить 1,0:1,0-3,0, переважно 1,0:1,0-1,5, більш переважно 1,0:1 2.
В одному із варіантів здійснення молярне співвідношення сполуки формули ІІ і сполуки формули ПІ! становить 1,0:1,0-3,0, переважно 1,0:1,0-1,5, більш переважно 1,0:1,2-1,5.
В переважному варіанті здійснення дегідроксилювання здійснюють в присутності триетилсилану і трифтороцтової кислоти.
В іншому переважному варіанті здійснення молярне співвідношення сполуки формули Мі і триетилсилану становить 1:1-10, переважно 1:2-8, більш переважно 1:5.
В іншому переважному варіанті здійснення молярне співвідношення сполуки формули Мі і трифтороцтової кислоти становить 1:2-20, переважно 1:5-15, більш переважно 1:10-12.
В одному із варіантів здійснення стадію (Б'; здійснюють в розчиннику. В переважному варіанті здійснення розчинником є дихлорметан.
В одному із варіантів здійснення сполуку формули М вибирають із - Б
Е дня НК х й о щи ад ші у, сй я ї тя, Сх й сй От кі Н я ЩА Ж
В не З--ех ВЕУ ВО ек ММ І ня ОН. В! щМ і:
Х ; доти й х . у Ек й Ся ; хди ; рн н У : сі : Я дин - прожне овя ночі вк роя р У - ях, й х кг ри Я М ТК -ї М є
Що -о НН Коко ново я НК Вера вч Я іди . Хр 5 х х Мн ї тн нд я хдй
Еш ЖИ ох
У переважному варіанті здійснення сполуку формули І вибирають із сполук, пронумерованих у такий спосіб:
МН: Мне м шк шик Ж Заще Я ех мн ти п ан о пл а п о а 4 вч Шо 2 М кн
Мне | мно
А. Д ; їм: в ме я ши шин Шах ль шток, ОХ, ск Ба й - х А Шк У --
З я 4 ж
МН. МН. на М ми, мл, пото М 3 --я х ро М х в Х і: ще Шах в пк ще пу Мо
Модний Щодня 5 кА В ши
В Чи.
В вн
МО и Шен що тки га Но у ри у Мк щи іч ги Я г я т щі М «
ИН ее ми ши
МОЯ Мой я Ко 8 хо
МН; мн.
Ко КЕ вени я Ку рей У ту ших АХ еще р рай зи СУ ХУ Й х р Є , й за га є М ще що що с що ня й М не тх М шо й
Мой ХУ ин о в і 4 ЕЙ з з
МІ Нм їз в Не
М спід М Мен М х шШ: п ее а 14 й 42 ес роси щн мМ і 7 н и ям мМ х тую А шо Кй Н у . З рі й ян пн ни п о на о пс с о ЧИНИ н
М « х Мо іч я ака х ра х я - т хх АХ я ІК Ше 13 Шк І 14 ГУМИ
М. с і й Не х чн, н х у ій 2 мий, М. пи нн м о и се и ни и а т ей и 18 ле І
Проміжна сполука й одержання
Як проміжна сполука надані сполука формули ЇЇ і сполука формули МІ:
Кк м ше М. кас: ве в х о ше М зах
М нн: де
В: і КЕ» незалежно вибирають із групи, що складається з С..4 алкілу, або
ВА: і К» разом з атомом М, прикріпленим до них, формують 4-8-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщають одним або декількома замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з гідроксилу, галогену, Сч-4 алкілу й С1-4 алкокси.
В одному із варіантів здійснення сполуку формули МІ вибирають із
МН. МН кчш М мА М, Ке ЕІ . іш мот, КЕ р де ще Й БО х - жи У м їх р ї у пливу ЩИХ о т Бе вели ЗД ся ОО
МЕ Мх
Менні Є Е ме ОН н Од ; й шк і а нн и а ан а я т т НУ М х ТЕ х 7 я М М х ТИХ Н З
НЕЗН х. 2 жилу вих ще ку ве но Не
В В шк я, шюйтх, мує ЧО я Ще ше шир х ща ие й я й 7 х М ш й ве те й 75 Ух М ни
НОМ ди се нн рн р
Ми, й мМ,
НУ ОЖ дчння НОМ дня м М
В В гади Кт Я » ше ЩЕ Ше у рен и Ще чн а ще а ве са: М а мо а с и М Ку шен: Я ли НН
КО дея НО дим
Ж: З УІй
МА» | МН. ін В со щен х ять Ше - ме ан сит в -ї р НИ ни се В
НУ ОХ диня НО дня ме І ща дТх - ак зо ше що ї що ; ! пе шко ц их чут че щ- є що й є ї х І й ДО п Же . в й у Ме ан хе нан ше ме М
МН, М
Не Е г і ро З мое, ден р щих чу ешне сй й с Ще ке поту Щ ма
Ук хх ЦІ Мо Ям М пи вх ! УНІй
Сполуку формули ІІ згідно із винаходом можна одержувати наступним чином, т н Том мно ВМ «А ІМС хх ем Ума сло М
В МЕ М ши Кс М том пееттятяяттеттттттт я вра й лок М і Роояй ЦІ и ий ши ЕК ц шу рин рень рен
М (Я М с М
Й В В
Ми. чн.
Ма І З ялло УМ | ТЕ А дж М є бор М. я-ВОоН М х Ко яко ра ра Я ші кое зи и не и пи,
Ї І який включає взаємодію сполуки формули МІ! з «ЕМ-СІ для одержання сполуки формули МІ! (переважно в
ОМРЕ); взаємодію сполуки формули МІ з водним аміаком для одержання сполуки формули ІХ (переважно в ізопропанолі); реакцію заміщення сполуки формули ІХ з використанням н-бутоксиду натрію для того, щоб одержати сполуки формули Х (переважно в п-ВиОнН); і видалення ЗЕМ із сполуки формули Х під дією ТЕА для одержання сполуки формули ІІ (переважно в ТЕА).
Позитивний ефект
Спосіб одержання відповідно до винаходу має м'які умови реакції, наприклад, реакцію можна проводити при атмосферному тиску (наприклад, приблизно 1 атм), і вимоги до температури реакції є нормальними. Спосіб одержання відповідно до винаходу також дозволяє уникати використання дорогих реактивів з високим ступенем ризику при застосуванні і є особливо підходящим для промислового одержання.
Приклади
Щоб краще зрозуміти винахід, далі наведена додаткова ілюстрація із посиланням на наступні приклади. Однак конкретні приклади не призначені для того, щоб обмежувати обсяг даного винаходу.
Приклад одержання 1
Приклад одержання сполуки формули І:
Одержання / 2-бутокси-7-(4-(піролідин-1-ілметил)бензил)-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-аміну (сполука формули І Мо 1)
Одержання 4-(4-аміно-2-бутокси-5Н-піролої|3,2-4|піримідин- 7-іл)- гідроксилметил)бензальдегіду (сполука формули ІМ)
Мн н пн М Основа мит, м Р ше М сна трах шо а о ай Ж ЩЕ сн що й що г она
У тригорлу колбу додавали терефталевий альдегід (790,64 мг, 5,82 ммоль) і ізопропанол (10 мл), після чого йшло додавання 2-бутокси-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-4-аміну (1,00 г, 4,85 ммоль) при перемішуванні. Перемішування здійснювали протягом 10 хв, потім систему охолоджували до 0 "С. Додавали очищену воду (10 мл) і карбонат калію (804,17 мг, 5,82 ммоль) і здійснювали реакцію при 25 "С протягом 16 г до вичерпання сировини при моніторингу за допомогою І СМ5.
Після завершення реакції осаджували тверду речовину. Здійснювали фільтрування і тверду речовину послідовно розріджували в 20 мл очищеної води і 30 мл (етилацетату/н-гептану-1/20).
Здійснювали фільтрування і проводили сушіння для одержання вказаної в заголовці сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,50 г, 4,41 ммоль, вихід: 90,9905).
Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-дз) б 9,94 (с, 1Н), 7,86 (д, У-8,16 Гц, 2Н), 7,72 (д, 9У-8,16 Гц, 2Н), 7,12-7,17 (м, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 4,28 (т, У-6,53 Гц, 2Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 1,44-1,54 (м, 2Н), 0,97 (т, у-7,34 Гц, ЗН).
Одержання (4-аміно-2-бутокси-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-7-іл)(4-(піролідин-1- ілметил)феніл)метанолу (сполука формули МІ-1) й с д х і Ше й ці Піролідни м -х Б я ЩІ тт рутьки що жк шт у й ее в: о ши з5 НО 5 ж тоно НО ше
В 30 л посудину додавали одержану вище сполуку формули ІМ 4-((4-аміно-2-бутокси-5Н- піроло|З,2-4|піримідин-7-іл)-гідроксилметил)бензальдегід (450,0 г, 1,32 моль) і ізопропанол (4,5 л). Після перемішування протягом 5 хв додавали крижану оцтову кислоту (119,0 г, 1,98 моль).
Систему перемішували доти, поки її не охолоджували до 0-10 С. Піролідин (112,4 г, 1,58 моль) додавали по краплях, під час чого температуру системи підтримували нижче 10 С. Після додавання, частинами додавали триацетоксиборогідрид натрію (Мавн(Асо)з) (420,0 г, 1,98 моль). Реакцію здійснювали при 10-20 "С протягом З г до вичерпання сировини при моніторингу за допомогою рідинної хроматографії. Після завершення реакції додавали 5 л очищеної води і температуру розчину знижували приблизно до -10 "С. Додавали 12 л 1595 водного аміаку, під час чого температуру розчину підтримували нижче 0 "С. Тверду речовину осаджували при перемішуванні. Здійснювали фільтрування і тверду речовину послідовно розріджували в 2 л води і 2 л х2 етилацетату. Здійснювали фільтрування і проводили сушіння при 40 С при зниженому тиску протягом 12 г, щоб одержати вказану в заголовці сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (465,0 г, 1,18 моль, вихід 89,4 Фо, волога 0,9 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,46 (д, 9У-7,91 Гц, 1Н), 7,29 (д, У-8,03 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,29 (т, У-6,53 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,52 (розшир. с, 4Н), 1,66-1,83 (м, 6Н), 1,49 (д, у-7,53 Гц, 2Н), 0,98 (т, 9У-7,40 Гц, ЗН).
Сполуку формули МІ-1 також можна одержувати згідно із наступним процесом:
Одержання (4-аміно-2-бутокси-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-7-іл)(4-(піролідин-1- ілметил)феніл)метанолу (сполуки формули МІ-1)
Сн ор Основа ний, мита, кох ех етодт р вий
В суміш 2-бутокси-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-аміну (3,00 г, 14,55 ммоль), 4-(піролідин-1- ілметил)бензальдегіду (4,13 г, 21,82 ммоль), метанолу (30 мл) і води (30 мл) додавали карбонат калію (2,41 г, 17,46 ммоль) при перемішуванні. Потім перемішування здійснювали при 25 20 протягом 12 г і відбувалося вичерпання сировини при моніторингу за допомогою тонкошарової хроматографії. Тверду речовину осаджували після завершення реакції. Додавали 30 мл води і тверду речовину фільтрували і сушили для одержання вказаної в заголовці сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (3,50 г, 8,85 ммоль, вихід: 60,82 95).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-д) б 7,46 (д, 9У-7,91 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,03 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,29 (т, У-6,53 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,52 (розшир. с, 4Н), 1,66-1,83 (м, 6Н), 1,49 (д, у-7,53 Гц, 2Н), 0,98 (т, 9У-7,40 Гц, ЗН).
Одержання / 2-бутокси-7-(4-(піролідин-1-ілметил)бензил)-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-аміну (сполука формули І Мо 1)
Мне ОЗ тет Трифонова кис ОТ шко шо Еш пе Тривуилсялан ше чн і я яти ши а т а: ПНЯ ве о Основа ТЯ
МБО дея | у шк те тя
В 20 л посудину додавали одержану вище сполуку формули МІ-1 (4-аміно-2-бутокси-5Н- піроло|3,2-4|піримідин-7-іл)(4-(піролідин-1-ілметил)уфенілуметанол (440,0 г, 1,11 моль) і дихлорметан (7,0 л)у. Систему перемішували доти, поки її не охолоджували нижче -15 20.
Триетилсилан (880 мл, 5,55 моль) додавали по краплях, після чого додавалась трифтороцтова кислота (880 мл, 11,84 моль) по краплях, під час чого температуру системи підтримували нижче -10 "С. Після додавання, реакцію здійснювали при 0 С протягом 2 г до зникнення точки сировини при моніторингу за допомогою рідинної хроматографії. Після завершення реакції реакційну рідину концентрували досуха, додавали 2,2 л етилацетату і систему охолоджували нижче 0 "С при перемішуванні. Насичений розчин карбонату натрію додавали для того, чтоби
Зо коректувати рН до 9-10, під час чого температуру підтримували нижче 10 С. Здійснювали фільтрування і одержаний фільтрувальний осад розріджували в 2,2 л води. Сушіння проводили при зниженому тиску для одержання 550 г 2-бутокси-7-(4-(піролідин-1-ілметил)бензил)-5Н- піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-аміну (трифторацетату вказаної в заголовці сполуки) у вигляді твердої речовини білого кольору. Одержану тверду речовину білого кольору знесолювали за лужних умов для одержання вказаної в заголовці сполуки, яку можна здійснювати, наприклад, за допомогою стандартного процесу.
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,27 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,22 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 4,32 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,55-2,52 (м, 4Н), 1,85-1,71 (м, 6Н), 1,55-1,48 (м, 2Н), 1,00 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН).
Приклад одержання 2: сполука формули ІЇ 2,4-дихлор-5-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-5Н-піролої|3,2-4|піримідин а ОЕМ м ше М БЕМАСІ, ГНРЕА м ше М й сі не АХ с мм щи ва
В ОМЕ (20,00 л) розчиняли 2,4-дихлор-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідин (4,00 кг, 21,28 моль), частинами додавали ОІРЕА (2,58 кг,20,00 моль) при кімнатній температурі (25 С) і перемішування здійснювали згодом протягом 30 хв. Реакційну рідину охолоджували до 0 2С з використанням льодяної бані. Потім ЗЕМ-СІ (4,00 кг, 24,00 моль) додавали по краплях повільно при швидкості 1-2 краплі/с протягом 5 г. Після додавання, реакцію здійснювали при 0 б протягом 4 г при перемішуванні, і моніторинг реакції здійснювали за допомогою НРІС до завершення реакції. Реакційну рідину гасили і розводили в 70 л води і екстрагували етилацетатом (15 л х3). Об'єднану органічну фазу послідовно промивали в 1 М водному розчині соляної кислоти (5 л х2) і насиченому сольовому розчині (7 л х2). Розчинник видаляли за допомогою дистиляції при зниженому тиску для одержання вказаної в заголовці сполуки (6,40 кг, 20,11 моль, вихід 94,50 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,24-8,35 (м, 1Н), 6,70-6,85 (м, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 3,45-3,57 (м, 2Н), 0,74-0,86 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н). 2-хлор-5-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-4-амін
Сі вв МН: ЕМ
Ху муню А
МОВА 00 МО у й ле в шк а
Ме: ШИ миши: ши
В ізопропанолі (1,60 л) розчиняли 2,4-дихлор-5-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-5Н- піроло|3,2-4|піримідин (1,60 кг, 5,03 моль) в 10 л автоклаві. Водний аміак (4 л) додавали однією частиною при кімнатній температурі (25 С). Реакційну суміш перемішували при 95 "С протягом 7 г і здійснювали моніторинг за допомогою НРІС до завершення реакції. Реакційну рідину залишали остигати до кімнатної температури і фільтрували через лійку Бюхнера для одержання твердої речовини темно-коричневого кольору. Тверду речовину послідовно розріджували в етилацетаті/н-гептані (1/1, 5 л х2) і етилацетаті (4 лу для одержання вказаної в заголовці сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (1,25 кг, 4,18 моль, виход 83,1 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 7,61-7,77 (м, 1Н), 6,97-7,19 (м, 2Н), 6,28-6,38 (м, 1Н), 5,54-5,67 (м, 2Н), 3,43-3,53 (м, 2Н), 0,76-0,91 (м, 2Н), 0,07 (с, 9Н). 2-бутокси-5-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-5Н-піролої|3,2-4|піримідин-4-амін
МН вЕМ ЧА2 вЕМ
М я зам, нн ж хо М,
Ко шй п-вчоН тд нн рт яти рут ця
В п-ВиснН (17,0 л) повільно додавали металевий натрій (525,05 г, 22,84 моль) частинами під атмосферою азоту. Після додавання, систему нагрівали до 60 С і продовжували перемішування при цій температурі до повного розчинення металевого натрію. Систему охолоджували до 25 "С і частинами додавали 2-хлор-5-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-5|Н- піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-амін (1,95 кг, 6,53 моль). Після гомогенного змішування при перемішуванні, реагенти перемішували при 902 протягом 8 г ї здійснювали моніторинг за допомогою НРІС до завершення реакції. Реакційну рідину залишали остигати до 25 20,
Зо повільно виливали в 30 л насиченого водного розчину хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (15 л х3). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (20 л х2) і сушили з використанням безводного Ма»25О»:. Після фільтрування, розчинник видаляли за допомогою дистиляції при зниженому тиску і залишок розріджували в н-гептані (4 л). Здійснювали фільтрування для одержання твердої речовини. Потім тверду речовину розріджували етилацетатом (5 л) для одержання вказаної в заголовці сполуки у вигляді твердої речовини жовто-білого кольору (1,53 кг, 4,55 моль, 69,7905). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,49-7,54 (м, 1Н), 6,54-6,62 (м, 2Н), 6,15-6,20 (м, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 4,10-4,22 (м, 2Н), 3,42-3,55 (м, 2Н), 1,58-1,73 (м, 2Н), 1,35-1,47 (м, 2Н), 0,90-0,96 (м, ЗН), 0,683-0,89 (м, 2Н), 0,05 (с, 9Н). 2-бутокси-5Н-піроло|3,2-4|піримідин-4-амін
МН сем МН»; 2 ЕМ рн
В ТРА (5,50 л) розчиняли 2-бутокси-5-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-5Н-піроло|3,2- д|Іпіримідин-4-амін (1,10 кг, 3,27 моль). Реакційну рідину перемішували при 25 "С протягом 16 г, і здійснювали моніторинг за допомогою НРІС до завершення реакції. ТЕА видаляли за допомогою дистиляції при зниженому тиску. Залишок розчиняли в метанолі (1,2 л) і воді з льодом (1,2 л), концентрований водний аміак використовували при рівномірному перемішуванні для того, щоб коректувати рН до 12 і потім перемішування здійснювали протягом 2 г. Осад осаджували із розчину безперервно. Після фільтрування, фільтрувальний осад являв собою тверду речовину білого кольору, яку послідовно розріджували в 15 95 водному аміаку (1,2 л х3) і етилацетаті (4 л) для одержання вказаної в заголовці сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (550,00 г, 2,67 моль, 81,7 90).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б 7,37 (д, 9У-2,89 Гц, 1Н), 6,29 (д, 9У-3,01 Гц, 1Н), 4,27 (т, 9У-6,53 Гц, 2Н), 1,75 (д, 9У-7,91 Гц, 2Н), 1,44-1,61 (м, 2Н), 1,00 (т, У-7,40 Гц, ЗН).
Приклади фармацевтичної активності
Скринінг активності зв'язування рецептора іп мйго для ТоЇІ-подібного рецептора 7 і Тої- подібного рецептора 8
Реактиви:
Клітини НЕК-БіІне ПТК? і клітини НЕК-Біце ПТІ-КВ (доступні в Іпмімосеп)
Середовище ОМЕМ
Інактивована теплом ембріональна теляча сироватка
Реактив Моптосіп"М проти Мусоріазта
Блеоміцин
Бластцидин
Структури 55-9620 і К848 використовували наступним чином, де одержання (5-9620 можна знайти в процесі, розкритому в О520100143301; К848 комерційно доступний в АВСЕМТ (ІМО- 2208, опис: 0,5 мг). т мети вес "и - їз х ях щи її М М й : Ї і й
СВО Ва лзезиквімод,
Схема: 1. Одержання 96-ямкового планшета із сполуками:
Одержували градієнт розведень сполук в ЮОМ5БО З-кратне з використанням станції для роботи з рідинами РОЮ, починаючи з концентрації 10 ммоль/л і розводили 10 точок (з 2-ї колонки до 11-ї колонки, і кожну точку дублювали). В 12-ю колонку додавали 1 мкл 5 мг/мл позитивної сполуки К848 як позитивний контроль; і в 1-ю колонку додавали 1 мкл ОМ5О як негативний контроль. Кожна ямка містила 1 мкл ОМ5О. 2. Клітини в культуральній колбі збирали і щільність клітин розводили до 250000 клітин/мл. 3. 200 мкл (50000 клітин/ямка) клітинної суспензії додавали в одержаний планшет із сполуками і кінцева концентрація ОМ5О в кожній ямці становила 0,595.
Зо 4. Культуральні планшети, що містять клітини і сполуки, інкубували в СО» інкубаторі протягом 24 г при 37 20, 5 95 СО». 5. Після 24 г інкубації 20 мкл супернатанта видаляли із кожної ямки в 9б6-ямковий прозорий аналітичний планшет. В кожну ямку аналітичного планшета додавали 180 мкл реактиву Оцапії-
Віне і планшет інкубували в інкубаторі при 37 С, 5 95 СО» протягом 1 г. 6. Після 1 г вміст лужної фосфатази в 20 мкл супернатанта визначали з використанням
Місторіаїе Неадег 00650. 7. ЕС5о кожної сполуки одержували з використанням програмного забезпечення Ргізт.
Результати представлені в таблиці 1.
Таблиці 1
Сполукаї 777771 ІВ |Сполла5///////// ВС
Сполука? //////////777/ ІС 7 |Сполуааїо0///////////// ВС
Сполуказ. 777777 ІВ |Сполуаалїї/////////// ВС
Сполука4. 7777 ІВ |Сполуаїаї2,///////////// ВС
Сполука5 7777 ІВ |Сполуави37////: ОВ ССС
Сполукабї////////////7/ ІС 7 |Сполуаїаї4///// ВС
Сполука7 0 |С 7 |Сполуквї5д//:///// СВ ССС (Сполукав. 77777 |В |Сполука/6б//////////// ВС
Примітка: 1 нМ«еА-с100 нМ; 100 нм - В«е1000 нм; 1000 нм - С-50 мкМ.
Результати сполуки 1 і контрольного зразка агоніста 55-9620 ТоїІ-подібного рецептора 7 представлені в таблиці 2.
Таблица 2
Зразки (вказана в заголовці сполука) ТА? ЕСво (НМ) Т-АВ8 ЕсСво (нМ) с5-9620 7867
Сполука 1 11632
Сполука відповідно до винаходу демонструвала більш високу активність зв'язування рецептора іп міго для ТоїІ-подібного рецептора 7, ніж контроль (агоніст (35-9620 ТоїіІ-подібного рецептора 7) і більш низьку активність зв'язування рецептора іп мійго для ТоїІ-подібного рецептора 8, ніж контроль (агоніст (35-9620 ТоїіІ-подібного рецептора 7).
Сполука за даним винаходом володіє вираженими відмінностями у вибірковості відносно різних рецепторів, і ефект перевищує відомий рівень техніки.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Спосіб одержання сполуки формули І, який включає дегідроксилювання сполуки формули МІ для одержання сполуки формули І: МН ек ще Що че - я, жде ях г а ще хх ій ппннннннюр ся щі де -к де М шкі ше в. -Е а в. т ит т, Ї маше хх но і е де В: і КЕ» незалежно вибирають з групи, яка складається з С:-залкілу, або К. і Ег разом з атомом М, прикріпленим до них, формують 4-8--ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідроксилу, галогену, Сч:-4алкілу і С---алкокси.2. Спосіб за п. 1, який включає наступні стадії: (а) взаємодію сполуки формули ЇЇ зі сполукою формули ПІ у присутності основи для одержання сполуки формули ІМ: МН М фе: ; Е їх си ОНС слу ок ВН а о о о ще що АХ сн як й ЕЯ ок . вай у Ко ЖЕК ші НІ НЕ В ет ОСЬ25 . . . . І (б) взаємодію сполуки формули ІМ зі сполукою формули М у присутності відновника для одержання сполуки формули МІ: Мо ща й СЕ й Во В. НЯ ке о иа З не плллхлчкхкєюю, рана Вон я СДН СІ х Ти щ- М х й | ва пШх КУ я. я (с) дегідроксилювання сполуки формули МІ для одержання сполуки формули І:МК МН й Мах - пе ще зві в ж й тн я. ех зиди ою "ох ох з г Ще -к я х хуя о вач с ян ОХ щі бро Я ну В ї й й : й ХМ - В оф о з ку в ї шк щих КА, з У Ку Н МЗ. Спосіб за п. 2, в якому основу на стадії (а) вибирають з групи, яка складається з карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію, бікарбонату калію, карбонату цезію, гідроксиду літію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію, гідроксиду барію, метоксиду натрію, етоксиду натрію, т-бутоксиду натрію, т-бутоксиду калію, триетиламіну, діззопропілетиламіну, піридину, М,М-диметиламінопіридину, піперидину, М- метилпіперидину, морфоліну, М-метилморфоліну і будь-якої їх комбінації, переважно з карбонату натрію, карбонату калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію і будь-якої їх комбінації, найбільш переважною основою є карбонат калію.4. Спосіб за п. 2 або п. 3, в якому стадію (Б) здійснюють у присутності кислоти, переважно у присутності кислоти, яку вибирають з групи, яка складається 3 соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, пропанової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, яблучної кислоти, бурштинової кислоти, саліцилової кислоти, малеїнової кислоти, трифтороцтової кислоти і будь- якої їх комбінації, переважно у присутності оцтової кислоти.5. Спосіб за будь-яким з пп. 2-4, в якому відновник вибирають з групи, яка складається з ВНЗ, Мавнхе, мавнзсМм, Мавн(Асо)з і будь-якої їх комбінації, переважним є Мавн(Асо)»з.6. Спосіб за будь-яким з пп. 2-5, в якому сполуку формули М вибирають з: Б пе: т Й х зи т хи й х КБ пил з ї х мих ше х, переважно7. Спосіб за п. 1, який включає наступні стадії: (а) взаємодію сполуки формули ЇЇ зі сполукою формули ПІ у присутності основи для одержання сполуки формули МІ: ее Іх МЕ М са хе - д ї. І н с со соснова В 4 р дж Я й, | КА че те, т, СЛ ши сктееутх ще х г ання й ї. й д й т й но ях нене - сл не ши МИ и В, що ОВ и Я 1 х Ще к "КУ КІ КЗ І ей - їзеу є (р) дегідроксилювання сполуки формули МІ для одержання сполуки формули І:Мне Мне тов Н В в ш си, «М щ" бе М М Ма ще НИ : п кола ни й м пюююююююєєєв жи т су з 7 х ке Кох нар В Тї роя т Кс ях ов . 7 коді я во Мі У Н шо8. Спосіб за п. 7, в якому основу на стадії (а) вибирають з групи, яка складається з карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію, бікарбонату калію, карбонату цезію, гідроксиду літію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію, гідроксиду барію, метоксиду натрію, етоксиду натрію, т-бутоксиду натрію, т-бутоксиду калію, триетиламіну, діззопропілетиламіну, піридину, М,М-диметиламінопіридину, піперидину, М- метилпіперидину, морфоліну, М-метилморфоліну і будь-якої їх комбінації, переважно з карбонату натрію, карбонату калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію і будь-якої їх комбінації, найбільш переважною є основа карбонат калію.9. Спосіб за будь-яким одним з пп. 1-8, в якому дегідроксилювання здійснюють у присутності триетилсилану і трифтороцтової кислоти.10. Спосіб за п. 9, в якому молярне співвідношення сполуки формули МІ і триетилсилану становить 1:1-10, переважно 1:2-8, більш переважно 1:5; молярне співвідношення сполуки формули МІ і трифтороцтової кислоти становить 1:2-20, переважно 1:5-15, більш переважно 1:10-12.11. Спосіб за будь-яким одним з пп. 1-10, в якому сполуку формули І вибирають з: дк о З У х ях ї З кт вул тв в. дк : я М Бе ї й М КЕ ЗЕ ще З Мой ти ГхЯ а и в ше Кк щ «я КЕ ц : щи - В і ий ки ех М в НИ чи Е ве ш М ж "У Й М - І пе рин кору є Ор, в де ТМ рани ши ніМ. - УАШУ, х я х х СУ, 14 Моя ходи р. в В КАЦІЄ Й : й й ш щі р ЦЯ. . Кох На ж Зо м ше с Ії і КІ п З в х де чи ту М ї до і ШЕ «гу « ї до с Що м хх ри чек ня ух здо? З я КЕН я М их Хе М М я Хе -к Я х ше ШИ п од сао ше для зр х пен с далеч Ал Кк. ря я ут рей - БУ КЕ х см Щі ; хе М у ре я ї Зк но х КУ ще хи че х і ди хх реч Модний КІ Ко ка й ЕК У он М сей. ШК : м Б ит СаКЗ ї х є І: тю, шк. те ск Ка хе Моди вк рен 13 - 14 ший ТІ, по їй їн ; пе м : віття. 2 х в жі х Що З меня у х р ту х ; Ки й х де ше хо я йо ч у й ця зи Ша х . ММ 18 - ї їв -12. Сполука формули МІ: і Це оаен М ко нки чуб "ж т в якій В: і КЕ» незалежно вибирають з групи, яка складається з С:-залкілу, або К. і Ег разом з атомом М, прикріпленим до них, формують 4-8--ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену, С:-4алкілу і С:і-лалкокси.13. Сполука формули МІ за п. 12, вибрана з:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610082028.3A CN107043378A (zh) | 2016-02-05 | 2016-02-05 | 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体 |
| PCT/CN2017/072893 WO2017133686A1 (zh) | 2016-02-05 | 2017-02-04 | 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124100C2 true UA124100C2 (uk) | 2021-07-21 |
Family
ID=59500148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201809087A UA124100C2 (uk) | 2016-02-05 | 2017-02-04 | Спосіб одержання сполуки піроло[3,2-d]піримідину і проміжних сполук |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10654856B2 (uk) |
| EP (1) | EP3412673B1 (uk) |
| JP (1) | JP6877449B2 (uk) |
| KR (1) | KR102371500B1 (uk) |
| CN (2) | CN107043378A (uk) |
| AR (1) | AR107549A1 (uk) |
| AU (1) | AU2017214134B2 (uk) |
| BR (1) | BR112018015879B1 (uk) |
| CA (1) | CA3013520C (uk) |
| CL (1) | CL2018002094A1 (uk) |
| DK (1) | DK3412673T3 (uk) |
| EA (1) | EA034581B1 (uk) |
| ES (1) | ES2852323T3 (uk) |
| HK (1) | HK1259183A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20210103T1 (uk) |
| HU (1) | HUE053455T2 (uk) |
| IL (1) | IL260999B (uk) |
| LT (1) | LT3412673T (uk) |
| MX (1) | MX2018009502A (uk) |
| MY (1) | MY190551A (uk) |
| NZ (1) | NZ744885A (uk) |
| PH (1) | PH12018501642B1 (uk) |
| PL (1) | PL3412673T3 (uk) |
| PT (1) | PT3412673T (uk) |
| SG (1) | SG11201806685VA (uk) |
| SI (1) | SI3412673T1 (uk) |
| TW (1) | TW201728590A (uk) |
| UA (1) | UA124100C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017133686A1 (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107043380A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
| WO2020162705A1 (ko) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | 성균관대학교산학협력단 | 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도 |
| WO2021177679A1 (ko) | 2020-03-02 | 2021-09-10 | 성균관대학교산학협력단 | 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법 |
| EP4194006A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-06-14 | Progeneer Inc. | Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control |
| US20230277525A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-09-07 | Progeneer Inc | Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof |
| WO2022031011A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009082247A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Industrial Research Limited | Process for preparing immucillins having a methylene link |
| CN102272134B (zh) | 2008-12-09 | 2013-10-16 | 吉里德科学公司 | Toll样受体调节剂 |
| ES2670513T3 (es) * | 2012-10-10 | 2018-05-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades |
| US9550785B2 (en) * | 2012-11-20 | 2017-01-24 | Glaxosmithkline Llc | Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases |
| RS56233B1 (sr) * | 2012-11-20 | 2017-11-30 | Glaxosmithkline Llc | Nova jedinjenja |
| PE20170325A1 (es) * | 2014-05-01 | 2017-04-21 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll |
| CN105367576A (zh) | 2014-08-15 | 2016-03-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物 |
| LT3190113T (lt) * | 2014-08-15 | 2021-08-25 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Pirolopirimidino junginiai, naudotini kaip tlr7 agonistai |
| JP6524355B2 (ja) | 2015-11-05 | 2019-06-05 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Ｔｌｒ７アゴニストとしての７−（チアゾール−５−イル）ピロロピリミジン化合物 |
| CN107043377A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN107043379A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途 |
| CN107043380A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
-
2016
- 2016-02-05 CN CN201610082028.3A patent/CN107043378A/zh active Pending
-
2017
- 2017-02-03 TW TW106103696A patent/TW201728590A/zh unknown
- 2017-02-04 SI SI201730605T patent/SI3412673T1/sl unknown
- 2017-02-04 UA UAA201809087A patent/UA124100C2/uk unknown
- 2017-02-04 ES ES17747006T patent/ES2852323T3/es active Active
- 2017-02-04 WO PCT/CN2017/072893 patent/WO2017133686A1/zh active Application Filing
- 2017-02-04 KR KR1020187024628A patent/KR102371500B1/ko active IP Right Grant
- 2017-02-04 EA EA201891769A patent/EA034581B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2017-02-04 DK DK17747006.9T patent/DK3412673T3/da active
- 2017-02-04 PL PL17747006T patent/PL3412673T3/pl unknown
- 2017-02-04 US US16/075,300 patent/US10654856B2/en active Active
- 2017-02-04 AU AU2017214134A patent/AU2017214134B2/en active Active
- 2017-02-04 JP JP2018540720A patent/JP6877449B2/ja active Active
- 2017-02-04 EP EP17747006.9A patent/EP3412673B1/en active Active
- 2017-02-04 MX MX2018009502A patent/MX2018009502A/es active IP Right Grant
- 2017-02-04 NZ NZ744885A patent/NZ744885A/en unknown
- 2017-02-04 MY MYPI2018702701A patent/MY190551A/en unknown
- 2017-02-04 HU HUE17747006A patent/HUE053455T2/hu unknown
- 2017-02-04 CA CA3013520A patent/CA3013520C/en active Active
- 2017-02-04 CN CN201780009748.XA patent/CN108602832B/zh active Active
- 2017-02-04 BR BR112018015879-8A patent/BR112018015879B1/pt active IP Right Grant
- 2017-02-04 SG SG11201806685VA patent/SG11201806685VA/en unknown
- 2017-02-04 PT PT177470069T patent/PT3412673T/pt unknown
- 2017-02-04 LT LTEP17747006.9T patent/LT3412673T/lt unknown
- 2017-02-06 AR ARP170100298A patent/AR107549A1/es unknown
-
2018
- 2018-08-02 PH PH12018501642A patent/PH12018501642B1/en unknown
- 2018-08-03 CL CL2018002094A patent/CL2018002094A1/es unknown
- 2018-08-05 IL IL260999A patent/IL260999B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-01-24 HK HK19101234.3A patent/HK1259183A1/zh unknown
-
2020
- 2020-04-13 US US16/847,394 patent/US20200239484A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-21 HR HRP20210103TT patent/HRP20210103T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA124100C2 (uk) | Спосіб одержання сполуки піроло[3,2-d]піримідину і проміжних сполук | |
| EP2951186B1 (en) | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof | |
| CA2583920C (en) | Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom | |
| UA121276C2 (uk) | Трифторацетатна сіль агоніста tlr7 і її кристалічна форма b, способи одержання і використання | |
| UA121161C2 (uk) | Кристалічна форма a агоніста tlr7, її спосіб одержання і використання | |
| AU2006230517A1 (en) | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use | |
| WO2016040554A1 (en) | Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use | |
| AU2014280125A1 (en) | 4-amino-6-phenyl-6,7-dihydro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace) | |
| EP0459140B1 (de) | Cyanochinoline als Herbizide | |
| DE2150438C3 (de) | Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate | |
| DE10201725A1 (de) | Verfahren zur Herstellung und Reinigung von 1,7'-Dimethyl-2'-propyl-2,5'-bi-1H-benzimidazol | |
| CN111065619B (zh) | (E)-α,β-不饱和酰胺化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2000500465A (ja) | 血液調節化合物 | |
| KR101549315B1 (ko) | 이중 활성 H1 역 효능제/5-HT2A 길항제로서의 치환된 [(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-11-일)피페라진-1-일]-2,2-디메틸프로판산 화합물 | |
| CN115894450B (zh) | 一种新型多环类化合物及其组合物和用途 | |
| US10238671B2 (en) | Hydrosoluble hydroxybisphosphonic derivatives of doxorubicin | |
| WO2023054626A1 (ja) | シクロプロパンアミド誘導体 | |
| RU2534903C1 (ru) | Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью | |
| DE19934321A1 (de) | Naphthyl-substituierte Sulfonamide | |
| EP0380985B1 (de) | 4-Aryl-2-halogenimidazol-5-carbonsäureester, ihre Herstellung und Verwendung | |
| JP2000500455A (ja) | 血液調節化合物 | |
| EP3112371A1 (en) | High-purity crystals of active blood coagulation factor x (fxa) inhibitor | |
| NARUKA et al. | Antimicrobial activity and characterization of seven synthetic formamidine disulfide derivatives | |
| RU2400476C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ | |
| Abaszadeh et al. | Scientia Research Library |