CN1010307B - N-[2-(4-氟苯基)-1-甲基]-乙基-n-甲基-n-丙炔基胺和其异构体或其盐的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的通式如(I)的N-(2-(4-氟苯基)-1-甲基)-乙基-N-甲基-N-丙炔基胺，其异构体及其盐。

通式(I)化合物可作药用。它可按上述的方法制备。

Description

本发明涉及一种新药及其制剂，它主要是一种单胺氧化酶-B（MAO-B）的选择性抑制剂，抑制生体中生物胺和酪胺的摄取。

本发明所指的是式（Ⅰ）生物活性化合物及其盐以及此有效成分和含此

有效成分或其盐的药物制剂的制备过程。

本说明书所标出的取代基其含义为

R¹代表甲基或丙炔基或能转换成甲基或丙炔基的基团，

R²代表氟或能转换成氟的基团，以及

当A和B相互反应时能形成如下式的二价基团或包含它的基团

R³代表硝基、氨基或重氮其，

R⁴代表氢或能被卤原子取代的C₃饱和或不饱和脂族烃基，

R⁵代表氢或甲基，

X代表卤原子或磺酸酯基。

154，060和154，655号匈牙利专利说明书公开了苯基异丙胺衍生物及其旋光衍生物的制备过程，154，060号匈牙利专利说明书揭示了该化和物的冠脉扩张、致幻、抑制、安定、镇痛和减食欲活性而在匈牙利说明书№154，655中证实了其旋光衍生物有单胺氧化酶（MAO）抑制活性。

本发明所涉及的是N-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙基-N-甲基-N-丙炔基胺、其异构体和盐，这些化合物文献上均未记载。

根据试验数据，式（Ⅰ）化合物及其异构体和盐类均为优异的单胺氧化酶抑制剂，它们的选择性MAO-B阻滞作用好，并且有长效的催欲作用，毒性也极弱，十分重要的是除这些性质外，化合物还具有抑制生物胺和酪胺摄取的活性。

由于上述性质本发明产物特别适宜于老年人的治疗，老年人服用式（Ⅰ）化合物后，心境会变好，能增强性活力，持续服用本化合物可以阻止运动功能变化，可以改善老年人的生命质量。本产品可作药用以对抗脑中多巴胺浓度随年龄递减所产生的后果，它有利于脑中多巴胺能的调节而对突触后多巴胺受体无作用，常年服用效果不变，并且基本上无副作用。

除非特别指明某一异构体或盐，否则本专利说明书所提到的产品应包括式（Ⅰ）的所有异构体和盐类。

本发明基于这样一种认识，即在这组N-烷基-N-苯基烷胺类化合物中苯环上取代基的位置及取代基的性质对分子的性质有很大影响。因此，任何一般性的归纳都会产生谬误。

因而，不能期望从已有技术中已知的和已经明确公开过的化合物身上找到本发明化合物的特殊生物活性。

本发明的另一个内容是提供一个N-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙基-N-甲基-N-丙炔胺、其异构体和其盐的制备过程，该过程包括通式（Ⅱ）的2-苯基-异丙基衍生物

与能式Ⅲ的化合物反应

其中

R¹代表甲基或丙炔基或可转换成甲基或丙炔基的基团，

R²代表氟或可转换成氟的基团，

A和B代表在它们相互反应时能生成的通式如下的二价基团

或者包括所述二价基团此时A可以单键或双键与碳原子相连，后一种情况时A不可能带氢。

如果需要，可将所得通式（Ⅴ）胺中

的R²基转换成氟，和/或如果需要，可将所得通式Ⅳ的胺经一步或数步反应转变成丙炔基;

和/或将通式（Ⅷ）的化合物N-甲基化

其中R²具有如上所述的含义;

该方法中后三步反应可按任意次序进行;如需要可将所得的式（Ⅰ）丙炔胺转换成由无机或有机酸形成的盐或从其盐复原为游离碱。

根据本发明过程的实施方案将通式Ⅷ的胺，

（其中R⁴代表氢或有三个碳原子的可被卤素取代的，饱和或不饱和脂族烃基，R⁵是氢或甲基）与通式Ⅸ的苯丙酮衍生物反应，其中R²与上述含义相同。

在这一反应中生成相应的酮亚胺或羟基胺中间体，然后还原。还原反应按照本身是已知的方法进行可采用催化氢化或初生氢。如果需要，将所得化合物中的R⁴基转换成丙炔基和/或将R⁵基转换成甲基，所述反应可按任意选择的次序进行。

根据本发明过程的另一实施方案将通过Ⅷ的胺与通式Ⅹ的苯基异丙基衍生物反应

其中R²与上述含义相同，Ⅹ代表卤原子或磺酸酯基。Ⅹ为卤原子时最好是氯，溴或碘。Ⅹ为磺酸酯基时最好是烷基磺酰氧基（例如甲磺酰氧基）或芳基磺酰氧基（最好是苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或对溴磺酰氧基等）。反应最好在酸结合剂存在下进行。如果需要，所得化合物中的R²可转换成氟和/或R⁴转换成丙炔基，和/或R⁵转换成甲基，上述反应可按任意选择的次序进行。

根据本发明过程更进一步的实施方案将通式Ⅺ的胺，

（其中R²与上述含义相同），进行甲基化及丙炔基化反应，所述反应可按任意选择的次序进行。

丙炔基化可分步完成，首先在分子中引入卤代丙基或卤代丙烯基。因而可将通式Ⅺ的胺与1，2-二溴-丙烯反应，随后脱去溴氢酸即可将所得的2-溴-丙烯衍生物转换成所需的丙炔基衍生物。这一反应可用2-溴-丙烯衍生物与碱反应或将上述化合物进行热解的方法进行。

依照本发明甲基化反应可通过通式ⅩⅢ的胺（其中R²具有上述含义）与甲醛和甲酸反应来进行。也可通过通式ⅩⅢ的胺与甲酯反应进行。用作甲基化试剂的有：卤代甲烷（例如：溴甲烷）硫酸二甲酯、0-甲基硫酸或磷酸三甲酯。

依照本发明的另一实施方案，可在合成过程任一适宜阶段将氟原子引入此不含氟的化合物中也可用通式Ⅵ或Ⅶ的化合物为起始原料来进行。

其中R³代表硝基，氨基或重氮基，R⁴和R⁵与上述含义相同。将硝基还原成氨基，重氮基并将重氮基转为双重氮基氟硼酸盐，后者即可转变成氟取代基。

本发明的过程包括通式Ⅰ化合物外消旋体及旋光体的制备。如果要制备旋光相等的对映体，则在合成过程任一适宜阶段均可进行拆分。也可在合成的初始阶段先将起始原料进行拆分。此时可用通式（Ⅱ），（Ⅳ），（Ⅴ），（Ⅶ）或（Ⅷ）的左旋或右旋起始原料进行合成。

[C·A·14（1920）745;匈牙利专利说明书（Hungarian    patent    specifications    Nos    154，635和169，844）154，635号和169，844。]

也可将通式Ⅰ或Ⅵ的化合物进行拆分。这一反应可采用已知的方法利用一适宜的旋光酸（例如： 酒石酸或二苯甲酰基酒石酸）与其形成一对非对映体的盐来进行。

依照本发明这种油状的脂溶性化合物可转换为水溶性盐或从其盐复原为游离碱。并可与下列的酸制成各种盐，这些酸是：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、马来酸、酒石酸、乳酸、3，5-二硝基苯甲酸、柠檬酸、草酸。其可供药用的盐或游离碱均可用作人用药。

本发明除了提供结构式和Ⅰ的化合物外，还包括含此化合物及其盐的药物制剂。

药物可按已知的方法制成片、糖丸、栓剂、胶囊、溶液、乳剂、针剂并可以加入添加剂、载体、润滑剂和填料。

部分起始原料主要是氟取代衍生物尚未见文献报道，所以这些化合物的制备在实施例中予以简述。

依照本发明供成人服用的药物制剂其剂量如下：用作老年人药物1-5毫克，用作摄取抑制的抗抑郁药20-50毫克以及用作抗帕金森氏症5-10毫克。

实施例1

8.28克（0.0495克分子）（±）-N-甲基-[2-（4-氟-苯基）-1-甲基]-乙胺（J.Am.Chem，Soc.68 1009-1011）溶于45毫升甲苯中。加入0.078克苄基三乙基氯化铵，于搅拌下在5分钟内同时将6.48克（0.0545克分子）炔丙基溴和2，17克（0.0543克分了）氢氧化钠的7.5毫升水溶液滴加到上述溶液中，反应混合物的温度从23℃升至26℃。然后在26-28℃下搅拌20小时，分层，甲苯层用无水硫酸钠干燥，蒸发。残留物减压蒸馏（80-82℃/0.1mmHg）。得5.05克（±）-N-甲基-N-丙炔基-[2-（4氟苯基）-1-甲基]-乙胺。n²⁰ _D＝1.5050。其盐酸盐的熔点为132-133℃（乙醇和乙醚）。

元素分析：分子式为C₁₃H₁₇NClF

计算值：C%＝65.59，H%＝7.09，

N%＝5.79，Cl%＝14.66，

F%＝7.85;

实验值：

C%＝65.00，H%＝6.97，

N%＝5.95，Cl%＝14.90，

F%＝8.01。

实施例2

3.38克（0.022克分子）（±）-N-甲基-[2-（4-氟-苯基）-1-甲基]-乙胺溶于35毫升丙酮中，加入19克（0.14克分子）碳酸钾，于搅拌下在10分钟内滴加2.95克（0.025克分子）经蒸馏的炔丙基溴。混合物的温度从22℃升至23℃。然后加热至55℃搅拌3小时半，放置过夜，过滤，用丙酮洗三次，每次25毫升，蒸发丙酮滤液，残留物在2Hgmm下减压蒸馏。得2.28克（±）-N-甲基-N-丙炔基[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺。收率51.7%。沸点：120-122℃/2Hgmm，n²⁰ _D＝1，5050。

实施例3

30.97克（0.197克分子）（±）-N-甲基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺溶于310毫升丙酮中，加入174.5克（1.26克分子）碳酸钾于搅拌下在20分钟内滴加炔丙基溴（39.7克，0.227克分子）的68%甲苯溶液。混合物的温度从26℃升至40℃。然后加热至55℃搅拌6小时，过滤，用丙酮洗，蒸发丙酮滤液，残留物在0.6Hgmm。下减压蒸馏。得16.25克（±）-N-甲基-N-丙炔基[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺。收率41.2%。沸点：90-92℃。

实施例4

7.4克（0.0443克分子）（-）-N-甲基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺（[α]²⁰ _D＝-3.44°，乙醇）溶于60毫升丙酮中，加入28.9克（0.21克分子）碳酸钾，于搅拌下滴入60%的炔丙基溴（7.56克，0.045克分子）甲苯溶液。反应混合物在35-40℃下搅拌3-4小时，过滤，用丙酮洗，蒸发丙酮滤液，残留物在2Hgmm下减压蒸馏。得3.3克（-）-N-甲基-N-丙炔基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺。沸点：120-122℃，n²⁰ _D＝1.5052。其盐酸盐的溶点：169-171℃。[α]²⁰ _D＝-6.2°（乙醇，C＝2.4）;[α]²⁰ _D＝-6.2°（乙醇，C＝2.4）;[α]²⁰ _D＝-10.98°（水，C＝2.9）。

实施例5

用40%氢氧化钠水溶液（pH12-13）将10克（0.028克分子）（-）-N-甲基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺（+）-酒石酸盐-二水合物的水溶液碱化，然后用二氯甲烷提取二氯甲烷提取液用硫酸钠干燥。

在上述二氯甲烷溶液中加入22.5克（0.16克分子）碳酸钾再滴入60%的炔丙基溴（5.96克）甲苯溶 液。反应混合物于室温搅拌5小时，过滤，滤液首先用20%乙酸提取四次每次25毫升，然后用10%盐酸提取四次每次25毫升。盐酸提取液用40%氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷提取，二氯甲烷溶液干燥，通入氯化氢气体。在加入石油醚后得2.38克（-）-N-甲基-N-丙炔基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺盐酸盐。熔点：168-170℃，[α]²⁰ _D＝-10.89°（水，C＝2.5），

收率：47.1%。

实施例6

按实施例5的方法将10克（0.028克分子）（-）-N-甲基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺-（+）-酒石酸盐二水合物游离，蒸发二氯甲烷溶液后，残留物溶于60毫升丙酮中，加入22.5克（0.16克分子）碳酸钾，滴加60%的炔丙基溴（5.96克）甲苯溶液，反应混合物于室温下搅拌3小时，过滤，蒸发。残留物溶于甲苯中，用10%盐酸提取，然后用40%氢氧化钾溶液将酸性水提取液碱化至pH12-13，再用甲苯提取。甲苯溶液干燥，用31%盐酸乙醇将其酸化至pH3。过滤结晶沉淀物，用冷丙酮洗涤，干燥。得2.05克产物，该物与按实施例5制备的化合相同。收率：40.6%。

实施例7

按实施5的方法将7.5克氢氧化钠的25毫升水溶液及17毫升甲苯加入到10克（0.028克分子）（-）-N-甲基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺（+）-酒石酸盐-二水合物中。混合物搅拌30分钟，分层，水层用甲苯提取三次，每次6毫升。

所得甲苯溶液加到1.37克氢氧化钠，0.04克苄基三乙基氯化铵和5毫升水的混合物中。然后滴加4.1克炔丙基溴，于室温下搅拌15小时。分层，甲苯层用5%乙酸提取两次，每次7毫升，再用10%盐酸提取两次每次10毫升。酸性水提取液用40%氢氧化钠碱化然后用甲苯提取。甲苯溶液干燥后用31%盐酸乙醇酸化至pH3。过滤结晶产物，用冷丙酮洗，干燥，得2.72克产物（与按实施例5制备的化合物相同。）

实施例8

按实施例7的方法将10克（0.028克分子）（-）-N-甲基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺（+）-酒石酸盐二水合物游离。于干燥的甲苯溶液中加入24.7克（0.17克分子）碳酸钾，再滴加60%的（3.66克，0.03克分子）炔丙基溴甲苯溶液，反应混合物于室温下搅拌，过滤。甲苯滤液用5%乙酸提取两次每次7毫升，然后用10%盐酸提取两次每次10毫升。酸性水提取液按实施例7的方法进行处理。得2.6克产物，该产物与按实施例5的方法制备的化合物一致。

实施例9

在8.3克（0.05克分子）（±）-N-甲基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺的溶液中，于20-30℃下分次加入5.4克（0.1克分子）炔丙基醛，100毫升96%乙醇以及用氯化汞活化的铝箔。反应混合物于室温下搅拌24小时，过滤，将滤液蒸发。残留物溶于10%盐酸中，用苯提取后，用40%氢氧化钠溶液碱化，然后再用苯提取，苯提取液干燥后蒸发。残留物于2Hgmm下真空蒸馏，得5.6克（±）-N-甲基-N-丙炔基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺。沸点：120-123℃/2Hgmm，n²⁰ _D＝1，5055。其盐酸盐的熔点为：130-132℃。

实施例10

将10克（0.065克分子）4-氟-苯丙酮和5.3克（0.097克分子）炔丙基胺溶于55毫升96%的乙醇中，溶液于60℃下搅拌半小时。加入1.75克氯化汞活化的铝箔。反应混合物放置过夜，加入15毫升40%氢氧化钠液，将乙醇蒸去，残留物用苯提取，苯溶液用10%盐酸提取，将酸性水层碱化再用苯提取。苯提取液干燥后，将苯蒸去，残留物真空蒸馏，得4.9克（±）-N-丙炔基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺，收率：36%，沸点：134-140℃/17Hgmm，n²⁰ _D＝1，5031。

将4克上述化合物溶于25毫升丙酮中，加入4克碳酸钾和4克碘甲烷，反应混合物回流2小时，过滤，蒸发。残留物溶于10%盐酸中，澄清，过滤，用40%氢氧化钠溶液将其碱化。甲苯提取，干燥后，用盐酸乙醇酸化，过滤沉淀产物，干燥。得3.1克（±）-N-甲基-N-丙炔基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺盐酸盐，融点：131-133℃。

实施例11

于6.0克（0.036克分子）（±）-N-甲基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺和60毫升丙酮的溶液中加入33.6克（0.24克分子）碳酸钾，然后在搅拌下于25-30℃，20-25分钟内滴入7.45克（0.037克分 子）2.3-二溴-丙烷。反应混合物加热回流6小时，过滤，蒸发。残留物在4-5Hgmm下真空蒸馏。得6.52克（±）-N-甲基-N-（2-溴-丙烯基-3）-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺，收率63.3%，沸点：142-143℃，n²⁰ _D＝1，5234。

将2.5克上述产物溶于35毫升乙醇中，加入5毫升50%氢氧化钾溶液。反应混合物加热回流16小时，蒸发。残留物用水溶解，苯提取。经干燥后苯溶液用盐酸乙醇酸化。过滤沉淀产物并干燥。得2.2克（±）-N-甲基-N-丙炔基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺盐酸盐。熔点：131-133℃。

药理试验

采用下列代号：

IA＝（±）-N-甲基-N-[（2-丙炔基）-2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺盐酸盐。

IB＝（-）-N-甲基-N-[（2-丙炔基）-2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺盐酸盐。

PClP＝（±）-N-甲基-N-[（2-丙炔基）-2-（4-氯苯基）-1甲基]-乙胺盐酸盐。

PBrP＝（±）-N-甲基-N-[（2-丙炔基）-2-（4-溴苯基）-1-甲基]-乙胺盐酸盐。

1、单胺氧化酶（MAO）抑制活性，

1.1体外试验

1.用大鼠脑及无核肝细胞匀浆测定

方法：生化·药理学（Biochem·Pharmacol）

1963，12，1417

1978，27，1739

作用物：

MAO-B：¹⁴C-苯乙胺：0.2毫克分子，比活性0.5（微居里/毫升）

MAO-A：¹⁴C-5羟色胺：5.0毫克分了，比活性0.25（微居里/毫升）

结果见表1。

选择性指数＝

1.1.2用大鼠脑线粒体测定

方法：体重200-250克雄性CFY大鼠的脑线粒体制备方法如下：

断头术后在0.25克分子蔗糖中制备组织匀浆，将上述匀浆在1000g的加速下离心分离10分钟，然后上清层在9000g的加速下离心分离15分钟，沉降物用0.25克分子蔗糖溶解。

作用物：

MAO-A：6×10^-4克分子5-羟色胺

MAO-B：2×10^-5克分子苯乙胺

结果：

IC₅₀值（克分子）（化合物ⅠA）

MAO-A：5×10^-5

MAO-B：3×10^-8

1.2体内试验用大鼠脑和肝无核细胞匀浆

方法：将不同剂量的受试物皮下给予大鼠，给药4小时后，取出器官，按1.1.1的方法测定单胺氧化酶（MAO）活性（见表2）。

选择性指数＝

持续21天给药后（每天剂量为0.25毫克/公斤S·C·IA），MAO-B抑制值以对照组的%表示为92-94%，MAO-A抑制值为0%。

2、抑制兔肺动脉摄取酪胺的活性

实验用体重2-4公斤两种性别的兔子。动物被猛击颈处死后，立即取出心脏放入通氧的克雷伯氏（KREBS）溶液中，克雷伯氏溶液的组分为（毫克分子/升）：NaCl111，KCl4.7，CaCl₂2.52，MgSO1.64，MaHCO₃25，KH₂PO₄1.2，葡萄糖11。将血管从相连的组织中剥离并切成1.5毫米宽螺旋形血管条，将所得的血管段放入盛有克来伯氏（Krebs）溶液的5毫升器管槽中。并通入含有95%O₂+5%CO₂的混合气体，浴温控制在37℃。机械活性用1克预载负荷记录在Semi-isometric compensograpf上，IB化合物抑制上述标本摄取酪胺，这种抑制作用与剂量有关IC₅₀＝4.5×10^-5克分子。

3、生物胺摄取的抑制

方法：（J·Pharm·EXP·Ther·1969·165，78-86）（见表3）。

NA：3H-去甲肾上腺素

5HT：3H-5-羟色胺

DA：3H-多巴胺

4、兴奋体外苯乙胺活性的作用（体内MAO-B）

4.1刺激非麻醉猫瞬膜的作用

静脉给药后瞬膜的收缩与所给的PEA剂量有关。苯乙胺（PEA）收缩作用曲线（与剂量有关）在静脉注射剂量0.1或0.25毫克/公斤的IA化合物后移向左侧。

4.2增强苯乙胺诱发的刻板行为。

方法：药物研究[Arzneimittel（Drug    Researeh）]22，1178（1972）

结果（见表4）。

40毫克/公斤苯乙胺（PEA）的作用被皮下给予剂量为0.05-0.25毫克/公斤的IA化合物增强，其程度与剂量有关。

5、中枢神经系统试验：

5.1改进的跳跃试验（MST）

IA化合物在15毫克/公斤的剂量下不抑制大鼠的逃避反射。（方法：诺尔（Knoll）1963）。

5.2代谢试验

IA化合物在5毫克/公斤剂量时不增加鼠的新陈代谢。（方法：Issekutz    1942）。

5.3对进食的影响

试验在大鼠禁食96小时后进行（n＝10-13）当皮下给药剂量为5毫克/公斤的IA化合物时，仅1小时取食量显著降低，当用更高的剂量时（10-15毫克/公斤）则5小时取食量都明显降低。

5.4对僵住症的作用

3毫克/kg丁苯喹嗪诱发的紧张症能被IA和IB抑制，其程度与剂量有关。

6、对雄鼠性活力的影响

在呆滞的雄鼠上IA化合物证明是一种强的长效兴奋剂。与对照组比较，在分别给予一次剂量（0.1毫克/公斤和0.25毫克/公斤）的IA后其壮阳作用使24小时内和2-3和4周内的射精次数都显著增加。

7、毒性

试验用100-120克重的CFY雄性和雌性albino大鼠身上进行，化合物由静脉注入，然后对动物观察48小时。（见表5）

药物制剂

实施例1

采用下列组分：

10克（±）-N-甲基-N-炔丙基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]乙胺-盐酸盐

6克滑石粉

6克硬脂酸镁

20克Polyvidone

90克玉米淀粉

160克乳糖

将组分搅匀，混合物压成1000片剂。

实施例2

混合下列组分

110克（-）N-甲基-N-炔丙基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺-盐酸盐

7克滑石粉

5克硬脂酸镁

20克Polyvidone

100克土豆淀粉

150克乳糖

将组分搅匀，混合物压成1000片剂。

其它化学合成实施例

实施例12

将16.7克（±）-N-甲基-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺溶于150毫升丙酮中，于搅拌下加入69.2克碳酸钠，在加入13.3克烯丙基溴后反应混合物加热回流8小时，冷却，过滤。将滤液蒸发并真空蒸馏。得15.2克（±）-N-甲基-N-（2-丙炔基）-[2-（4氟苯基）-1-甲基]-乙胺。产物溶于100毫升四氯化碳，然后滴加11.8克溴，搅拌8小时后，溶液蒸发，残留物溶于400毫升乙醇中。加入100毫升50%氢氧化钠水溶液，反应混合物加热回流20小时。将乙醇蒸去，加入水，混合物用苯提取。苯溶液用2N盐酸提取，盐酸提取液加入氢氧化钠溶液碱化后再用苯提取。苯提取液用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物真空蒸馏，得5.6克（±-N-甲基-N-（2-丙炔基）-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺。沸点：（0.6Hgmm）90-93℃。

实施例13

10克4-氟苯丙酮和6.9克N-甲基-炔丙基胺溶于60毫升96%的乙醇中，于60℃下加入1.8克铝片（用氯化汞活化），混合物搅拌10小时，过滤，蒸发。残留物溶于10%盐酸中，用苯提取。水层碱化用苯提取，合并苯提取液，干燥，蒸发。残留物真空蒸馏，得5.1克（±）-N-甲基-N-（2-丙炔基）-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺。

沸点：（2Hgmm）＝120-123℃。n²⁰ _D＝1，5058

实施例14

将1.72克1-（4-氟苯基）-2-氯丙烷（Acta    Chim    Acad·Sci·Hung·79（1973）433]及1.4克N-甲基-炔丙基胺在封管中加热5小时。反应混合物溶于含盐酸的30%乙醇水溶液，蒸发。从残 留物中得0.35克（±）-N-甲基-N-（2-丙炔基）-[2-（4-氟苯基）-1-甲基]-乙胺盐酸盐。熔点130-132℃。

实施例15

8.2克（0.05克分子）（±）-N-甲基-2-（4-氨苯基）-1-甲基-乙胺（HU-PS154·060）的30毫升56%氟硼酸溶液和3.5克（0.051克分子）亚硝酸钠的25毫升水溶液在搅拌下，同时滴入到100毫升56%氟硼酸中，滴加温度为-5-（-7）℃，这样在滴加过程中使反应混合液可以保持亚硝酸盐溶液稍微过量。在-5-（-7）℃再继续搅拌30分钟，然后将新鲜制备的氯化（碘）铜2.5克分小批加入，混合物室温搅拌2小时，再在80-90℃下搅拌2小时。冷却后，用乙醚提取，酸性水层用浓氢氧化铵碱化、苯提取，苯提取液经干燥后蒸发，残留物在10mmHg下蒸馏。得5.6克主馏份（±）-N-甲基-（4-氟苯基）-1-甲基-乙胺（沸点：87-90℃/10mmHg）。按实施例2将其与炔丙基溴反应并按实施例2的方法操作，得3.8克（±）-N-甲基-N-丙炔基-2-（4-氟苯基）-1-甲基-乙胺。沸点：120-123℃/2mmHg，n²⁰ _D＝1，5054。

实施例16

于7.65克（0.05克分子）（±）-2-（4-氟苯基）-1-甲基-乙胺（BE-PS609630）的25毫升苯溶液中，加入5.3克（0.05克分子）经蒸馏的苯甲醛，溶液放置过夜并干燥之。于干燥的溶液内加入6.3克（0.05克分子）硫酸二甲酯，混合物加热至沸，回流三小时，冷却后于搅拌下加入2毫升浓盐酸的50毫升水溶液。搅拌1小时后分层，酸性水层用氢氧化钠碱化，苯提取。苯提取液干燥，蒸发，残留物真空蒸馏，将主馏分（4.15克，沸点：87-90℃/10mmg）溶于40毫升甲苯中，加入23.5克（0.17克分子）碳酸钾后于搅拌下滴入3.65克（0.031克分子）炔丙基溴的60%甲苯溶液，上述混合物于室温搅拌14小时。然后将混合物过滤，滤液用31%盐酸乙醇酸化至pH＝3。过滤结晶产物，经乙醇和乙醚混合溶剂重结晶。得21克（±）-N-甲基-N-丙炔基-2-（4-氟苯基）-1-甲基-1-乙胺盐酸盐。熔点：130-132℃

表1

组织    IB    IA    PClP    PBrP

IC₅₀脑 4.75×10^-84.15×10^-81.48×10^-73.98×10^-7

MAO-B（M） 肝 1.98×10^-81.19×10^-81×10^-71.64×10^-7

选择性指数    肝    238.38    580.67    43.47    51.28

表2

器官    IB    IA    PBrP

IC₅₀脑 0.104 0.076 5.61

MAO-B（M）    肝    0.772    0.292    8.85

选择性指数    肝    148.8    168.6    13.33

表3

配体 配体浓度（克分子） 部位 IA IC₅₀（克分子）

NA 5×10^-8下丘脑 8×10^-6

5HT 1×10^-7hippcampus 6×10^-4

DA 1×10^-7纹状体 2×10^-7

表4

化合物    毫克/公斤    最大值    总值

对照    -    0.5±0.22    1.17±0.54

IA    0.25    2.17±0.31    8.17±0.87

0.1    1.67±0.21    5.67±0.49

0.05    1.0±0.37    2.33±1.01

表5

IA    IB    PclP毫克/公斤

ID₅₀60 64 35

Claims (14)

1、通式(Ⅰ)化合物和其异构体或其盐的制备方法，

该方法包括将通式Ⅱ的2-苯基-异丙基衍生物

与通式ⅢB-R⁴的化合物反应

其中R¹代表甲基或丙炔基或一个可转换成甲基或丙炔基的基团；R²为氟或一个可转换成氟的基团；A和B代表相互反应时能形成如下式的二价基团或包括所述的二价基团，

但A可以单键或双键与碳原子相连，在后一种情况下它不能带氢，可将所得通式(Ⅴ)胺中

的R²基转换成氟，可将所得通式Ⅳ的胺经一步或数步反应转变成丙炔基；

和/或将通式ⅩⅢ的化合物甲基化

其中R²具有与上述相同的含义；

该方法2中后三步可按任意选择的次序进行；可将所得的式(Ⅰ)丙炔胺与无机或有机酸形成盐或从其盐复原为游离碱。

2、根据权利要求1所述的方法，该方法包括将通式Ⅷ的胺

（其中R⁴代表氢或可被卤素取代的三碳饱和或不饱和脂族烃基，R⁵是氢或甲基）与通式Ⅸ的苯丙酮衍生物反应，

（其中R²与上述含义相同）还原所得酮亚胺或羟胺将R⁴基转变成丙炔基和/或将R⁵基转换或甲基，所述反应可按任意选择的次序进行。

3、根据权利要求1所述的方法，该方法包括将通式Ⅷ的胺

（其中R⁴和R⁵与上述含义相同）与通式Ⅹ的苯基异丙基衍生物反应

（其中R²与上述含义相同，Ⅹ代表卤素或磺酸酯基），将R²基转变成氟和/或R⁴转变成丙炔基，和/或R⁵基转换成甲基，上述三步反应可按任意选择的次序进行。

4、根据权利要求1所述的方法，该方法包括将通式Ⅺ的胺甲基化和丙炔基化

（其中R²与上述含义相同），所述两反应可按任意选择的次序进行。

5、根据权利要求4所述的方法，该方法包括将通式Ⅳ的胺（其中R²与上述含义相同）与甲醛和乙炔反应。

6、根据权利要求4所述的方法，该方法包括丙炔基化可分别通过相应的卤代丙烷或卤代丙烯衍生物分步进行。

7、根据权利要求6所述的方法，该方法包括将

（其中R²与上述含义相同）与1，2-溴丙烯反应，并将所得的2-溴丙烯衍生物进行热处理或碱处理以得所需的丙炔衍生物。

8、根据权利要求4所述的方法，该方法包括将通式ⅩⅢ的胺（其中R²与上述含义相同）与甲酯或甲醛和甲酸反应。

9、根据权利要求8所述的方法，该方法包括用硫酸二甲酯、卤代甲烷或O-甲基硫酸进行甲基化。

10、根据权利要求1所述的方法，该方法包括将通式Ⅵ或Ⅶ中的R³基，

（其中R³代表硝基、氨基或重氮基）通过将硝基转换成氨基，再将氨基转换为重氮基，并将重氮基转化为双重氮基氟硼酸盐的方法转换成氟。

11、根据权利要求1-10任一项所述的方法，该方法包括用通式Ⅱ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅹ或Ⅷ的旋光化合物作为起始原料。

12、根据权利要求1-10任一项所述的方法，该方法包括将通式Ⅰ或Ⅵ的化合物进行拆分。

13、根据权利要求12所述的方法，该方法包括用旋光酸进行反应形成一对非对映体盐进行拆分。

14、根据权利要求1-10任一项所述的方法，该方法包括用无机或有机酸将式Ⅰ化合物转换成盐，最好用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸、马来酸、酒石酸、乳酸、3，5-二硝基-苯甲酸、柠檬酸和草酸。