DE1129480B

DE1129480B - Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Verbindungen

Info

Publication number: DE1129480B
Application number: DEF31554A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Muxfeldt; Dipl-Chem Werner Rogalski
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1960-07-01
Filing date: 1960-07-01
Publication date: 1962-05-17
Also published as: CH408909A; GB987433A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von tetracyclischen Verbindungen aus Tetrahydronaphthylacetaldehyden.

Es wurde gefunden, daß man tetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

R₁O

OH O

worin R Wasserstoff oder Methyl, R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe und R₂ Wasserstoff oder Halogen bedeutet, in der Weise herstellen kann, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von tetracyclischen Verbindungen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Hans Muxfeldt, Braunschweig,
und Dipl.-Chem. Werner Rogalski»

Salzgitter-Lebenstedt,
sind als Erfinder genannt worden

CHO

R₁O

Alkylen

worin R, R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und die Gruppierung O—Alkylen—O den Rest eines aliphatischen 1,2- oder 1,3-Diols darstellt, in an sich bekannter Weise mit Triphenylphosphoniumacetonylid umsetzt, die so erhaltene Acetonylidenverbindung der allgemeinen Formel

Alkylen

worin R, R₁, R₂ und O—Alkylen—O die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Alkalisalz eines Malonsäureesters oder mit einem Malonsäureester und einem Alkalialkoholat kondensiert, das Kondensationsprodukt zur Spaltung der Ketalgruppierung in an sich bekannter Weise mit Säuren behandelt, gegebenenfalls das Halogenatom in an sich bekannter Weise durch katalytische Hydrierung entfernt und unter Ausschluß von Sauerstoff auf die so erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise ein stark basisches Kondensationsmittel einwirken läßt. Als Ausgangsprodukte kommen z. B. die Äthylen- und Propylenketale von 8-Hydroxy-, 8-Methoxy-, 8 -Äthoxy-1 -ketotetrahydronaphthyl- (3) -acetaldehyd bzw. Acylderivate des 8-Hydroxy-l-ketotetrahydronaphthyl-(3)-acetaldehyds sowie deren 5-Halogenderivate, insbesondere 5-Chlorderivate, und/oder 4-Methylderivate, beispielsweise ^-Methyl-S-chlor-S-hydroxyl-ketotetrahydronaphthyl-(3)-acetaldehyd, in Frage.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsprodukte zur Verwendung kommenden Aldehyde können z. B. in der Weise hergestellt werden, daß man Acetophenone oder Benzaldehyde mit Bernsteinsäureestern kondensiert, das gebildete Alkyliden katalytisch hydriert, mit Polyphosphorsäure cyclisiert, den 1-Ketotetrahydronaphthalincarbonsäureester ketalisiert, die Carbonsäureestergruppe zur Hydroxymethylgruppe reduziert, diese durch Einwirkung von Sulfonsäurechlorid verestert, anschließend durch Solvolyse mit Alkalicyaniden in das entsprechende Nitril überführt, die Nitrilgruppe zur Aldehydgruppe reduziert und gegebenenfalls die Ketalgruppe mit verdünnten Säuren spaltet.

209 580/452

3 4

Die Umsetzung wird zweckmäßig in der Weise vor- Da ferner von Verbindungen vom Typ der Vergenommen, daß man den l-Ketotetrahydronaphthyl-(3)- fahrensprodukte bekannt ist (J. Am. Chem. Soc, 75, acetaldehyd mit Triphenylphosphoniumacetonylid in 1953, S. 5455; Bd. 76, 1954, S. 3573), daß sie in Geeinem inerten Lösungsmittel erwärmt. Als Lösungs- genwart starker und schwacher Basen Ringspaltung ermittel kommen vorteilhaft cyclische Äther, z.B. 5 leiden, war nicht zu erwarten, daß der Ringschluß nach Tetrahydrofuran, Dioxan, Alkohole, vorzugsweise dem Verfahren gemäß der Erfindung gelingen würde. Äthanol, und aromatische Kohlenwasserstoffe, vor- In Angewandte Chemie, Bd. 71,1959, S. 346, Chemizugsweise Benzol, in Betracht. Die Reaktion wird sehe Berichte, Bd. 92, 1959, S. 3122 bis 3150, und vorteilhaft bei Temperaturen zwischen etwa 60 und Journal of the American Chemical Society, Bd. 81, 100° C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des io 1959, S. 1006 bis 1007, sind zwar Synthesen zur Her-Lösungsmittels durchgeführt. Nach Entfernung des stellung tetraeyclischer Verbindungen beschrieben Lösungsmittels wird das Kondensationsprodukt von worden, die sich jedoch ausnahmslos auf bekanntlich dem als Nebenprodukt entstandenen Triphenyl- chemisch wesentlich beständigere mit Tetracyclinen phosphinoxyd zweckmäßig durch Chromatographie nicht vergleichbare Anhydrotetracycline beziehen, getrennt. 15 Nach der in Journal of the American Chemical Society, Die Umsetzung des Kondensationsprodukts mit Bd. 82, 1960, S. 1250 bis 1251, beschriebenen Methode Natriummalonsäureester bzw. mit Malonsäureester in gelangt man zwar auch zu Tetracyclinderivaten, doch Gegenwart eines Alkoholate kann vorteilhaft durch Er- entsteht im Verlauf der Synthese bei der Einwirkung wärmen der Komponenten in Lösungsmitteln, z. B. von Natriummethylat auf l-Oxo-S-chlor-S-benzoxy-Methanol, Äther, Tetrahydrofuran und Dioxan, vor- 20 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-(3)-methylglutarsäureangenommen werden. Das in Form eines Metallsalzes hydrid ein Gemisch etwa gleicher Mengen der diavorliegende Reaktionsprodukt wird zur Spaltung der stereomeren Monoester. Obwohl sich beide Monoester Ketalgruppierung zweckmäßig mit wäßrigen, an- cyclisieren lassen, ist eine Trennung der Stereoorganischen Säuren, vorzugsweise Salzsäure, oder in isomeren durch fraktionierte Kristallisation erforder-Aceton mit Mineralsäuren, Lewis-Säuren oder SuIfon- 25 lieh, da nur die syn-Form bei der Weiterverarbeitung säuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, behandelt. Da zur zu dem gewünschten tetraeyclischen System führt. Ketalspaltung selbst nur eine Spur Säure erforderlich Beim Verfahren gemäß der Erfindung ist indessen eine ist, wendet man vorteilhaft einen geringen Überschuß solche Trennung nicht erforderlich. Die in Journal of über die zur Freisetzung des Salzes berechnete Menge Scientific and Industrial Research (India), Bd. 19,1960, der vorgenannten Säuren an. An Stelle von Natrium- 30 S. 138 bis 142, dargelegte Methode führt weder zu malonsäureester kann ebenso gut die entsprechende Tetracyclinen noch zu Anhydrotetracyclinen, sondern Kaliumverbindung Verwendung finden. Als Alkoholate zu 7,10 - Dimethoxy -5,6,11,12- tetrahydronaphthacen kommen insbesondere Kalium- und Natriummethylat 6,12-dion, d. h. zu einer Verbindung, in der auch der bzw. -äthylat in Betracht. Ring D aromatisch ist. Nach der in Angewandte Hat man als Ausgangsmaterial einen halogenhaltigen 35 Chemie, Bd. 72, 1960, S. 170, beschriebenen Arbeitsl-Ketotetrahydronaphthyl-(3)-acetaldehyd verwendet, weise wird ein den Verfahrenserzeugnissen entsprechenso kann das Halogenatom gewünschtenfalls z. B. durch des in 4-Stellung unsubstituiertes Tetracyclinderivat katalytische Hydrierung entfernt werden. Man ver- nur als Nebenprodukt erhalten, welches durch die fährt hierbei zweckmäßig so, daß man mit einem nebenher verlaufende Decarbäthoxylierung des Haupt-Palladiumkatalysator in Gegenwart eines tertiären 40 Produktes, nämlich 4-Carbäthoxy-6,12a-bisdesoxy-Amins, z. B. Triäthylamin, bei Raumtemperatur mit 7-chlortetracyclin-lO-methyläther entsteht. Um zu dem Wasserstoff unter Normaldruck arbeitet. Als geeignete reinen Decarbäthoxylierungsprodukt zu gelangen, ist Lösungsmittel seien insbesondere aliphatische Aiko- daher bei diesem Verfahren eine Trennung des anhole, wie Methanol und Äthanol, sowie z. B. Benzol, fallenden Gemisches erforderlich, während das Ver-Tetrahydrofuran und Dioxan genannt. 45 fahren gemäß der Erfindung unmittelbar den einheit-Den Ringschluß zum tetraeyclischen System führt liehen 4-Desdimethylamino-6,12a-bisdesoxy-7-chlorman zweckmäßig in der Weise durch, daß man auf das tetracyclin- 10-methyläther liefert, nach vorstehend beschriebener Methode erhaltene Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Zwischenprodukt in einem inerten Lösungsmittel unter Aus- produkte und, da sie das Ringgerüst der Tetracycline schluß von Sauerstoff ein stark basisches Konden- 50 enthalten, insbesondere zum Aufbau von pharmazeusationsmittel einwirken läßt. Als Lösungsmittel eignen tisch wertvollen Verbindungen dieser Körperklasse gesich unter anderem Toluol, Xylol, Anisol und Hydro- eignet.

chinondimethyläther, als Kondensationsmittel z. B. Die im folgenden Beispiel verwendeten römischen

Natriumhydriddispersionen, Natriumdispersionen, Ziffern beziehen sich auf das Formelschema:

Natriumamiddispersionen und Kaliumamid. Als Re- 55

aktionstemperatur wählt man vorteilhaft Temperaturen Beispiel zwischen etwa 100 und 120⁰C.

Der Reaktionsverlauf für das Beispiel des 8-Meth- 5 g S-Methoxy-S-chloM-methyl-l-ketotetrahydrooxy-5-chlor-4-methyl-l -ketotetrahydronaphthyl-(3)- naphthyl-(3)-acetaldehydäthylenketal, 6,25 g Tripheacetaldehydäthylenketals ist aus dem nachstehenden 60 nylphosphoniumacetonylid und 11 ecm Tetrahydro-Schema ersichtlich. furan werden 36 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Es sei erwähnt, daß bei der Umsetzung der Acetonyli- Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verminderdenverbindung mit dem Malonsäureester zwei stereo- tem Druck löst man den Rückstand in Benzol mit 1 % isomere Verbindungen der Formeln Ha und Hb ent- Butanol und chromatographiert ihn an Kieselsäuregel, stehen, von denen überraschenderweise die letzte mit 65 Dabei wandert eine die Verbindung der Formel I entwesentlich größerer Geschwindigkeit zu der gewünsch- haltende Zone zuerst durch die Säule, der eine Triten Verbindung der Formel UIb reagiert als die Ver- phenylphosphinoxyd enthaltende Zone folgt. Das bindung der Formel Ha zu IHa. Eluat der ersten Zone hinterläßt beim Eindampfen 4,6 g

Cl H CH₃

Cl H CH,

Triphenylphosphoniumacetonylid

CH_aO O O

CH₃

Alkalisalz eines Malonsäureesters

Cl H CH

Cl H CH₃

CH₃O 0 0/ O I 1 COOCH₃

Ha

F=O

CH₃O O O

— COOCH, lib

Säure

Cl H CH₃

Cl H CH

CH₃O

CH₃O 0/0

COOCH₃

basisches Kondensationsmittel

H CH₃

v/ H H

H. CH₃

.Ζ H H

OH

CH₃O O OH O IHa

CH₃O

OH O

OH

IHb

Dinitrophenylhydrazon

eines farblosen Öls. Das
schmilzt bei 215 bis 217⁰C.

C₂₅H₂₇O₇ClN₁ (Molekulargewicht 531,0): Berechnet ... C 56,54%, H 5,13%; gefunden ... C 56,99%, H 5,18%.

Eine Lösung von 4 g der Verbindung der Formel I in 90 ecm Äther vereinigt man mit einem Gemisch von 600 mg Natriummethylat, 7 ecm Methanol und 1,4 ecm Malonsäuredimethylester und kocht das Gemisch 3 Stunden am Rückflußkühler. Dabei kristallisiert das Kondensationsprodukt als wasserlösliches Natriumsalz aus und wird abgesaugt, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet (Ausbeute 3,1 g). Anschließend wird es in 50 ecm Aceton mit 1,25 g p-Toluolsulfonsäure 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel dampft man unter vermmdertem Druck weitgehend ab, verdünnt den Rückstand mit 50 ecm Methylenchlorid und wäscht den Extrakt zweimal mit Wasser. Den Extrakt trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermmdertem Druck das Lösungsmittel ab. Den Rückstand löst man in 50 ecm Methanol und 2 ecm Triäthylamin und schüttelt ihn mit 2 g Palladium-Kohle (5% Pd) 2¹I₂ Stunden unter Wasserstoff. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird anschließend mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand dieses

Extraktes löst man in 100 ecm Anisol und versetzt die Lösung bei 110° C unter reinstem Stickstoff mit 10 ecm einer 20%igen Natriumhydriddispersion. Nach Beendigung der ersten stürmischen Gasentwicklung wird die Lösung unter Rühren mit 1 ecm eines Gemisches von 0,05 ecm Methanol und 10 ecm Anisol versetzt. Die neu einsetzende Gasentwicklung dauert etwa 15 Minuten. Nach deren Abklingen wird das Gemisch zweimal im Abstand von 15 Minuten mit je 5 ecm einer Natriumhydriddispersion versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten gerührt und nach dem Erkalten unter Stickstoff vorsichtig mit einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure und Methanol (1: 1) angesäuert. Das Reaktionsprodukt versetzt man mit 200 ecm Äther und destilliert das gesamte Lösungsmittel nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand löst man in Chloroform—Butanol (200: 1) und adsorbiert ihn an saurem Kieselgel. Beim Nachwaschen mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch ao wandert eine Ausgangsmaterial enthaltende Zone zuerst durch die Säule. Ihr folgt eine zweite, das Ringschlußprodukt enthaltende Zone, deren Eluat nach dem Eindampfen die Verbindung der Formel IHb hinterläßt. Nach Umkristallisieren aus Benzol—Äther —Petroläther (3:2:1) erhält man 427 mg der vorstehenden Verbindung vom Schmelzpunkt 207 bis 215°C (langsame Zersetzung oberhalb 18O⁰C).

C₂₀H₂₀O₅ (Molekulargewicht 340,4): Berechnet ... C 70,57 %, H 5,93 °/₀; gefunden ... C 70,37%, H 5,99%.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

H R

40

OH

gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

R₂ H R

CHO

Alkylen

worin R, R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und die Gruppierung O—Alkylen—O den Rest eines aliphatischen 1,2- oder 1,3-Diols darstellt, in an sich bekannter Weise mit Triphenylphosphoniumacetonylid umsetzt, die so erhaltene Acetonylidenverbindung der allgemeinen Formel

Alkylen

worin R, R₁, R₂ und O—Alkylen—O die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Alkalisalz eines Malonsäureesters oder mit einem Malonsäureester und einem Alkalialkoholat kondensiert, das Kondensationsprodukt zur Spaltung der Ketalgruppe in an sich bekannter Weise mit Säuren behandelt, gegebenenfalls das Halogenatom in an sich bekannter Weise durch katalytisch^ Hydrierung entfernt und unter Ausschluß von Sauerstoff auf die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise ein stark basisches Kondensationsmittel einwirken läßt.

OH O

worin R Wasserstoff oder Methyl, R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Acylgruppe und R₂ Wasserstoff oder Halogen bedeuten, dadurch In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 070 173, 1 068 710, 068 709, 1 068 706, 1 068 705, 1 068 702, 1 059 900; Angew. Chem., Bd. 71, 1959, S. 346; Bd. 72, 1960, S. 170;

Chem. Ber., Bd. 92, 1959, S. 3122 bis 3150; J. Am. Chem. Soc, Bd. 81, 1959, S. 1006-1007; Bd. 82, 1960, S. 1250-1251;
J. Sei. Ind. Res. (India), Bd. 19, 1960, S. 138 bis 142.

© 2OS 580/452 5.62