NL8202705A - Werkwijze ter bereiding van 6-3,6-dihydro-1-(2h)-pyridyl pyrimidin-3-oxiden. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van 6-3,6-dihydro-1-(2h)-pyridyl pyrimidin-3-oxiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8202705A NL8202705A NL8202705A NL8202705A NL8202705A NL 8202705 A NL8202705 A NL 8202705A NL 8202705 A NL8202705 A NL 8202705A NL 8202705 A NL8202705 A NL 8202705A NL 8202705 A NL8202705 A NL 8202705A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carbon atoms
- methyl
- small number
- alkyl
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
*V -4 - 1 - i ‘ N.O. 51 166
Werkwijze ter bereiding van 6-[3,6-dihydro-1-(2H)-pyridyl] pyrimidin-3-oxiden.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van 2,4-gedisubstiiueerde 6-[3,6- dihydro-1-(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oxiden met de algemen formule 1, •1 waarin R een alkylgroep met een KLein aantal koolstofatomen of 5 een alkoxyalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de 2 3 3 alkylresten, R waterstof of -C00R en R^ een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkoxyalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroepen voorstellen, waarblj 1 3 R en R^ gelijk of verschillend kunnen zijn.
10 De in de beschrijving gebruikte uitdrukking "alkyl met een klein aantal koolstofatomen,' - alleen of in combinatie - heeft betrekking op rechte of vertakte, verzadigde koolwaterstofresten met 1 tot 8 koolstofatomen, zoals bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert*butyl en dergelijke· 15 "Alkoxy met een klein aantal koolstofatomen" heeft betrekking op alkylethergroepen met een klein aantal koolstofatomen, waarin de uitdrukking "alkyl met een klein aantal koolstofatomen" de hiervoor genoemde betekenis bezit. Yoorbeelden voor "arylsulfonyloxy" zijn p-tolueensulfonyloxy, benzeensulfonyloxy en p-broombenzeensulfonyl-20 oxy en dergelijke; ben;.voorbeeld van "alkylsulfonyloxy" is mesyloxy en dergelijke.
De voorkeur verdient de bereiding van verbindingen met Ί formule 1, waarin R alkyl met een klein aantal koolstofatomen en . 2 R waterstof voorstellen. Bijzonder de voorkeur verdient de be- 25 reiding van die verbindingen, waarin R alkyl met 1 tot 4 koolstof-2 atomen en R waterstof voorstellen. Zea?in het bijzonder de voorkeur verdient de bereiding van die verbinding met; formule 1, waarin R methyl en R waterstof voorstellen, d.w.z. van methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-4-pyrimidineoarbamaat-5“Oxide.
30 De verbindingen met formule 1 zijn belangrijke tussenproduk- ten voor de bereiding van therapeutisch waardevolle verbindingen, bijvoorbeeld van oxadiazolopyrimidinederivaten met de. algemene • 1 - ' τ formule 2, waarin E de bovengenoemde betekenis bezit.
De verbindingen met formule 2 zijn bekend en kunnen voor de 8202705 - 2 - » % behandeling van door vaten bepaalde hypertonie en als vasodilata- toren bij periferale doorbloedingsstoringen worden toegepast. De 2 omzetting van de verbindingen met formule 1, waarin R waterstof voorstelt, in de oxadiazolopyrimidinederivaten met formule 2, kan 5 op bekende wijze door omzetten met fo^gen plaats hebben. De .
2 3 omzetting van de verbindingen met formule 1, waarin R -C0QRv voorstelt, in de oxadiazolopyrimidinederivaten met formule 2- kan op bekende wijze door ringsluiting plaats hebben. Verbindingen ' 2 met formule 1, waarin R waterstof voorstelt, kunnen ook door 10 omzetten met een chloormierezuurester met de algemene formule 3, 3 waarin R de bovengenoemde betekenis bezit, en ringsluiting van de verkregen overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin 2 3 R -C00R voorstelt, d.w.z. het dicarbamaat met de algemene... .
formule 1a, waarin R en R de bovengenoemde betekenis bezitten, 15 -in. de verbindingen met formule 2 worden omgezet. <
De verbindingen met formule 1 kunnen volgens de uitvinding zodanig bereid worden, dat men een verbinding met de algemene formule 4., waarin X· arylsulfonyloxy of alkylsulfonyloxy voorstelt 1 2 en R en R de bovengenoemde betekenis bezitten, met 1,2,5,6-tetra-.20 hydropyridine omzet.
De omzetting van een verbinding met formule 4 met 1,2,5,6-tetrahydropyridine heeft op op zichzelf bekende wijze plaats bij aanwezigheid van een inert oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen. Als oplosmiddel komen gechloreerde koolwaterstoffen, 25 zoals diohloormethaan of chloroform, aromatische koolwaterstoffen, zoals tolueen of xyleen en dergelijke of mengsels daarvan in aan— merking. De omzetting wordt bij voorkeur in een atmosfeer van een inert gas, bij voorkeur onder argon of stikstof, bij een tempera- tuur tussen ongeveer 0°C en 50°C uitgevoerd, bij voorkeur bij de 30 omgevingstemperatuur. Men kan in plaats van een inert oplosmiddel ook overmaat 1,2,5,6-tetrahydropyridine toepassen.
De verbindingen met formule 4 zijn nieuw en vormen eveneens „ .
onderwerp van de onderhavige uitvinding. Deze verbindingen en hun chlooranalogen, d.w.z. verbindingen, die met formule 4 overeenkomen, 35 maar waarin X ohloor voorstelt, kunnen bereid worden, doordat men *1 een verbinding met de algemene formule 5» waarin X chloor, aryl- •1 sulfonyloxy of alkylsulfonyloxy voorstelt en R de hiervoor genoemde betekenis bezit, selectief oxideert en desgewenst de verkregen verbinding met een chloormierezuurester met de hiervoor genoemde for-40 mule 3 omzet.
8202705 > i - 3 -
De oxidatie heeft op op zichzelf bekende wijze plaats door omzetten met een perzuur in een inert organiseh oplosmiddel bij een temperatuur tussen ongeveer 0°C en 80°C, bij voorkeur tussen ongeveer kamertemperatunr en 50°C. Toor het onderhavige doel 5 geschikte perzuren zijn perazijnzuur, perbenzoezuur, m-chloorper-benzoezuur, trifluorperazijnzuur en cbrgeli jke. Als inerte organische oplosmiddelen komen gechloreerde koolwaterstoffen, zoals dichloor-methaan of chloroform, koolwaterstoffen, zoals hexaan of cSrclohexaan,' aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen of tolueen of dergelijke 10 in aanmerking.
De facultatieve omzetting van de verkregen verbinding met 1 1 formule 4a, waarin R en X de hiervoor genoemde betekenis bezitten, met de ohloormierezunrester met formule 3 heeft eveneens op op zichzelf bekende wijze plaats, doelmatig in een onder de reactie-15 omstandigheden inert organiseh oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld gechloreerde koolwaterstoffen, zoals di-chloormethaan of chloroform enz., ether, zoals di8thy1ether,.tetra-hydrofuran, dioxan enz., dimethylformamide en dergelijke) of meng-sels daarvan en/of met water en bij aanwezigheid van een base 20 (bijvoorbeeld tertiaire aminen, zoals triethylamine, ethyldilso-propylamine, trimethylamine, U-methylmorfoline, pyridine enz., alkalimetaalcarbonaten, zoals natriumwaterstofearbonaten en der-gelijke, alkalimetaalhydroxyden, zoals natrium- en kaliumhydroxide, en dergelijke); wordt een vloeibare base toegepast, dan kan deze 25 00k als oplosmiddel dienen. De omzetting heeft .doelmatig bij temperaturen tussen ongeveer -10°C en omgevingstemperatuur, bij voorkeur tussen ongeveer 0°C en 10°C plaats.
De verbindingen met formule 5 zijn eveneens nieuw en zijn onderwerp van de onderhavige uitvinding. Een bereidingswijze is 30 in de figuur van het ifcamuLebladgesciietst. Met betrekking tot de juiste reactieomstandigheden wordt naar het voorbeeldgedeelte verwezen.
Het bekende 2,3-diamino-6-chloorpyrimidine met formule 6 kan door omzetting met een azoolderivaat met de algemene formule 10, 35 waarin R de hiervoor genoemde betekenis bezit en A een van de groepen -CH=CH-, een groep met formule 11 of -U=CE- voorstelt, waarbij het stikstofatoom in het laatstgenoemde geval op de 2-plaats aanwezig is, in een verbinding met formule 5a worden omgezet.
De omzetting van de verbinding met formule 6 met een azool-40 derivaat met formule 10 heeft volgens op zichzelf bekende werkwijzen 8202705 » * - 4 - plaats. Doelmatig wordt het anion van de verbinding met formnle 6 met bet azoolderivaat met formule 10 omgezet. Het anion van de verbinding met formule 6 wordt voordelig in situ na omzetten met een base bereid. Yoor dit doel geschikt zijn basen, zoals alkali-5 metaalhydriden, bijvoorbeeld natriumhydride, alkalimetaalamiden, bijvoorbeeld natrium- of kaliumamide, lithiumdilsopropylamide, kalium-tert.butanolaat en dergelijke. De omzetting heeft in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel bij een tempera-tuur tussen ongeveer -25°C en omgevingstemperatuur, bij voorkeur 10 tussen ongeveer 0° en 15°C plaats. Als oplosmiddel komen dimethyl-formamide, een verzadigde koolwaterstof, bijvoorbeeld hexaan, een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, tolueen of xyleen, een ether, bijvoorbeeld diMthylether, dioxan of tetrahycLrofuran en dergelijke in aanmerking.
15 Een verbinding met formule 5b kan in drie trappen uit het eveneens bekende ethyl P-amino-^-ethoxyacrylaat met formule 7 bereid worden, dat op zijn beurt door additie van ethanol aan cyaanazijnzuurethylester gemakkelijk toegankelijk is.
In de eerste trap wordt het ethyl β-amino-β-ethoxyacrylaat 20 met formule 7 met een chloormierezuurester met formule 5 omgezet.
De omzetting heeft in een inert oplosmiddel of mengsel van ορίοβττ middelen bij aanwezigheid van een zuurbindendmiddel plaats. Yoor de onderhavige doeleinden geschikte oplosmiddelen zijn gechloreerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan of chloroform, aromatische 25 koolwaterstoffen zoals benzeen of tolueen, ethers zoals tetrahydro-furan of dioxan en dergelijke of mengsels daarvan. Als zuurbindende-middelen komen basen, zoals triSthylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorfoline, N-ethylmorfoline^ pyridine, picoline en dergelijke in aanmerking. Wordt de omzetting bij aanwezigheid van een vloeibare 50 base uitgevoerd, dan kan deze ook als oplosmiddel dienen. De omzetting wordt doelmatig bij temperaturen tussen ongeveer -10°C en 50°C uitgevoerd, bij voorkeur bij ongeveer omgevingstemperatuur.
0m de reactie te versnellen gaat men doelmatig te werk bij aanwezigheid van 4-dimethylaminopyridine of 4-pyreolidinopyridine als 35 katalysator.
Bij de tweede trap wordt de verkregen verbinding met formule 8 in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, bij voorkeur een alkohol zoals methanol, ethanol, isopropanol en dergelijke bij een temperatiiur tussen -10° en 40°C, bij voorkeur bij 40 ongeveer omgevingstemperatuur, bij aanwezigheid van een base, zoals 8202705 0 * Λ - 5 - een alkalimetaalalkanolaat, bijvoorbeeld natriumme thanolaat of natriumethanolaat, een alkalimetaalhydroxide, bijvoorbeeld natrium-of kaliumhydroxide, een aardalkalimetaalhydroxide, bijvoorbeeld calciumhydroxide en dergelijke met guanidinehydrochloride onder 5 ringsluiting gecondenseerd. Bij voorkeur gaat men te werk bij aanwezigheid van een alkalimetaalalkanolaat en het spreekt vanzelf, dat men dan de omzetting in de alkohol uitvoert, die met de alko-holcomponent van het alkalimetaalalkoholaat overeenkomt. Om neven-reacties te vermijden wordt de omzetting bij aanwezigheid van een 10 equimolaire hoeveelheid base uitgevoerd.
In de derde trap wordt een verbinding met formule 9 met een aryl- of alkylsulfonzuurhalogenide of -alkylester, bij voorkeur een -chloride of -methylester, bij aanwezigheid van een overmaat base omgezet. Yoor dit doel geschikte basen zijn organische basen 15 zoals ethyldilsopropylamine, triSthylamine, N-methylmorfoline, H-ethylmorfoline, pyridine, picoline en dergelijke of anorganische basen, zoals alkalimetaal- en aardalkalimetaalhydroxiden, bijvoor-beeld natrium-, kalium- of calciumhydroxide en dergelijke. Be reactie wordt bij een temperatuur tussen ongeveer -10° en 40°C, 20 bij voorkeur bij omgevingstemperatuur, in een inert organisch oplosmiddel, zoals een gechloreerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan of chloroform, een ether, bijvoorbeeld tetrahydro-furan of dioxan, aceton en dergelijke uitgevoerd.
Be volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding toe 25 alsmede de toepassing van de volgens de uitvinding bereidbare tussen-produkten voor de bereiding van therapeutisch waardevolle verbin-dingen. Alle temperaturen zijn in °C aangegeven·
Yoorbeeld I.
Yolgens het voorschrift van S.A. Glickmann en A.C. Cope, 30 J.Am. Ohem. Soc. 6j_, (1945) 1017> verkrijgt men uit de 226 g cyaanazijnzuurethylester en ethanol ethyl β-amino-β-ethoxyacrylaat-als een dikke olie.
79»5 S (0,5 mol) ethyl β-amino-β-ethoxyacrylaat worden in 800 ml absolute dichloormethaan opgelost en 2,0 g 4-dimethyl-35 aminopyridine en %, 0 g U-methylmorfoline worden toegevoegd. Aan de op -15°C afgekoelde oplossing voegt men druppelsgewijze een oplossing van 77 ml chloormierezuurmethylester in 500 ml absolute dichloormethaan toe. Het reactiemengsel wordt 1 nacht bij omgevings-temperatuur geroerd en daarna onder verminderde druk ingedampt.
40 Het ussidu wordt in ether opgelost en het niet oplosbare kristallij- 8202705 - 6 - ne zout wordt afgezogen. De etherische oplossing wordt onder ver-minderde druk ingedampt. Het achterblijvende methyl[1-ethoxy-2-ethoxycarbonyl)ethylideenjcarbamaat is voldoende zuiver om zonder zuivering bij de volgende trap te worden gebruikt.
5 Aan een oplossing van 48,0 g (0,5 mol) guanidinehydrochloride in 700 ml methanol worden druppelsgewijze 250 ml ZE methanolische natriummethanolaatoplossing toegevoegd. Ha het afzuigen van het natriumchloride wordt de verkregen doorzichtige oplossing aan een oplossing van 113,9 S onzuiver methyl[1-ethoxy-2-ethoxy carbony1)-10 ethylideenjcarbamaat in 500 ml methanol toegevoegd. Baama worden nog 250 ml 2H methanolische natriummethanolaatoplossing druppels-gewijze toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uren bij omgevingstemp er atuur geroerd en daama onder verminderde druk ingedampt# Het residu wordt in water opgelost en de oplossing wordt 15 met ijsazijn op een pH van 5 ingesteld, waarbij een dik- neerslag • neerslaat, dat zorgvuldig met water wordt gewassen. Men verkrijgt methyl-2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarbamaat met een smpt. > 300°C.
Aan een op 0°C afgekoelde suspensie van 55,2 g (0,3 mol) 20 methyl 2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-py3?imidinecarbamaat in 600 ml pyrimidine voegt men in 10 mimiten 65 g (0,34 mol) p-tolueensulfo-nylchloride toe. Ua&at een ddorzichtige oplossing is ontstaan wordt deze in een koelkast 1 nacht bewaard. Daama wordt het oplesmiddel onder verminderde druk bij 25°C ingedampt. Het residu wordt in 25 dichloormethaan opgelost en de organische oplossing wordt met 3N zoutzuur en daama met water gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het verkregen residu wordt uit methanol/dichloormethaan herkristalliseerd. Aldus ver-krijgt men methyl 2-amino-6-[(p-tolueensulfonyl)oxy]-4-pyrimidine-30 carbamaat met een smpt. van 186-188°C.
Aan een suspensie van 50,7 g (0,15 mol) methyl 2-amino-6-[(p-tolueensulfonyl)oxy]-4-pyrimidinecarbamaat in 1800 ml dichloormethaan en 300 ml methanol worden 61,1 g (0,314 mol) 88%'s m-chloorperbenzoezuur toegevoegd. De na twee uren doorzichtig ge-35 worden oplossing wordt 1 nacht bij omgevingstemperatuur geroerd en daarna gedurende 8 uren op 4Q°C verwarmd. Aan deze oplossing voegt men 1800 ml hexaan toe enmaikoelt gedurende de nacht op 0°C af, waarbij een kristallijn neerslag ontstaat, dat afgezogen en gedroogd wordt. De moederloog wordt onder verminderde druk op ongeveer 400 ml 40 geconcentreerd, waarbij men nog meer kristallijn neerslag van 8202705 t I * - 7 - » methyl 2-amino-6-[(p-tolueensulfonyl)oxy ]-4-pyrimidinec arb amaat-3-oxide met een smpt. van 144-145°C verkrijgt.
24>8 g (70 mmol) methyl-2-amino-6-[(p-toIueensulfonyl)oxy]- 4-pyrimidinecarbamaat-3-oxide en 14»5 S (175 mmol) 1,2,5,6-tetra-5 hydropyridine worden onder argon in 400 ml chloroform onder terug-vloeikoeling gekookt. Ha 90 minuten wordt het gevormde neerslag afgefiltreerd en wordt de chloroformoplossing met water gew.assen.
De organische fase wordt afgescheiden, over natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt, waarbij men een kristallijn 10 vast lichaam verkrijgt. Een monster van dit materiaal wordt uit dichloormethaan/ether herkristalliseerd. Het aldus verkregen methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-4-pyrimidinecarbamaat- 3-oxide smelt hij 221-223° onder ontleding.
Yoorheeld II.
15 2,0 g ethyl P-amino-P-ethoxyacrylaat worden in 30 ml absolute dichloormethaan opgelost en bij -10°C worden 5 al chloormiereauur-' methylester in 20 ml absolute dichloormethaan toegevoegd. Het mengsel wordt in de koelkast bij 0°C bewaard. Daarna wordt het oplosmiddel onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt 20 in ether opgenomen. Het neerslag wordt afgezogen en de oplossing wordt onder verminderde druk ingedampt. Een monster van de aldus verkregen zuivere olie wordt onder een sterk verminderde druk 1 nacht bewaard.
Aan een oplossing van 1,47 S (0 mmol) methyl 2-amino-1,6-25 dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarbamaat, 12 ml 1ΪΓ natriumhydroxide, 5 ml water en 50 ml aceton wordt 2,08 g (11 mmol) p-tolueen-sulfonylchloride in 20 ml aceton druppelsgewijze toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 18 uren bij kamertemperatuur ge-roerd. Ha het affiltreren van het neerslag wordt het oplosmiddel 30 onder verminderde druk- verdampt. Het residu wordt in een mengsel van ijsazijn en water opgelost, de organische fase wordt afgescheiden, gedroogd en onder een verminderde druk ingedampt. Kris-taliisatie uit dichloormethaan/methamol geeft zuiver methyl 2-amino- 6-[(p-tolueensulfonyl)oxy]-4-pyrimidinecarbamaat met een smpt. van 35 188-189°C.
Aan een suspensie van 3>4 S (10 mmol) methyl 2-amino-6- [(p-tolueensulfonyl)oxy]-4-pyrimidinecarbamaat in 120 ml absolute ethanol wordt bij 0°C 6,75 ml 40^'s perazijnzuur druppelsgewijze toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 48 uren bij kamertemperatuur 40 geroerd en daarna in een waterige oplossing van natriumsulfiet 8202705 % - - 8 - gegoten. Daaraan wordt nog ethylacetaat toegevoegd; de organische fase wordt afgesoheiden, b riven natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt nit dichloormethaan/me-thanol herkristalliseerd, waarbij men methyl 2-amino-6-[(p-tolueen-5 sulfonyl)oxy]-4-pyrimidinecarbamaat-3-oxide met een smpt. van 144-145°C verkrijgt·
Aan een snspensie van 1,77 S (0,005 mol) methyl 2-amino- 6-[(p-tolueensulfonyl)oxy]-4-pyrimidinecarbamaat-3-oxide in 50 ml chloroform worden 1,05 g (0,0127^mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridine 10 toegevoegd. Het reachtiemengsel wordt onder terugvloeikoeling gednrende 18 urea gekookt. Daama wordt nog 0,16 g (0,002 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridine toegevoegd en het mengsel wordt nog 4 uren gekookt. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk ingedampt en het achterblijvende residu wordt uit chloroform/ethyl-15 aoetaat/ether herkristalliseerd, waarbij men methyl 2-amino-6-[(3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-pyrimidinecarbamaat-5-oxide met een smpt. van 174-175°C verkrijgt’.
Voorbeeld III.
46,3 g (0,32 mol) 6-chloor-2,4-diaminopyrimidine worden 20 in 1000 ml tetrahydrofuran opgelost en 57>9 8 (0,517 mol) kalium-tert.butanolaat worden toegevoegd. Het gelachtige neerslag wordt bij kamertemperatuur 1 uur geroerd. Bij een temperatuur van 10°C wordt in 90 minuten een oplossing van 60,5 g (0,48 mol) 1-methoxycarbonylimidazool in 100 ml ether toegevoegd. Het reac-25 tiemengsel wordt daarna nog 2 uren bij 25°0 geroerd, het oplosmiddel wordt vervolgens.onder verminderde druk ingedampt en het achterblijvende residu wordt in ethylacetaat opgelost. De organische oplossing wordt met koud water gewassen en met natriumsulfaat gedroogd. Ha het verdampen van het oplosmiddel onder ver-30 minderde druk wordt het achterblijvende residu uit aceton/ether gekristalliseerd. Ha herkristallisatie uit chloroform/methanol/he-xaan verkrijgt men methyl 2-amino-6-ehloor-4-pyrimidinecarbamaat met een smpt. van 225-226°C.
Aan een oplossing van 20,2 g (0,10 mol) methyl 2-amino-35 6-chloor-4-pyrimidinecarbamaat in 500 ml chloroform worden 32 ml (0,20 mol) 40%'s perazijnzuur langzaam toegevoegd. De verkregen „ suspensie wordt gedurende 4 nren op 50°C verwarmd, waarbij geleide-lijk een doorziohtige oplossing ontstaat. Ha het afkoelen op kamertemperatuur wordt door langzame toevoeging van hexaan een kristal-40 lijn neerslag verkregen, dat uit chloroform/methanol herkristalli- 8202705 - 9 - seerd wordt. Men verkrijgt methyl 2-amino-6-ehloor-4-pyrimidine-carbamaat-3-oxide met een smpt. van 220-221°C.
Voorbeeld 17.
' (A) 7»95 g (30 mmol) methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-1(2l)-5 pyridyl]-4-pyximidinecarbamaat-3-oxide worden aan een oplossing van 3OO ml absolute dichloormethaan, 100 ml absolute tetrahydro-furan en 10 ml ethyldilsopropylamine toegevoegd. he verkregen suspensie wordt op 0°C gekoeld en een oplossing van 4>4 g (30 mmol) chi0ormiere zuunisobutylester in 30 ml absolute dichloormethaan 10 wordt druppelsgewijze toegevoegd. Na 1 uur wordt de organische oplossing met water gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. let residu wordt aan kiezelgel aan een chromatografisehe behandeling onderworpen. Met een mengsel van dichloormethaan/acetonitrillv.i. (4:1) elueert men het 2-isobutyl-15 4-methyl 6-[3,6-dihydr0-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidinedicarbamaat- 3-oxide met een smpt. van 176-177°C (uit dichloormethaan/methanol/dir·., ethylether).
Op analogewijze verkrijgt men uit methyl 2-amino-6-[3,6-di-hydro-1 (2H)-i®n?idyl]-4-pyrimidinecarbamaat-3-oxide.
20 - en chloormierezuurethylester 2-ethyl-4-methyl 6-[3,6-dihydro-1(2l)-pyridyl]-2,4-pynimidinecarbamaat-3-oxide met een smpt. van 180~181°C (uit dichloormethaan/methanol).
- en chloormierezuurbutylester 2-butyl-4-methyl- 6-[3,6-dihydro-1(2l)-pyridyl]-2,4-pyximidinecarbamaat-3-oxide met een smpt.
25 van 134-135°C (uit dichloormethaan/methanol).
(B) 19»9 8 (75 mmol) methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-1(2l)-pyridyl]-4-pyrimidinecarbamaat-3-oxide en 20 ml chloormierezuur-methylester worden in een mengsel van 1000 ml dichloormethaan en 1000 ml water zeer krachtig geroerd. Bij een temperatuur van 10°C 30 wordt een 28%*s natronloog zodanig druppelsgewijze toegevoegd, dat de pi op 7,5 gehouden kan worden. la twee uren worden beide fasen gescheiden, wordt de waterige fase met dichloormethaan geextraheerd, worden de organische extracten boven natriumsulfaat gedroogd en afgefiltreerd. Aan de oplossing wordt een 20 ml methanol toegevoegd, 35 en wordt 1 nacht bij 60°C geroerd, op 100 ml ingedampt en ether wordt iboegevoegd. let gevormde neerslag wordt afgezogen en uit dichloormethaan/ether herkristalliseerd. Men verkrijgt op deze wijze dimethyl 6-[3,6-dihydro-1(2l)-pyridyl]-2,4-py^imidinedicar-bamaat-3-oxide, dat bij 201-202°C smelt.
40 (c) Aan een suspensie van 1,0 g 2-ethyl-4-methyl 6-[3,6-di- 8202705 -10- hydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidinecarbamaat-3-oxide in 5 ml dichloormethaan en 50 ml water wordt 3H natronloog tot een pH van 12,8 druppelsgewijze toegevoegd. Ha 1 uur wordt de waterige oplossing afgescheiden en met 3^ zoutzuur aangezuurd.
5 Het verkregen neerslag wordt in acrylacetaat opgelost en aan kiezelgel aan een chromatografische behandeling onderworpen. Aldus verkrijgt men het methyl 5- [ 3» 5-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamaat met een smpt. van 212°C onder ontleding (uit diohloormethaan/methanol).
10 Dit produkt kan op analogewijze uit 2-isobutyl-4-methyl 6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl[-2,4-pyrimidine- earbamaat-3-oxide of uit 2-butyl-4-methyl 6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidine-15 carbamaat-3-oxide of uit dimethyl 6-[3,6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]-2,4-pyrim'idine-dicarbamaat-3-oxide verkregen worden.
Voorbeeld 7.
20 Aan een suspensie van 13»3 S (0,05 mol) methyl 2-amino-6-[3,6- dihydro-1(2H)-pyridyl)]-4-pyrimidinecarbamaat-3“Oxide in 600 ml dichloormethaan worden35 ml triSthylamine toegevoegd. Ha het afkoelen op -20° worden 32,5 ml (0,06 mol) van een 20^’s oplossing 'van fosgeen in tolueen in 2 minuten druppelsgewijze toegevoegd. Ha 25 10 minuten worden aan het reactiemengsel 100 ml 1H natriumhydroxide toegevoegd. De organische fase wordt afgescheiden en met 1H natrium-hydroxide gegxtraheerd. De waterige extracten worden met 25^'s zoutzuur aangezuurd en de meBsachtige suspensie wordt met dichloor-methaan/methanol (95*5) geSxtraheerd. De organische extracten wor-30 den boven natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk inge-dampt. Aan het residu worden 90 ml acetonitril toegevoegd. Aan de verkregen suspensie worden bij 45°C 5,6 g dicyclohexylamine toegevoegd en het reactiemengsel wordt gedurende 4 uren bij deze tempe-‘ratuur verder geroerd. Het kristallijne neerslag wordt afgezogen, 35 met acetonitril nagewassen, zorgvuldig uitgeperst en aan 180 ml water toegevoegd. De verkregen suspensie wordt met een oplossing van kaliumwaterstofsulfaat op een pH van 3 aangezuurd en 45 minuten verder geroerd. Ha het afkoelen op 0°C wordt het neerslag afgezogen, met water gewassen en onder verminderde druk bij 60°C gedroogd. Ha 40 het herkristalliseren uit een mengsel van dichlcxramethaan/methanol/e- 8202705 - 11 - ther verkrijgt men methyl 5- [ 3 >6-dihydro-1 ( 2H)-pyridyl ]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamaat met een smpt. van 216-218°C.
Yoorbeeld 71» 5 20,6 g Methyl 2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidine- carbamaat worden in 120 ml methanol en 720 ml diohloormethaan ge-suspendeerd. Onder roeren voegt men bij kamertemperatuur 20,5 S m-chloorperbenzoezuur en na 6 uren nogeens 16,5 g m-chloorperbenzoezuur toe. Het mengsel wordt 1 nacht geroerd en vervolgens TO met 1,5 1 hexaan behandeld, waarbij een neerslag ontstaat. Het neerslag wordt afgezogen en gedroogd, waarbij men onzuiver methyl 2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidinecarbamaat-3-oxide met een smpt. 139-142°C verkrijgt.
3,5 S onzuiver methyl 2-amino-6[(p-tolylsulfonyl)oxy]-15 4-P3rcimidineoarbamaat-3-oxide worden in 100 ml diohloormethaan met 50 ml tetrahydrofuran opgelost. Bij 0°C worden 2,2 g H-methyl-morfoline en vervolgens 1,45 ml chioormiere zuurme thy1ester in 20 ml diohloormethaan toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 1 uur bij 0°C en daarna 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, en hierna met 20 een kleine hoeveelheid methanol en water behandeld. Be organische fase wordt afgesoheiden, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt uit diohloormethaan en ether herkrisfcalliseerd, waarbij men zuiver dimethyl-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-2,4-pyrimidinedicarbamaat-3-oxide met een smpt, van 178-179°C verkrijgt.
25 1,0 g dimethyl-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-2,4-py^imidine- dicarbamaat-3-oxide wordt . in 20 ml chloroform opgelost en met 1 ml '1,2,5,6-tetrahydropyridine onder terugvloeikoeling verhit.
Het afgekoelde mengsel wordt met diohloormethaan verdund en met water gewassen. De organische fase wordt boven natriumsulfaat ge-30 droogd en geconcentreerd. Het residu wordt uit dichlooimethaan en methanol herkristalliseerd, waarbij men een zuiver dimethyl-6-[3,6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]-2,4-py3?imidinedicarbamaat-3-oxide met een smpt. van 185-187°C verkrijgt.
Yoorbeeld 711.
35 Een oplossing van 226 g cyaanazijnzuurethylester in 200 ml absolute ethanol wordt door inleiden van zoutzuurgas bij 0°C ver-zadigd. Men roert 1 nacht bij 0°C en voegt vervolgens 1,5 1 tert.butylmethylether toe. Het daarbij neergeslagen ethyl-β-amino-β-ethoxyacrylaat-hydrochloride wordt afgezogen, in gedeelten met 40 0,5 1 tert.butylmethylether nagewassen en onder verminderde druk 8202705 ► - 12 - big 55°C gedroogd. Men verkrijgt ethyl-p-amino-.]i-ethoxyacrylaat-hydrochloride met een smpt. van 103-104°C·
Een oplossing bestaande uit 96 g ethyl-β-amino-β-ethoxy-acrylaat-hydroehloride, 800 ml diehloormethaan en 120 ml N-methyl-5 morfoline wordt op 40°C verwarmd. Onder roeren wordt een oplossing van 65 ml chi0ormierezuurme thy1ester in 350 ml diehloormethaan in 2 uren druppelsgewijze toegevoegd. Na voltooide toevoeging roert men 2 uren bij 40°C na. Hierna wordt het gevormde zout afgezogen en met ongeveer 50 ml diehloormethaan nagewassenj het 10 filtraat wordt bij 40°C onder verminderde druk, opgewekt met de waterstraalpomp, ingedampt. Men verkrijgt onzuiver methyl[(1-ethoxy- 2-ethoxycarbonyl)ethylideen]carbamaat in de vorm van een lichtgele olie, die direkt bij de volgende trap gebruikt wordt· 10 g natrium worden in 200 ml absolute methanol opgelost, 15 waarna aan de oplossing 30 g guanidinehydrochloride worden toegevoegd. Onder roeren wordt een oplossing van 50 g methyl[(1 -ethoxy- 2-ethoxycarbonyl)ethylideen]carbamaat in 150 ml absolute methanol’ toegevoegd. Men roert de gevormde suspensie 1 nachten concentreert daarna bij 40°C onder een verminderde druk, opgewekt met de water-20 straalpomp. Aan het residu worden 600 ml water toegevoegd en de gevormde suspensie wordt onder roeren met ijsazijn op een pH van 5 gebracht. Het gevormde neerslag wordt afgezogen, met 250 ml water nagewassen en onder een verminderde druk bij 50°C gedroogd.
Men verkrijgt volgens dunne laag chromatogram een homogeen methyl-2-25 amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarbamaat.
Een geroerde suspensie van 500 g methyl-2-amino-1,6-dihydro- 6-0xo-4-pyrimidinecarbamaat in 1,45 1 H-methylmorfoline en 9 1 diehloormethaan wordt onder terugvloeikoeling verhit. Yervolgens voegt men 815 g tolueen-4-sulfochloride toe en roert het mengsel 30 gedurende 16 uren onder terugvloeikoeling. Men dampt bij 40°C onder een verminderde druk, opgewekt met de waterstraalpomp, in en voegt aan het residu 9 1 water toe. Het onoplosbare deel wordt afgezogen en eerst met 5 1 water en daarna met 5 1 ether gaassen. Ha het drogen onder een verminderde druk bij 40°C verkrijgt men een licht-35 bruin methyl-2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidineearbamaat met een smpt. van 188-190°C. Een uit acetonitril herkristalliseerd monster vertoont een smpt. van 190-192°C.
350 g methyl-2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidine-earb amaat worden in een 6,3 1 diehloormethaan en 1 1 methanol ge-40 suspendeerd. Bij kamertemperatuur voegt men 370 g 3-chloorperbenzoe- 8202705 Λ -13 - zuur toe mmea roert gedurende 16 uren na. Vervolgens wordt de( geel-achtige oplossing met 3 1 2N sodaoplossing geSxtraheerd. De wateri-ge fase wordt met 1 1 dichloormethaan gegxtraheerd; de verenigde organ!ache fasen worden met 2 1 water gewassen en onder een ver-5 minderde druk ingedampt. Set kristallijne residu wordt onder roeren in 1,5 1 ether gesuspendeerd. De licht geelachtige kristallen worden afgezogen en met 0,5 1 ether gewassen. Na drogen onder ver-minderde drub bij 40°C verkrijgt men methyl 2-amino-6-[(p-tolyl-sulf onyl) oxy]-4-pyrimidinecarbamaat-3-oxide.
10 150 g Methyl-2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidine-' carbamaat-3-oxide worden onder roeren in 2 1 dichloormethaan en 2 1 water gesuspendeerd. Ha afkoelen op 0-5°C worden 50 ml chloor-mierezuurmethylester toegevoegd. Na ongeveer 10 minuten krachtig roeren wordt met ongeveer 150 g natriumwaters10fcarbonaat een pH 15 van 7-7»5 ingesteld. Yervolgens wordt gedurende 3 inen bij 0-5°C nageroerd. De organische fase wordt afgescheiden; de waterige fase wordt met 1 1 dichloormethaan geextraheerd· De verenigde organische fasen worden tweemaal met telkens 1 1 water gewassen, boven natrium-sulfaat gedroogd en onder een verminderde druk ingedampt. Men 20 verkrijgt onzuiver dimethyl-6-[(p-rtolylsulfonyl)oxy]-2,4-pyrimidine-dioarbamaat-3-oxide, dat bij de volgende trap gebruikt wordt (door digereren met ethylacetaat kan een zuiver produkt met een smpt. van 178-180°C verkregen. worden).
Aan 300 g 1,2,3,6-tetrahydropyridine-hydrochloride worden 25 300 ml 3N natriumhydroxide toegevoegd; de vrijgekomen base wordt met driemaal 750 ml chloroform geSxtraheerd. De organische fase wordt boven natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Aan het fil-traat worden onder roeren 180 g onzuiver dimethyl-6-[(p-rtolylsul-fonyl)oxy]-2,4-pya?imidinedicarbamaat-3-oxide toegevoegd. Het 30 mengsel wordt gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling verhit. Na voltooide reactie extraheert men met 2 1 water, waarna de organische fase boven natriumsulfaat gedroogd en onder een verminderde druk geconcentreerd wordt. Het residu wordt onder roeren gedurende 30 minuten in 200 ml ethylacetaat gesuspendeerd. Het kristallisatie 35 produkt wordt afgezogen, met 50 ml ethylacetaat van -5°C nagewassen en onder een verminderde druk bij /30°C gedroogd. Men verkrijgt dimethyl-6-[3,6-dihydro-1(2H-pyridyl]-2,4-pyrimidinedicarbamaat-3-oxide met een smpt. van 178-180°C.
300 g dimethyl-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidine-40 dicarbamaat-3-oxide worden in een oplossing van 180 g natriumchlori- 8202705 > - 14 - de in 3» 3 1 water gebracht. Aan de verkregen suspensie voegt men druppelsgewijze ongeveer 130 ml 28%'s natronloog toe tot een pH van 12,8-13 bereikt is. Na 2 nren roeren wordt het gevormde neer-slag afgezogen en in 5 1 water opgelost. Door een glastussenzeef 5 scheidt men eventneel onopgeloste vaste stoffen af en koelt daama het filtraat op 5°C· Gedurende ongeveer 4 uren wordt bij deze tem-peratuur onder roeren een matige stroom koolzuur ingeleid, wararbij methyl-5-[3 j 6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H]1,2,4]oxadiazolo[2,3- a]pyrimidine-7-carbamaat neerslaat. Na afzuigen wordt het produkt 10 met ongeveer 5 1 water gewassen tot het '•"waswater ohloorionen vrij is en vervolgens onder een verminderde druk bij 50°C gedroogd; het verkregen zuivere produkt smelt bij 2O3-2O5°0.
j 8202705
Claims (10)
1. Werkwijze ter bereiding van 2,4-gedisubstitueerde 6-[3»6-dihydro-1(2R)-pyridyl]pyrimidine-3-oxiden met de algemene formula 1, waarin R alkyl met een klein aantal koolstofatomen of 5 alkoxyalkyl met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroepen, 2 3 3 R waterstof of -C00R en R alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxyalkyl met een klein aantal koolstofatomen in de 1 3 alkylgroepen voorstellen, waarbij R en R gelijk of verschillend kunnen zijn, met het kenmerk, dat men een ver- 10 "binding met de algemene formule 4» waarin X arylsulfonyloxy of 1 2 alkylsulfonyloxy voorstelt en R en R de "bovengenoemde betekenis bezitten, met 1,2,5}6-tetrahydropyridine omzet.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t h e t 1. kenmerk, dat R alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen en R 15 waterstoffen voorstellen.
3· Werkwijze volgens conclusie 2, met bet kenmerk, dat men methyl 2-amino-6-[3>6-dihydro-1(2Ξ)- / pyridyl]-4-pyrimidinecarbamaat-3-oxide bereicLt.
4* Werkwijze volgens conclusie 1, met het 20 kenmerk, dat men dimethyl &[ 3 > 6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]-2,4- pyrimidinedicarbamaat-3-oxide bereidt.
5· Yerbindingen met de algemene formule 4> waarin X arylsulfonyloxy of alkylsulfonyloxy, R alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxyalkyl met een klein aantal koolstofatomen 2 3 3 25 in de alkylgroepen, R waterstof of -C00R·' en R alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxyalkyl met een klein aantal 1 3 koolstofatomen in de alkylgroepen voorstellen, waarbij R en R gelijk of verschillend kunnen zijn.
’ 6. Yerbindingen volgens conclusie 5> m e- t · h e t 30 kenmerk, dat X p-tolueensulfonyloxy of mesyloxy, R methyl 2 en R waterstof voorstellen.
7* Yerbindingen met de algemene formule 5 > waarin X chloor, arylsulfonyloxy of alkylsulfonyloxy en R alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxyalkyl met een klein aantal 35 koolstofatomen in de alkylgroepen voorstellen.
8. Yerbindingen volgens conclusie 7> m e t h e t 1 kenmerk, dat X chloor, p-tolueensulfonyloxy of mesyloxy •j en R methyl voorstellen.
9* Yerbindingen met de algemene formule 9> waarin R alkyl 40 met een klein aantal koolstofatomen of alkoxyalkyl met een klein 8202705 4 •', - 16 - aantal koolstofatomen in de alkylgroepen voorstelt.
10· Yerbindingen met de algemene formule 8, waarin R alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxyalkyl met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroepen voorstellen. 1 8202705
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH464081A CH648842A5 (en) | 1981-07-15 | 1981-07-15 | Process for the preparation of alkyl and alkoxyalkyl 2-amino- 6-(3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl)-4-pyrimidinecarbamate-3-oxides |
| CH464081 | 1981-07-15 | ||
| CH155982 | 1982-03-12 | ||
| CH155982 | 1982-03-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8202705A true NL8202705A (nl) | 1983-02-01 |
Family
ID=25688003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8202705A NL8202705A (nl) | 1981-07-15 | 1982-07-06 | Werkwijze ter bereiding van 6-3,6-dihydro-1-(2h)-pyridyl pyrimidin-3-oxiden. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4549019A (nl) |
| AT (1) | AT384807B (nl) |
| CA (1) | CA1179344A (nl) |
| DE (1) | DE3226050A1 (nl) |
| DK (1) | DK317182A (nl) |
| ES (1) | ES8400111A1 (nl) |
| FI (1) | FI822407L (nl) |
| FR (1) | FR2518543B1 (nl) |
| GB (1) | GB2102800B (nl) |
| IT (1) | IT1190908B (nl) |
| LU (1) | LU84269A1 (nl) |
| NL (1) | NL8202705A (nl) |
| NO (1) | NO822445L (nl) |
| PT (1) | PT75251B (nl) |
| SE (1) | SE8204331L (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| HU196067B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin |
| HU196061B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of pirimidine-derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3435035A (en) * | 1964-02-10 | 1969-03-25 | Cilag Chemie | Pyrimidine sulfones |
| US3461461A (en) * | 1965-11-01 | 1969-08-12 | Upjohn Co | 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines |
| US4176119A (en) * | 1977-02-04 | 1979-11-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Pyrimidine-dicarbamate-3-oxides |
| CH638215A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-derivate. |
| CA1103245A (en) * | 1978-07-21 | 1981-06-16 | Jean-Claude Muller | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives |
| HU177601B (en) * | 1978-10-27 | 1981-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide |
-
1982
- 1982-06-22 CA CA000405765A patent/CA1179344A/en not_active Expired
- 1982-07-01 US US06/394,392 patent/US4549019A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-06 IT IT22254/82A patent/IT1190908B/it active
- 1982-07-06 NL NL8202705A patent/NL8202705A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-07 FI FI822407A patent/FI822407L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-07-12 DE DE19823226050 patent/DE3226050A1/de not_active Withdrawn
- 1982-07-13 FR FR8212304A patent/FR2518543B1/fr not_active Expired
- 1982-07-14 SE SE8204331A patent/SE8204331L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-07-14 DK DK317182A patent/DK317182A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-14 NO NO822445A patent/NO822445L/no unknown
- 1982-07-14 PT PT75251A patent/PT75251B/pt unknown
- 1982-07-14 ES ES513953A patent/ES8400111A1/es not_active Expired
- 1982-07-14 GB GB08220466A patent/GB2102800B/en not_active Expired
- 1982-07-14 AT AT0273882A patent/AT384807B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-15 LU LU84269A patent/LU84269A1/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3226050A1 (de) | 1983-02-03 |
| DK317182A (da) | 1983-01-16 |
| ES513953A0 (es) | 1983-10-16 |
| ES8400111A1 (es) | 1983-10-16 |
| AT384807B (de) | 1988-01-11 |
| IT1190908B (it) | 1988-02-24 |
| GB2102800B (en) | 1985-06-12 |
| FI822407L (fi) | 1983-01-16 |
| US4549019A (en) | 1985-10-22 |
| FI822407A0 (fi) | 1982-07-07 |
| SE8204331D0 (sv) | 1982-07-14 |
| SE8204331L (sv) | 1983-01-16 |
| FR2518543A1 (fr) | 1983-06-24 |
| IT8222254A0 (it) | 1982-07-06 |
| PT75251B (en) | 1985-10-04 |
| GB2102800A (en) | 1983-02-09 |
| CA1179344A (en) | 1984-12-11 |
| LU84269A1 (de) | 1984-03-22 |
| PT75251A (en) | 1982-08-01 |
| FR2518543B1 (fr) | 1985-12-06 |
| NO822445L (no) | 1983-01-17 |
| ATA273882A (de) | 1987-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2161260B1 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10 deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel | |
| EP0655448B1 (en) | Benzopyran and benzoxazine derivatives | |
| JP6568221B2 (ja) | ベンゾオキサゾールオキサジンケトン系化合物の製造方法及びその中間体と結晶形 | |
| Frissen et al. | Ring-transformations of pyrimidines by intramolecular diels-alder reactions. Synthesis of annelated fyridines | |
| Sugimoto et al. | Activation of dithiocarbamate by 2-halothiazolium salts | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| JP2002037787A (ja) | ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法 | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| WO1998040378A1 (en) | Process for the preparation of 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose | |
| NL8202705A (nl) | Werkwijze ter bereiding van 6-3,6-dihydro-1-(2h)-pyridyl pyrimidin-3-oxiden. | |
| CZ304307B6 (cs) | Způsob výroby 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-pyrimidin-5-karboxylátu | |
| IE914213A1 (en) | Chroman derivatives | |
| JP4908706B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| Cho et al. | Novel synthesis of pyridazino [4, 5-b][1, 4] oxazin-3, 8-diones | |
| US4565869A (en) | Dicarbamates | |
| Stanoeva et al. | Reactions of Glutaconic and Homophthalic Anhydrides with Imidates, Imidoyl Chlorides, and 1‐Chloroisoquinoline | |
| NZ248180A (en) | Process for the preparation of physostigmine carbamate derivatives | |
| Schantl et al. | l-ARYLAMIN0-2~-DIHYDRO-UI-IMIDAZOLE-2-TEIONES FROM THE REACTION OF 1-[2-(2-ARYLHYDRAZONO) ALKYL]- | |
| NO167390B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocykliske carbonylderivater. | |
| KR100546992B1 (ko) | 4,5-다이아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| Zhang et al. | Polycyclic N‐heterocyclic compounds. 55. A novel reaction of N‐(5, 6‐dihydro [1] benzothiepino [5, 4‐d] pyrimidin‐4‐yl) amidine or its amide oxime derivatives with hydroxylamine | |
| US6143887A (en) | Process for the stereoselective synthesis of 16-substituted-4-aza-androstanones | |
| Nickpour | Mehdi Bakavoli,* Mohammad Rahimizadeh, Ali Shiri, Hossein Eshghi, and | |
| EP0076643A1 (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| NO900131L (no) | Aromatiske carboxamider. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HOFFMANN-LA ROCHE AG. F. - |
|
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |