LU84269A1 - Verfahren zur herstellung von 6-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)pyrimidin-3-oxiden - Google Patents

Description

F.Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft,Basel,Schweiz RAN 4019/87 5 10 Verfahren zur Herstellung von 6—[3,6-Dihydro-l(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oxiden 15 Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver fahren zur Herstellung von 2,4-disubstituierten 6-[3,6-Dihydro-1(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oxiden der allgemeinen Formel

Η Ο H

20 1 I t I 2

RoOC—Nv. >1—R

γν • 25 • ' worin R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederes- 2 3 3 30 alkyl, R^ Wasserstoff oder -COOR"3 und R-3 niederes

Alkyl oder niederes Alkoxy-niederes-alkyl bedeuten, 1 3 wobei R und R gleich oder verschieden sein können.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niede-35 res Alkyl" - allein oder in Kombination - bezieht sich auf geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoff-

Kbr/10.5. 82 - 2 - reste mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl und dgl. "Niederes Alkoxy" bezieht sich auf niedere Alkyläthergruppen, in denen der Ausdruck "niederes Alkyl" die obige 5 Bedeutung besitzt. Beispiele für "Arylsulfonyloxy" sind p-Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy und p-Brombenzol-sulfonyloxy und dgl; Beispiel für "Alkylsulfonyloxy" ist Mesyloxy und dgl.

10 Bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der 1 2

Formel I, in denen R niederes Alkyl und R Wasserstoff bedeuten. Besonders bevorzugt ist die Herstellung derjenigen, 1 2 in denen R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff bedeuten. Ganz besonders bevorzugt ist die Herstellung 1 2 15 derjenigen Verbindung der Formel I, worin R Methyl und R Wasserstoff bedeuten, d.h. von Methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid.

Die Verbindungen der Formel I sind wichtige Zwischen-20 produkte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen, beispielsweise von Oxadiazolopyrimidinderivaten der allgemeinen Formel I Î f

R^OOC

i T k^

30 T

k^ 35 1 worin R die obige Bedeutung besitzt.

- 3 -

Die Verbindungen der Formel II sind bekannt und können zur Behandlung gefässbedingter Hypertonien oder als

Vasodilatatoren bei peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden. Die Ueberführung der Verbindungen der 2 5 Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, in die Oxadia- zolopyrimidinderivate der Formel II kann in bekannter

Weise durch Umsetzen mit Phosgen erfolgen. Die Ueber- 2 3

führung der Verbindungen der Formel I, worin R -COOR

s bedeutet, in die Oxadiazolopyrimidinderivate der Formel II

10 kann in bekannter Weise durch Cyclisation erfolgen. Ver- 2 bindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, können auch durch Umsetzen mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel

15 Cl-COOR3 III

3 worin R die obige Bedeutung besitzt, und Cyclisation der erhaltenen entsprechenden Verbindung 2 3 der Formel I, worin R -COOR bedeutet, d.h. des Dicarba-20 mates der allgemeinen Formel

Η Ο H

ilt

ITOOC—N\ ^—C°0R

- YY

25 1 -N Ia

\YN

30 Kj? 1 3 worin R und R obige Bedeutung besitzen, in die Verbindungen der Formel II übergeführt werden.

35 Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel - 4 -

Η Ο H

R1OOC —N\ ^Ns. Ji—R2 YY -

k^N

5

' X

worin X Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy be-1 2 deutet und R und R obige Bedeutung besitzen, mit 1,2,5,6-Tetrahydropyridin umsetzt.

v 10

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit 1,2,5,6-Tetrahydropyridin erfolgt in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Als Lösungsmittel kommen chlorierte 15 Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, und dgl. oder Gemische davon in Frage. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, bevorzugt unter Argon oder Stickstoff, bei einer Temperatur zwischen etwa 20 o° und 50°C durchgeführt, vorzugsweise bei der Raumtemperatur. Man kann anstelle eines inerten Lösungsmittels auch überschüssiges 1,2,5,6-Tetrahydropyridin verwenden.

Die Verbindungen der Formel IV sind neu und ebenfalls 25 Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie und ihre Chloranalogen, d.h. Verbindungen, die der Formel IV entsprechen, worin X aber Chlor bedeutet, können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H H

30 1 I I

R1OOC—N\ Nk -H

YY - 35 Y1 1 Ä worin X Chlor, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy bedeutet und R^ die obige Bedeutung besitzt, selektiv oxydiert und erwünschtenfalls die erhaltene Ver- * - 5 - bindung mit einem Chlorameisensäureester der obigen Formel III umsetzt.

Die Oxydation erfolgt in an sich bekannter Weise durch 5 Umsetzen mit einer Persäure in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und 80°C, vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur und 50°C. Für den vorliegenden Zweck geeignete Persäuren sind Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Tri-10 fluorperessigsäure und dgl. Als inerte organische Lösungsmittel kommen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylen--chlorid oder Chloroform, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, und dgl. in Frage.

15

Die fakultative Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel H Ο H

R1OOC—-H

2° T Y

I * IVa γΝ X1 1 1 25 worin R und X obige Bedeutung besitzen, mit dem Chlorameisensäureester der Formel III erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch (z.B. chlorierte 30 Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform usw., Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., Dimethylformamid und dgl.)oder Gemische davon und/ oder mit Wasser und in Gegenwart einer Base (z.B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Aethyldiisopropylamin, Trimethyl-35 amin, N-Methylmorpholin, Pyridin usw., Alkalimetallcar-bonate, wie Natriumbicarbonat und dgl., Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd und dgl.); wird eine flüssige Base verwendet, so kann diese auch als - 6 - Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen etwa -10eC und Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen etwa 0° und 10°C.

5 Die Verbindungen der Formel V sind ebenfalls neu und

Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ein Herstellungsverfahren ist im nachfolgenden Schema I skizziert. Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen wird auf den Beispielteil verwiesen.

1° 15 20 25 30 35 - 7 -

Schema I

H2N\^N^^NH2

XJ

CI

"

H

R1OOC—Nv^ ^NHo HN

2 γ-0=2Η5

Va I VII

^“cooc^ r1°0CN>^ oc2h5 ! vin ^ COOC2H5

H I

R^OC —N vs/N\^NH2 1 V —, , x ROOC— lk^N^XNH2

' IX

U NH

V

, · - 8 -

Das bekannte 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin der Formel VI kann durch Umsetzen mit einem Azolderivat der allgemeinen Formel <y

t X COOFT

worin R die obige Bedeutung besitzt und A eine der 10 Gruppen -CH=CH-, ^ oder -N=CH- bedeutet, wobei sich das Stickstoffatom im lètzteren Falle in 2-Stellung befindet, 15 in eine Verbindung der Formel Va übergeführt werden.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel VI mit einem Azolderivat der Formel X erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Zweckmässig wird das Anion der Verbindung der 20 Formel VI mit dem Azolderivat der Formel X zur Reaktion gebracht. Das Anion der Verbindung der Formel VI wird vorteilhafterweise in situ nach Umsetzen mit einer Base hergestellt. Für diesen Zweck geeignet sind Basen, wie Alkali-metallhydride, z.B. Natriumhydrid, Alkalimetallamide, z.B. 25 Natrium- oder Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid, Kalium- t.-butylat, und dgl. Die Umsetzen erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -25°C und Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen etwa 0° und 15°C. Als Lösungsmittel kommen 30 Dimethylformamid, ein gesättigter Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, ein Aether, z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und dgl. in Frage.

35 Eine Verbindung der Formel Vb kann in drei Stufen aus dem ebenfalls bekannten Aethyl ß-amino-ß-äthoxyacrylat der Formel VII hergestellt werden, welches seinerseits durch Addition von Aethanol an Cyanessigsäureäthylester leicht « * - 9 - zugänglich ist.

In der ersten Stufe wird das Aethyl ß-amino-ß-äthoxy-acrylat der Formel VU mit einem Chlorameisensäureester der 5 Formel III umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Für den vorliegenden Zweck * geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, aromatische Kohlen-10 Wasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und dgl. oder Gemische davon. Als säurebindende Mittel kommen Basen, wie Triäthylamin, Aethyl-diisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Aethylmorpholin, Pyridin, Picolin und dgl. in Frage. Wird die Umsetzung in 15 Gegenwart einer flüssigen Base durchgeführt, so kann diese auch als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa -10°C und 50°C durchgeführt, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur. Um die Reaktion zu beschleunigen arbeitet man zweckmässig in Gegen-20 wart von 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin als Katalysator.

In der zweiten Stufe wird die erhaltene Verbindung der Formel VIII in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten 25 Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol und dgl., bei einer Temperatur zwischen etwa -10° und 40°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, in Gegenwart von Base, wie einem Alkalimetallalko-holat, z.B. Natriummethylat oder Natriumäthylat, einem 30 Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, einem Erdalkalihydroxyd, z.B. Calciumhydroxyd, und dgl. mit Guanidinhydrochlorid unter Ringschluss kondensiert. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Alkalimetall-alkoholates, und es versteht sich von selbst, dass man dann 35 die Umsetzung in dem Alkohol durchführt, der der Alkohol-Komponente des Alkalimetallalkoholats entspricht. Um Nebenreaktionen zu vermeiden wird die Umsetzung in Gegenwart äquimolarer Menge an Base durchgeführt.

-loin der dritten Stufe wird eine Verbindung der Formel IX mit einem Aryl- oder Alkylsulfonsäure-halogenid oder -alkylester, vorzugsweise einem -Chlorid oder -methylester, in Gegenwart eines Ueberschusses an Base zur Reaktion 5 gebracht. Für diesen Zweck geeignete Basen sind organische Basen, wie Aethyldiisopropylamin, Triäthylamin, N-Methyl-» morpholin, N-Aethylmorpholin, Pyridin, Picolin und dgl.

oder anorganische Basen, wie Alkali- und Erdalkalihydroxyde, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, und dgl. Die 10 Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa -10° und 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Aceton und dgl.

15 durchgeführt.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung sowie die Verwendung der erfindungs-gemäss herstellbaren Zwischenprodukte zur Herstellung 20 therapeutisch wertvoller Verbindungen. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

25 30 35 - 11 -

Beispiel 1

Nach der Vorschrift von S.A. Glickmann and A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 6_7, 1017 (1945), erhält man aus 226 g 5 Cyanessigsäureäthylester und Aethanol Aethyl ß-amino-ß-äthoxyacrylat als ein dickes Oel.

* 79,5 g (0,5 Mol) Aethyl ß-amino-ß-äthoxyacrylat.

werden in 800 ml abs. Methylenchlorid gelöst und mit 2,0 g 10 4-Dimethylaminopyridin und 56,0 g N-Methylmorpholin versetzt. Zu der auf -15° abgekühlten Lösung tropft man eine Lösung von 77 ml Chlorameisensäuremethylester in 500 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem 15 Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst und das nicht-lösliche kristalline Salz abgenutscht. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Methyl[l-äthoxy-2-äthoxycarbonyl)-äthylidenlcarbamat ist genügend rein, um ohne Reinigung in 20 die nächste Stufe eingesetzt zu werden.

Zu einer Lösung von 48,0 g (0,5 Mol) Guanidin-hydro-chlorid in 700 ml Methanol werden 250 ml 2N methanolische Natriummethylatlösung getropft. Nach dem Abnutschen des 25 Natriumchlorides wird die erhaltene klare Lösung zu einer Lösung von 113,9 g rohem Methyl[l-äthoxy-2-äthoxycarbonyl)-äthylidenlcarbamat in 500 ml Methanol gegeben. Danach werden noch 250 ml 2N methanolische Natriummethylatlösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden 30 bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung mit Eisessig auf pH 5 eingestellt, wobei ein dicker Niederschlag ausfällt, der sorgfältig mit Wasser gewaschen wird. Man erhält Methyl 2-amino-l,6-dihydro-35 6-oxo-4-pyrimidincarbamat vom Schmelzpunkt >300°.

Zu einer auf 0° abgekühlten Suspension von 55,2 g (0,3 Mol) Methyl 2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidin- - 12 - carbamat in 600 ml Pyridin gibt man innerhalb von 10 Min.

65 g (0,34 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, wird sie im Kühlschrank über Nacht gelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter ver-5 mindertem Druck bei 25° eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, und die organische Lösung mit 3N . Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsul fat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol/Methylenchlorid 10 umkristallisiert. So erhält man Methyl 2-amino-6-[(p-toluol-sulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat vom Schmelzpunkt 186-188°.

Zu einer Suspension von 50,7 g (0,15 Mol) Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat in 15 1800 ml Methylenchlorid und 300 ml Methanol werden 61,1 g (0,314 Mol) 88%-ige m-Chlorperbenzoesäure gegeben. Die nach zwei Stunden klar gewordene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach während 8 Stunden auf 40° erwärmt. Zu dieser Lösung gibt man 1800 ml Hexan 20 und kühlt über Nacht auf 0° ab, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildet, welcher abgenutscht und getrocknet wird. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck auf ungefähr 400 ml eingeengt, wobei man noch weiteren kristallinen Niederschlag von Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsul-25 fonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 144-145° erhält.

24,8 g (70 mMol) Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsulfonyl)-oxy]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid und 14,5 g (175 mMol) 30 1,2,5,6-Tetrahydropyridin werden unter Argon in 400 ml

Chloroform am Rückfluss gekocht. Nach 90 Minuten wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter ver-35 mindertem Druck eingedampft, wobei man einen kristallinen Festkörper erhält. Ein Muster dieses Materials wird aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert. Das so erhaltene Methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)- pyridyl]-4-pyrimidin- « » - 13- carbamat-3-oxid schmilzt bei 221-223° unter Zersetzung.

Beispiel 2 5 2,0 g Aethyl ß-amino-ß-äthoxyacrylat werden in 30 ml abs. Methylenchlorid gelöst und bei -10° mit 5 ml Chlor-* ameisensäuremethylester in 20 ml abs. Methylenchlorid ver- ’ setzt. Die Mischung wird im Kühlschrank bei 0° aufbewahrt.

Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck 10 eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen. Der Niederschlag wird abgenutscht, und die Lösung unter reduziertem Druck eingedampft. Ein Muster des erhaltenen reinen Oels wird im Hochvakuum über Nacht gelassen.

15 Zu einer Lösung von 1,47 g (8 mMol) Methyl 2-amino- 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidincarbamat, 12 ml IN Natronlauge, 5 ml Wasser und 50 ml Aceton werden 2,08 g (11 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid in 20 ml Aceton getropft. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur 20 gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Essigester und Wasser gelöst, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation aus 25 Methylenchlorid/Methanol liefert reines Methyl 2-amino-6-C(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat vom Schmelzpunkt 188-189°.

Zu einer Suspension von 3,4 g (10 mMol) Methyl 2-amino-30 6-[(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat in 120 ml abs. Aethanol werden bei 0° 6,75 ml 40%ige Peressigsäure getropft. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in eine wässrige Lösung von Natriumsulfit gegossen. Dazu wird noch Essigester gegeben; 35 die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert, wobei man Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsulfonyl)oxy]- - 14- Ä s 4-'pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 144-145° erhält.

Zu einer Suspension von 1,77 g (0,005 Mol) 'Methyl 2-5 amino-6-C(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid in 50 ml Chloroform werden 1,05 g (0,0127 Mol) 1,2,5,6-‘ Tetrahydropyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss während 18 Stunden gekocht. Danach werden noch 0,16 g (0,002 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin zugegeben, 10 und das Gemisch noch 4 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der zurückbleibende Rückstand aus Chloroform/Essigester/Aether umkristallisiert, wobei man Methyl 2-amino-6-[(3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 15 174-175° erhält.

Beispiel 3 46,3 g (0,32 Mol) 6-Chlor-2,4-diamino-pyrimidin werden 20 in 1000 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 57,9 g (0,517

Mol) Kalium-t-butylat versetzt. Der gelartige Niederschlag wird bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Bei einer Temperatur von 10° wird innerhalb von 90 Minuten eine Lösung von 60,5 g (0,48 Mol) 1-Methoxycarbonylimidazol in 25 loo ml Aether zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird danach «k ‘ noch 2 Stunden bei 25° gerührt, das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der verbleibende Rückstand in Essigester gelöst. Die organische Lösung wird mit kaltem Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrock-00 net. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der verbleibende Rückstand aus Aceton/ Aether kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Chloro-form/Methanol/Hexan erhält man Methyl 2-amino-6-chlor-4-pyrimidincarbamat vom Schmelzpunkt 225-226°.

35

Zu einer Lösung von 20,2 g (0,10 Mol) Methyl 2-amino- 6-chlor-4-pyrimidincarbamat in 500 ml Chloroform werden 32 ml (0,20 Mol) 40%ige Peressigsäure langsam gegeben. Die - 15- erhaltene Suspension wird während 4 Stunden auf 50° erwärmt, wobei allmählich eine klare Lösung entsteht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird durch langsame Zugabe von Hexan ein kristalliner Niederschlag erhalten, der aus 5 Chloroform/Methanol umkristallisiert wird. Man erhält Methyl 2-amino-6-chlor-4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom - Schmelzpunkt 220-221°.

Beispiel 4 10 (A) 7,95 g (30 mMol) Methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)- pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid werden zu einer Lösung von 300 ml abs. Methylenchlorid, 100 ml abs. Tetrahydrofuran und 10 ml Aethyldiisopropylamin gegeben. Die er-15 haltene Suspension wird auf 0° abgekühlt und mit einer Lösung von 4,4 g (30 mMol) Chlorameisensäureisobutylester in 30 ml abs. Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Nach 1 Stunde wird die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck 20 eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromato-graphiert. Mit einem Gemisch Methylenchlorid/Acetonitril (4:1) eluiert man das 2-Isobutyl-4-methyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 176-177° (aus Methylenchlorid/Methanol/Diäthyläther). 25 » In analoger Weise erhält man aus Methyl 2-amino-6- [3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid und Chlorameisensäureäthylester 2-Aethyl-4-methyl 30 6—[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidincarbamat- 3-oxid vom Schmelzpunkt 180-181° (aus Methylenchloird/ Methanol).

- und Chlorameisensäurebutylester 2-Butyl-4-methyl 35 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidincarbamat- 3-oxid vom Schmelzpunkt 134-135° (aus Methylenchlor id/Methanol ) .

» - 16 - (B) 19,9 g (75 mMol) Methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid und 20 ml Chlorameisensäuremethylester werden in einem Gemisch von 1000 ml Methylenchlorid und 1000 ml Wasser sehr heftig gerührt.

5 Bei einer Temperatur von 10° wird eine 28%ige Natronlauge so zugetropft, dass das pH bei 7,5 aufgehalten werden kann. Nach zwei Stunden werden beide Phasen getrennt, die wässerige Phase mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und abfil-"*0 triert. Die Lösung wird mit 20 ml Methanol versetzt, über Nacht auf 60° erwärmt, auf 100 ml eingedampft und mit Aether versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht und aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert.

Man erhält auf diese Weise Dimethyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-15 pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid, welches bei 201-202° schmilzt.

(C) Zu einer Suspension von 1,0 g 2-Aethyl-4-methyl

6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-25 oxid in 5 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser wird 3N

Natronlauge bis zum pH 12,8 zugetropft. Nach einer Stunde wird die wässerige Lösung abgetrennt und mit 3N Salzsäure angesäuert.

25 Der erhaltene Niederschlag wird in Essigester gelöst und an Kieselgel chromatographiert. So erhält man das Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxa-diazolo[2,3-a]pyrimidin-7-carbamat vom Schmelzpunkt 212° unter Zersetzung (aus Methylenchlorid/Methanol).

30

Dieses Produkt kann in analoger Weise aus 2-Isobutyl-4-methyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid 35 oder aus a - 17 - > 2-Butyl-4-methyl 6—C 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyll-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid oder aus 5

Dimethyl 6— C3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-v dicarbamat-3-oxid erhalten werden.

Beispiel 5 10

Zu einer Suspension von 13,3 g (0,05 Mol) Methyl 2-amino-6-[(3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl)]-4-pyrimidincar-bamat-3-oxid in 600 ml Methylenchlorid werden 35 ml Triäthylamin gegeben. Nach dem Abkühlen auf -20° werden 32,5 15 ml (0,06 Mol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol innerhalb 2 Minuten zugetropft. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml IN Natronlauge versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit IN Natronlauge extrahiert. Die wässrigen Auszüge werden mit 25%iger Salz-20 säure angesäuert, und die milchige Suspension mit Methy-lenchlorid/Methanol (95:5) extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand werden 90 ml Acetonitril gegeben. Zu der erhaltenen Suspension werden 25 bei 45° 5,6 g Dicyclohexylamin gegeben, und das Reaktions- « v gemisch während 4 Stunden bei dieser Temperatur weiterge rührt. Der kristalline Niederschlag wird abgenutscht, mit Acetonitril nachgewaschen, sorgfältig abgepresst und zu 180 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Suspension wird mit 30 einer Lösung von Kaliumbisulfat bis auf pH 3 angesäuert und für 3/4 Stunden weitergerührt. Nach dem Abkühlen auf 0° wird der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60° getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methylenchlorid/ 35 Methanol/Aether erhält man Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-carbamat vom Schmelzpunkt 216-218°.

- 18 -Beispiel 6 20,6 g Methyl 2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat werden in 120 ml Methanol und 720 ml 5 Methylenchlorid suspendiert. Unter Rühren fügt man bei Raumtemperatur 20,5 g m-Chlorperbenzoesäure und nach 6 Stunden nochmals 16,3 g m-Chlorperbenzoesäure hinzu.

Das Gemisch wird über Nacht gerührt und anschliessend mit 1,5 1 Hexan behandelt, wobei ein Niederschlag ausfällt.

10 Der Niederschlag wird abgenutscht und getrocknet, wobei man rohes Methyl 2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 139-142° erhält.

3,5 g rohes Methyl 2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-15 4-pyrimidincarbamat-3-oxid werden in 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0° werden 2,2 g N-Methylmorpholin und anschliessend 1,45 ml Chlorameisen-säuremethylester in 20 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei 0° und dann 2 Stunden 20 bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit etwas Methanol und Wasser behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid und Aether umkristallisiert, wobei man reines Dimethyl-6-C(p-tolylsulfonyl)oxy]-2,4-pyrimidin-25 dicarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 178-179° erhält.

1,0 g Dimethyl-6-C(p-tolylsulfonyl)oxy]-2,4-pyrimi-dindicarbamat-3-oxid werden in 20 ml Chloroform gelöst und mit 1 ml 1,2,5,6-Tetrahydropyridin am Rückfluss er-30 wärmt. Das abgekühlte Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert, wobei man reines Dimethyl-6-C3,6-dihydro-l(2H)-35 pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 185-187° erhält.

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Beispiel 7

Eine Lösung von 226 g Cyanessigsäure-äthylester in 200 ml abs. Aethanol wird durch Einleiten von Salzsäure-5 gas bei 0° gesättigt. Man rührt über Nacht bei 0° und fügt dann 1,5 1 tert.-Butylmethyläther hinzu. Das dabei . ausgefallene Aethyl-ß-amino-ß-äthoxyacrylat-hydrochlorid wird abgenutscht, .portionenweise mit 0,5 1 tert.-Butylmethyläther nachgewaschen und am Vakuum bei 35° getrock-10 net. Man erhält Aethyl-ß-amino-ß-äthoxyacrylat-hydro-chlorid, Schmelzpunkt 103-104°.

Eine Lösung, bestehend aus 96 g Aethyl-ß-amino-ß-äthoxyacrylat-hydrochlorid, 800 ml Methylenchlorid und 15 120 ml N-Methylmorpholin, wird auf 40° erwärmt. Unter Rühren wird eine Lösung von 65 ml Chlorameisensäure-methyl-ester in 350 ml Methyllenchlorid innerhalb von 2 Stunden zugetropft. Nach beendeter Zugabe rührt man 2 Stunden bei 40° nach. Hierauf wird das entstandene Salz abgenutscht 20 und mit ca. 50 ml Methylenchlorid nachgewaschen; das Filtrat wird bei 40° im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Man erhält rohes Methyl[(l-äthoxy-2-äthoxycarbonyl)äthyli-den]carbamat in Form eines hellgelben Oels, welches sofort in die nächste Stufe eingesetzt wird.

25 - 10 g Natrium werden in 200 ml abs. Methanol gelöst, worauf die Lösung mit 30 g Guanidin-hydrochlor'id versetzt wird. Unter Rühren wird eine Lösung von 50 g Methyl[(1-äthoxy-2-äthoxycarbonyl)äthyliden]carbamat in 150 ml abs.

30 Methanol zugegeben. Man rührt die entstandene Suspension über Nacht und engt danach bei 40° am Wasserstrahivakuum ein. Zum Rückstand werden 600 ml Wasser gegeben, und die entstandene Suspension wird unter Rühren mit Eisessig auf pH 5 gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abge-35 nutscht, mit 250 ml Wasser nachgewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet. Man erhält gemäss Dünnschichtchromato-gram einheitliches Methyl-2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidin-carbamat.

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Eine gerührte Suspension von 500 g Methyl-2-amino- 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidincarbamat in 1,45 1 N-Methyl-morpholin und 9 1 Methylenchlorid wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend gibt man 815 g Toluol-4-5 sulfochlorid zu und rührt das Gemisch während 16 Stunden unter Rückfluss. Man dampft bei 40° im Wasserstrahlvakuum - ein und versetzt den Rückstand mit 9 1 Wasser. Der unlös liche Anteil wird abgenutscht und zunächst mit 5 1 Wasser und danach mit 5 1 Aether gewaschen. Nach Trocknen im 10 Vakuum bei 40° erhält man hellbraunes Methyl-2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat vom Schmelzpunkt 188-190°. Eine aus Acetonitril umkristallisierte Probe zeigt einen Schmelzpunkt von 190-192°.

15 350 g Methyl-2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4- pyrimidincarbamat werden in 6,3 1 Methylenchlorid und 1 1 Methanol suspendiert. Bei Raumtemperatur gibt man 370 g 3-Chlor-perbenzoesäure zu und rührt während 16 Stunden nach. Anschliessend wird die gelbliche Lösung mit 20 3 1 2N Sodalösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 1 Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 1 Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird unter Rühren in 1,5 1 Aether suspendiert. Die leicht gelblichen Kristal-25 ie werden abgenutscht und mit 0,5 1 Aether gewaschen.

" Nach Trocknen im Vakuum bei 40° erhält man Methyl-2-amino- 6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid.

150 g Methyl-2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-30 pyrimidincarbamat-3-oxid werden unter Rühren in 2 1 Methylenchlorid und 2 1 Wasser suspendiert. Nach Abkühlen auf 0-5° werden 50 ml Chlorameisensäure-methylester zugegeben. Nach ca. 10-minütigem kräftigem Rühren wird mit ca. 150 g Natriumbicarbonat ein pH von 7-7,5 eingestellt. Anschlies-35 send wird während 3 Stunden bei 0-5° nachgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird mit 1 1 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 1 1 Wasser gewaschen, κ * - 21 - über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Man erhält rohes Dimethyl-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid, welches in die nächste Stufe eingesetzt wird (durch Digerieren mit Essigester kann ein 5 reines Produkt vom Schmelzpunkt 178-180° erhalten werden).

. 300 g 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-hydrochlorid werden = mit 300 ml 3N Natronlauge versetzt; die freigesetzte Base wird mit dreimal 750 ml Chloroform extrahiert. Die orga-10 nische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Zum Filtrat werden unter Rühren 180 g rohes Dimethyl-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid zugegeben. Das Gemisch wird während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion extrahiert man 15 mit 2 1 Wasser, worauf die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird unter Rühren während 1/2 Stunde in 200 ml Essigester suspendiert. Das Kristallisat wird abgenutscht, mit 50 ml Essigester von -5° nachgewaschen und- im Vakuum 20 bei 30° getrocknet. Man erhält Dimethyl-6-[3,6-dihydro- 1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 178-180°.

300 g Dimethyl-6-C3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid werden in eine Lösung von 180 g 25 Natriumchlorid in 3,3 1 Wasser gegeben. Zur erhaltenen ^ Suspension tropft man ca. 130 ml 28-proz. Natronlauge, bis ein pH von 12,8-13 erreicht ist.Nach 2-stündigem Rühren wird der gebildete Niederschlag abgenutscht und in 5 1 Wasser gelöst. Durch eine Glassinternutsche trennt man 30 eventuell ungelösten Festkörper ab und kühlt danach das Filtrat auf 5°. Während ca. 4 Stunden wird bei dieser Temperatur unter Rühren ein mässiger Strom von Kohlensäure eingeleitet, wobei Methyl-5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-OXO-2HC1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-carbamat ausfällt. 35 Nach Abnutschen wird das Produkt mit ca. 51 Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chlorionenfrei ist und dann im Vakuum bei 50° getrocknet; das erhaltene reine Produkt schmilzt bei 203-205°.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-disubstituierten 6-[3,6-Dihydro-l(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oxiden der all-5 gemeinen Formel H Ο H ! I t I 2 R OOC —JM—R

10 Y] l^l 15 worin niederes -Alkyl oder niederes Alkoxy-niederes- 2 3 3 20 alkyl, R Wasserstoff oder -COOR und R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederes-alkyl bedeuten, 1 3 wobei R und R gleich oder verschieden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 25 H Ο H ! I t I 2 R^OOC —I— R I I IV 3° x worin X Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy be-1 2 35 deutet und R und R obige Bedeutung besitzen, mit 1,2,5,6-Tetrahydropyridin umsetzt. - 23 - «

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 1. dass R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-- pyrimidincarbamat-3-oxid herstellt.

4. Verfahren nach Anpruch 1, dadurch gekennzeichnet, 10 dass man Dimethyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4- pyrimidindicarbamat-3-oxid herstellt.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel 15 Η Ο H x t 2 YY - YN 20 X worin X Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy, R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederes-alkyl, 2 3 3

25. Wasserstoff oder -COOR und R niederes Alkyl oder * 1 niederes Alkoxy-niederes-alkyl bedeuten, wobei R und 3 , R gleich oder verschieden sein können.

6. Verbindungen gemäss Anspruch 5, worin X p-Toluol- 1 2 30 sulfonyloxy oder Mesyloxy, R1 Methyl und R Wasserstoff bedeuten. 35 <· - 24 -

7. Verbindungen der allgemeinen Formel H H ! I I rOOC —Ns. JV —H YY v A x1 ' 1 10 worin X Chlor, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy und R^· niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederes-alkyl bedeuten.

8. Verbindungen gemäss Anspruch 7, worin X^ Chlor, 15 p-Toluolsulfonyloxy oder Mesyloxy und R Methyl bedeuten.

9. Verbindungen der allgemeinen Formel H

20 FiboC— ΝΝγ^Υ^/ΝΗ2 [ I ix Y * 1 worin R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederes-y alkyl bedeutet.

10. Verbindungen der allgemeinen Formel 30 χ R OOCN OC2h5 VIII ^ COOC2H5 35 worin R^ niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederes- alkyl bedeutet. ***