Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzofuranderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass neue Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher
R, Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit je höchstens 2. Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit je höchstens 2 Kohlenstoffatomen, R5 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und
R4 und R5 je eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder beide zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom als - NR4R5 die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere analgetishhe' sowie spasmolytische und antitussive Wirksamkeit ohne CNS-dämpfende Wirkung besitzen. Zugleich weisen sie eine relativ geringe Toxizität und gute Verträglichkeit auf und eignen sich deshalb als Wirkstoffe von oral, rektal oder parenteral verabreichbaren pharmazeutischen Präparaten zur Linderung und Behebung von Schmerzzuständen verschiedener Genese, u.a. auch solchen spastischer Natur, sowie des Hustenreizes. Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, z.B.
von 1-[2-[2-p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl] äthyl]-pyrrolidin, 1-[2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5,6-dimethyl-3-benzofuranyl] äthyl] -pyrrolidin, N,N-Diäthyl-2-(p-äthoxybenzyl)-6-methyl-3-benzo- furanäthylamin, 1-[2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl] äthyl] -piperidin, 4-[2-[2-(p-i-Propoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]- äthyl]-morpholin, 1-[2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5-chlor-3-benzofuranyl] äthyl]-pyrrolidin, N,N-Diäthyl-2-(p-äthoxybenzyl)-5-methoxy-3-benzo- furanäthylamin, N,N-Di-n-propyl-(p-äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzo furanäthylamin, 1 - [2- [2-(p-i-Propoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl] äthyl] -piperidin, 1-[2-[-2-(p-i-Propoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl] äthyl]-pyrrolidin, 1-[2-[2[(p-Äthoxybenzyl)-6-äthyl-3-benzofuranyl] äthyl] -pyrrolidin,
1-[2-[-2-(p-Äthoxybenzyl)-6-methyl-3-benzofuranyl] äthyl]-pyrrolidin, N,N-Diäthyl-2-(p-äthoxybenzyl)-5-chlor-3-benzofuran äthylamin, und ihren Hydrochloriden, bei oraler oder intraperito- nealer Applikation an Mäusen zeigt sich beispielsweise im Hot-Plate-Test nach A.D. Woolfe und G. Mc Donald, J. Pharm.acol. Exptl. Therap. 80, 3001(1944) bei weichem die durch die Prüfsubstanzen bewirkte Verlängerung der Reaktionszeit von Mäusen nach Aufsetzen auf eine Platte von 560C bestimmt wird.
Weiter lässt sich die analgetische Wirksamkeit z.B. durch Messung der durch ihre intraperitoneale oder orale Verabreichung an Mäusen bewirkten Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H. Friebel und Cl.
Reichle, Arch. exp. Path. und Pharmakol. 226, 551 (1955) nachweisen. Die antitussive Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, z.B. der Hydrochloride des N,N-Dimethyl-2-(p-äthoxybenzyl)-3-benzofuranäthylamins, des 4 [2-[2- (p - Äthoxybenzyl) -3-benzofuranyl]-äthyl]-morpholins und des 4-[2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzo- furanyl]-äthyl]-morpholin, zeigt sich z.B. bei intravenöser Applikation an Katzen nach der Methode von R. Domenjoz, Arch. exp. Path. und Pharmakol. 215, 19-24 (1952).
Die m.uskulotrop-spasmoiytische Wirksamkeit der neuen Stoffe, z.B. des 1-[2-[2-(p-Äthoxyben zyl)-3-benzofuranyl]-äthyl]-pyrrolidin und seines Hydrochlorids, ergibt sich z.B. aus Versuchen am isolierten Meerschweinchendarm, in denen die zu Papaverin lytisch wirkungsgleichen Dosen der Prüfsubstanzen gegenüber der durch Bariumchlorid bewirkten Kontraktion bestimmt werden.
In den Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter. unten angegebenen Ausgansstoffen ist Rt als niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, die Methoxy- oder die Äthoxygruppe, und als Halogenatom Chlor, Fluor oder Brom.
Ro ist z.B. Wasserstoff, eine der als Beispiele für R, genannten niederen Alkyl- oder Alkoxygruppe, insbesondere die Methyl- bzw. Methoxygruppe, oder eines der vorgenannten Halogenatome. Als Beispiele für die Alkylgruppe R8 seien die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und sek. Butylgruppe genannt. R4 und RÏ sind als Alkylgruppen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen, R4 kann überdies z.B. auch die Isopropyl- oder sek.Butylgruppe sein.
Die neuen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Rt, R2., R3, R und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben mittels eines komplexen Hydrids oder mittels Hydrazinhydrat in Gegenwart von Alkalihydroxiden reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene, unter die allgemeine Formel I fallende Benzofuranderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Beispielsweise lässt man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II Diboran in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oder Hydrazinhydrat in Diäthylenglykol bei einer Temperatur von etwa 2000 einwirken.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden beispielsweise ausgehend von Alkansäure-2-(3-ben zofuranyl)-äthylestern, die entsprechend der Definition für Rl und R substituiert sein können, durch Reaktion mit p-Alkoxybenzoylchloriden, z.B. mit Hilfe von Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid in Schwefelkohlenstoff, Verseifung zu den entsprechenden 2-(p-Alkoxybenzoyl)-3-benzofuranäthanolen und anschliessende Umsetzung von reaktionsfähigen Estern derselben mit Aminen der allgemeinen Formel III:
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in welcher R4 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung erhalten haben.
Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Methanol oder Äthanol, oder Diäthyläther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z.B. Di äthyläther zu Aceton, oder von Wasser zu mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie Aceton oder Dioxan, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen gewünschtenfalls und in Lösungen vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hydroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ,8-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden peroral, rektal oder parenteral angewendet. Zur Behandlung von Schmerzzuständen werden bei Säugetieren parenteral tägliche Dosen von 0,15 mg/kg (vorzugsweise O,1-l,Omg/kg) und peroral oder rektal tägliche Dosen von 5-100mg/kg (vorzugsweise 520 mg/kg) verabreicht. Zur Behandlung des Hustenreizes beträgt die tägliche Dosis für Warmblüter oral oder Parenteral 0,25-2,5 mg/kg. Zur oralen oder rektalen Anwendung geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Kapseln, Tablette bzw. Suppositorien, enthalten vorzugsweise 10-100 mg, und Ampullen vorzugsweise 5 25 mg eines Benzofuranderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstel lung der neuen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 4,2 g 5-Methyl-3-benzofuranäthanol werden mit 20 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid versetzt. Nach 20stündigem Aufbewahren bei Raumtemperatur wird die Lösung in Wasser gegossen und gerührt. Nach einer halben Stunde dekantiert man vom ausgeschiedenen Öl ab und nimmt dasselbe rn Äther auf. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,9 g rohen 5 Methyl-3-benzofuranäthyl-essigsäureester als gelbliches Öl. Ausbeute 89 l /o d.Th.
b) 4,9 g roher 5-Methyl-3-benzofuranäthyl-essigsäure- ester und 4,4 g p-Äthoxybenzoylchlorid werden in 25 ml Schwefelkohlenstoff gelöst, und zu der auf 0o gekühlten Lösung unter Rühren im Laufe einer halben Stunde werden 6,5 g Zinntetrachlorid getropft. Hierbei färbt sich die Lösung braun und es bildet sich ein Niederschlag. Das Gemisch wird noch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Wasser zersetzt und das Reaktionsgefäss mit 100 ml Chloroform in einem Scheidetrichter nachgespült. Die gelbliche organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus Methanol ergibt 5,5 g 5-Methyl.2-(p-Äthoxy- benzoyl)-3-benzofuranäthyl-essigsäureester vom Smp.
94-950. Ausbeute 67 /o d.Th.
c) 5,3 g 5-Methyl-2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-benzofuran- äthyl-essigsäureester werden mit 0,8 g Natriumhydroxyd in 30ml 70%-igem Äthanol 2 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Dann wird die noch heisse Lösung allmählich mit Wasser versetzt, worauf Kristallisation erfolgt. Nach Umkristailisieren aus Methanol Wasser erhält man 4,3 g 5-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)3-benzofuranäthanol vom Smp. 128-1300. Ausbeute 95' /0 d.Th.
d) 4,3 g 5-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-benzofuran- äthanol werden in 45 ml abs.Pyrxdlin gelöst und in die auf15 C abgekühlte Lösung 7,0 g p-Tiuolsulfochlo- rid portionenweise eingetragen. Nach 18estündigem Aufbewahren bei Oo wird in Eiswasser gegossen, das ausgefallene Öl abgetrennt und angerieben. Nach einiger Zeit erfolgt Kristallisation. Umkrsstallli,sileren aus Chloiroform - Äther ergibt 5,4 g 5-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-benzo- furanäthyl-p-toluolsulfosäureester vom Smp. 125-1260.
Ausbeute 65 /o d.Th.
e) 2,5 g p-Toluolsulfosäureester aus d) werden mit 25 ml Pyrrolidin am Rückflusskühler 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Wasser kristallisiert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol-Aceton 2,0 g
1 - [2 - [2 - (p - Äthoxybenzoyl) - 5 - methyl-3-benzofuranyl] äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp.202-2050(Zers.) Ausbeute 9010/o d.Th.
f) 2,5 g p-Toluolsulfonsäureester aus d) werden mit 25 ml Piperidin am Rückflusskühler 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft, 20ml Benzol zugefügt und nochmals eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser und Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und dann 3-mal mit je 5 mol l-n.Salzsäure ausgezogen.
Die sauren Extrakte werden mit konz.Ammoniak auf pH 9 gebracht und die hierbei ölig abgeschiedene Base durch Schütteln mit Äther extrahiert. Der mit Wasser gewaschene, ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äther und etwas Aceton gelöst und mit einem geringen Überschuss an verdünnter ätherischer Schwefelsäure versetzt. Das abgeschiedene Öl kristallisiert beim Anreiben. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Aceton erhält man 2,1 g 1-[2-[2-(p-Äthoxy- benzoyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl] -piperidinhydrogensulfat vom Smp. 150-1510. Ausbeute 80O/o d.Th.
g) 0,7g p-Toluolsulfosäureester aus d) werden mit 20 ml Diäthylamin 48 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Im übrigen wurde analog zu f) ver- fahren. Man erhält 0,4 g l-[2-[2-(p-Äthoxybenzoyl)-5- methyl - 3-benzofuranyl]-äthyl] -diäthylamin-hydrogensulfat vom Smp. 195-197 , Ausbeute 56 % d.Th.
h) Analog zu f) werden 6,0 g p-Toluo1sulfosäureester aus d) mit 60 ml Di-n-butylunin umgesetzt. Die erhaltene rohe Base wird analog zu e) ins Hydrochlorid übergeführt. Man erhält nach Kristallisation aus Aceton 4,6 g 1- [2- [2-(p-Äthoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofura nyl]-äthyl]-di-n-butylamin-hydrochlorid vom Smp. 1881900. Ausbeute 7710/o d.Th.
i) 0,75 g 1-[2-[2-(p-äthoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzo- furanyl]-äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid werden durch Schütteln mit 2-n. Sodalösung in die Base übergeführt und dieselbe durch Extraktion mit Äther, Waschen der ätherischen Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen isoliert.
Die ölige Base wird mit 7 ml einer 0,7-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydirofuran versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann wird durch Zugabe von Methanol zersetzt, mit ätherischer Salzsäure sauergestellt und eine Stunde am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft, mit Methanol versetzt und nochmals eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die erhaltene trübe Lösung mit konz.
Ammoniak stark alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol aufgenommen, mit einem geringen Überschuss an methanolischer Salzsäure versetzt und mit etwas Tierkohle aufgekocht.
Dann wird filtriert und das Filtrat im Vakuum cingedampft. Der Eindampfrückstand kristallisiert beim Anreiben mit Aceton. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton erhält man 1-[2-[2-p-Äthoxybenzyl)-5- methyl -3- benzofuranyl] - äthyl] - pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 167-169 .
j) Analog zu i) werden aus 2,0 g 1 -[2-[2-(p-Äthoxy- benzoyl) - 5 - methyl - 3- benzofuranyl]-äthyl]-piperidin-hy- drogensulfat nach Überführung in die Base und Reduktion derselben mit 20ml einer 0,7molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran 1-[2-[2-(p-äthoxybenzyl)- 5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl]-piperidin-hydrochlorid vom Smp. 192-1930 erhalten.
k) Analog zu i) werden aus 2,0 g 1-[2-[2-(p-äthoxy- benzoyl) -5-methyl-3-benzofuranyl] -äthyl] -diäthylaminhy- drogensulfat nach Überführung in die Base und Reduktion derselben mit 20 ml einer 0,7-molaren Lösung von
Diboran in Tetrahydrofuran 1-[2-[2-(P-Äthoxybenzyl)-5- methyl -3- benzofuranyl] -äthyl] -diäthylaminhydrochlorid vom Smp. 139-1400 erhalten.
Beispiel 2
1,0 g 1-[2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofura nyl]-äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid wird in 20 ml Di äthylglykol gelöst, mit 4,5 ml Hydrazinhydrat versetzt und in einer Destillationsapparatur unter Stickstoffatmo sphäre erhitzt bis die Temperatur des Reaktionsgemi sches 1 95o erreicht. Man hält 10 Minuten lang bei dieser
Temperatur, dann lässt man auf 1500 abkühlen und fügt 2,2 g Kaliumhydroxyd zu. Die hierbei einsetzende Stick stoffenwicklung wird durch 2-stündiges Erhitzen auf 2000 zu Ende geführt. Dann wird abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und etwas Aceton aufgenommen und mit einem geringen Überschuss an ätherischer Salzsäure ver setzt.
Beim Anreiben kristallisieren 1-[2-[2-(p-Äthoxy- benzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 167.1690.
In analoger Weise erhält man aus 2,0g 1-[2-[2[p Äthoxybenzoyl) -5 - methyl- 3 -benzofuranyl] -äthyl] -pipen- din-hydrogensulfat durch Bchandlung mit 8 mi Hydrazinhydrat 40 ml Diäthylenglykol und 4,4 g Kaliumhydroxyd 1- [2 - [2 - (p.Äthoxybenzyl) - 5 - methyl-3-benzofuranyl] äthyl]-piperidin-hydrochlorid vom Smp. 192-1930.
aus 1,1 g 1 - [2 - [2- (p.Äthoxybenzoyl).5.methyl-3.benzo.
furanyl] - äthyl] - diäthylamin - hydrogensulfat 1 -[2-[2-(p- Äthoxybenzyl) - 5 - methyl -3-benzofuranyl]-äthyl]-diäthylamin-hydrochlorid vom Smp. 139-1400.
und aus 4,5 g 1-[2-[2-(p-Äthoxybenzoyl)-5-methyl-3-ben- zofuranyl]-äthyl]-di-n-butylamin-hydrochlorid 1-[2-[2 (p - Äthoxybenzyl) - 5 .methyl.3.benzofuranyl].äthyl]-di-n.
butylamin-hydrochlorid vom Smp. 106.1070.
Beispiel 3 a) Analog zu Beispiel 1 b) werden 12,2 rohes 5-Methyl-3-benzofuranäthyl-essigsäureester mit 12,5 g p-Butoxybenzoyl-chlorid und 16,1 g Zinntetrachlorid in 60 ml Schwefelkohlenstoff umgesetzt. Kristallisation des Rohprodukts aus Methanol ergibt 17,0g 5-Methyl-2-(p-butoxybenzoyl)-3-benzofuranäthylessigsäureester vom Smp.
76-770. Ausbeute 780/0 d.Th.
b) Analog zu Beispiel 1 c) werden 17,0g Ester aus a) mit 2,4 g Natriumhydroxyd in 140 ml 70%-igem Äthanol hydrolysiert. Beim Versetzen mit Wasser kri- stallisiert das Produkt aus. Umkristaiiisieren aus Metha- nol ergibt 14,0 g 5-Methyl-2-(p-butoxybenzoyl)-3-benzo- furanäthanol vom Smp. 121.1220.
Ausbeute 92 /o d.Th.
c) Analog zu Beispiel 1 d) werden 14,0 g 5-Methyl2-(p-butoxybenzoyl)-3-benzofuranäthanol in 125 ml abs.
Pyridin mit 25g p-Toluolsulfochlorid umgesetzt. Man erhält nach Kristallisation aus Äther-Petroläther 17,5 g p - Toluolsulfosäure -5-methyl-2-(p-butoxybenzoyl)-3-benzofuranäthylester vom Smp. 100-101 .
Ausbeute 87 /o d.Th.
d) Analog zu Beispiel 1 e) werden 9,0 g p-Toluolsulfosäure-5-methyl-2-(p-butoxybenzoyl)-3-benzofuranäthylester mit 40ml Pyrrolidin behandelt. Kristallisation aus Wasser-Aceton ergibt 6,2 g.
1 - [2 . [2 - (p - butoxybenzoyl) - 5 - methyl -3-benzofuranyl]- äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 216-218 .
e) Analog zu Beispiel 33 i) erhält man aus 1,0 g 1 - [2 - [2 - (p - butoxybenzoyl) - 5 methyl -3-benzofuranyl] äthyl] -pyrrolidinhydrochlorid 1- [2-[2-(p-butoxybenzyl)-
5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl]-pyrrolidim-hydrochlorid vom Smp. 164.1660.
Beispiel 4
6-Methyl-3-benzofuranessigsäure wird nach Litera turangaben (B.B. Dey und K. Radhabai, J. ind. chem.
Soc. 11, 635 (1934) hergestellt.
22,0 g 6-Methylbenzofuranessigsäure werden mit 12 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man erhält 18,0 g
6-Methyl-3-benzofuranäthanol als farbloses Öl Aus beute 96 /o d.Th.
Analog zu Beispiel 1 a) werden 18,5 g 6-Methyl-3 benzofuranäthanol mit 25 ml Acetanhydrid in 90 ml Pyridin verestert. Man erhält 20g rohen Essigsäure-6-me thyl-3-benzoùrallyläthylester als farbloses Öl. Ausbeute
88 d.Th.
Analog zu Beispiel 1 b) werden 19,5 g Essigsäure-6methyl-3-benzofuranyläthylester mit 17,6 g p-Äthoxybenzoylchlorid und 26 g Zinntetrachlorid umgesetzt.
Man erhält nach Kristallisation aus Methanol 28,0 g Essigsäure-6-methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-benzofuranyl äthylester vom Smp. 91.920. Ausbeute 85 % d.Th.
Analog zu Beispiel 1 c) werden 28,0g des vorigen Esters mit 4,2 g Natriumhydroxyd in 155 ml 700/o4gem Äthanol hydrolysiert. Das Produkt fällt beim Versetzen mit Wasser in Kristallen an. Umkristallisation aus Methanol ergibt 23,8 g 6-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-ben- zofuranäthanol vom Smp. 105.1060. Ausbeute 96 /o d.Th.
Ana]og zu Beispiel 33 d) werden 23,5 g des erhaltenen Alkohols mit 46g p-Toluolsulfochlorid in 224 ml abs.
Pyridin umgesetzt. Kristallisation aus Äther-Petroläther ergibt 28,5 g p-Toluol-sulfonsäure-6-methyl-2-(p-äthoxy- benzoyl)-3-benzofuranäthylester vom Smp. 97-980. Ausbeute 82 % d.Th.
Analog zu Beispiel 33f) werden 6,0 g des erhaltenen p-Toluolsulfosäureester mit 60 ml Pyrrolidin umgesetzt.
Die erhaltene rohe Base wird analog zu Beispiel 33 e) ins Hydrochlorid übergeführt. Man erhält nach Kri stallisation aus Aceton-Äther 4,4 g l-[2-[2-(p-äthoxyben- zoyl)-6-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 203-2040. Ausbeute 86 % d.Th.
Analog zu Beispiel 33 i) erhält man aus 4,3 g 1-[2-[2- (p - Athoxybenzoyl3 - 6 - methyl- 3-benzofunanyl] -äthyl}pyr- rolidin-hydrochlorid 1-[2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-6-methyl 3-benzofuranyl]-äthyl]epyrrolid,in-hydrochlorid vom Smp.
179-1800.
Beispiel 5 a) 10,0 g 3-Äthylphenol werden in ein auf 00 abgekühltes Gemisch von 20,0g Acetondicarbonsäure und 30 ml konz. Schwefelsäure eingetragen. Nach Zusatz von weiteren 10 ml konz.Schwefelsäure wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 00 aufbewahrt und anschliessend in 500 ml Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und hernach mit kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung mehrmals ausgezogen. Aus den klarfiltrierten Auszügen erhält man durch Ansäuern mit konz.Salzsäure auf pH 1 einen kristallinen Nieder schlag. Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser ergibt 5,0 g 7-Äthyl-4-cumarinessigsäure vom Smp. 187-188 .
Ausbeute 26 lo d. Th.
b) 20,0 g 7-Äthyl-4-cumarinessigsäure werden in 90 ml Eisessig suspendiert und auf einmal mit einer Lösung von 18g Brom in 90 mm Eisessig versetzt. Beim Erwärmen auf dem siedenden Wasserbad erhält man nach kurzer Zeit eine gelbe Lösung, aus welcher beim Abkühlen 7-Äthyl-4-cumarin-l'-bromessigsäure kristallisiert. Diese wird abfiltriert und mehrmals mit kalter Natriumbicarbonatlösung ausgezogen. Die Auszüge werden mit konz.Salzsäure auf pH 1 gebracht, wobei sich das Produkt kristallin abscheidet. Abfiltrieren und Kristallisieren aus Äthanol ergibt 20,0 g 7-Äthyl-4-cumarin1'-bromessigsäure vom Smp. 162-1640, Ausbeute 75 /o d.Th.
c) 20,0 g 7-Äthyl-4-cumarin-1'-bromessigsäure werden in 100 ml Xylol suspendiert und das Gemisch 24 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Die Säure löst sich und es entweicht Kohlendioxyd. Alsdann wird abgekühlt, wobei rohes 7-Äthyl-4-brommethylcumarin auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 14,0g vom Smp. 157-159 . Ausbeute 82 /o d.Th.
d) 14,0g 7-Äthyl-4-brommethylcumarin werden mit 100 ml 30 /o-iger Kalilauge versetzt und das Gemisch zum Sieden erhitzt. Sobald eine klare Lösung entsteht, wird abgekühlt und unter Zusatz von Eis mit konz.
Salzsäure auf pH 1 gebracht. Der Niederschlag wird abfiltriert und alsdann mit Natriumbicarbonatlösung mehrmals ausgezogen. Die Auszüge werden mit konz.Salzsäure auf pH 1 gebracht und der erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert. Kristallisation desselben aus Äther-Petroläther ergibt 4,3 g 6-Äthyl-3-benzofuranessigsäure vom Smp. 75-760. Ausbeute 40 /0 d.Th.
e) 4,3 g 6-Äthyl-3-benzofuranessigsäure werden mit 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml Äther reduziert.
Man erhält 4,0g 6-Äthyl-3-benzofuranäthanol als farbloses Öl. Ausbeute quantitativ.
f) Analog zu Beispiel 33 a) erhält man aus 4,0g 6 Äthyl- 3 - benzofuranäthanol 4,2 g Essigsäure- 6-äthyl-3 benzofuranäthylester als farbloses Öl. Ausbeute 86 86 /o d.Th.
g) Analog zu Beispiel 33 b) werden 4,2 g Essigsäure6-Äthyl-3-benzofuranäthylester mit 3,5 g p-Äthoxybenzoylchlorid und 5,0g Zinntetrachlorid behandelt. Man erhält 6,2 g öligen Essigsäure-6-äthyl-2-(p-äthoxyben- zoyl)-3-benzofuranäthylester. Ausbeute 90 /o d.Th.
h) Analog zu Beispiel 1 c) erhält man aus 6,2 g des vorigen Essigsäureester 4,5 g öliges rohes 6-Äthyl-2-(p äthoxy-benzoyl)-3-benzofuranäthanol. Ausbeute 82 /o d.Th.
i) Analog zu Beispiel 1 d) erhält man aus 4,5 g rohem 6-Äthyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-benzofuranäthanol nach Kristallisation aus Äther 3,0g p-Toluolsulfosäure-6-äthyl2-(p-äthoxybenzoyl)-3-benzofuranäthylester vom Smp.
86-870, Ausbeute 46 % d.Th.
j) Analog zu Beispiel 1 f) erhält man aus 2,7 g des erhaltenen p-Toluolsulfonsäureester durch Umsetzung mit 27 mol Pyrrolidin und Überführung der erhaltenen rohen Base ins Hydrochlorid nach Umkristallisation aus Aceton 1,0 g 1-[2-[2-(p-Äthoxybenzoyl)-6-äthyl-3-berzofuranyl]-äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 1921930. Ausbeute 43 /o d.Th.
k) Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 1,0 g 1-[2-[2- (p-Äthoxybenzoyl)-6-äthyl-3-benzofuranyl]-äthyl]-pyrrolidin - hydrochlorid 1 - [2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-6-äthyl-3- benzofuranyl]-äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp 163-164 .
Man erhält aus 6,0 g p-Toluolsulfonsäure-6-methyl2-(p-äthoxybenzoyl)-3-benzofuranäthyl-ester [herbestellt analog a)-i)] und Diäthylamin die rohe Base und überführt diese ins Hydrochlorid. Nach Kristallisation aus Aceton erhält man 3,7 g 1 [2-[2-(p-Äthoxybenzoyl)-6 methyl- 3 -benzofuranyl] - äthyl] -diäthyiamiin-hydrochlorid vom Smp. 185-1870, Ausbeute 69 /o d.Th., aus
3,7 g 1-[2-[2-(p-Äthoxybenzoyl)-6-methyl-3-benzofu ranyl]-äthyl]-diäthylamin-hydrochlorid erhält man durch Reduktion mit Diboran und nach Kristallisation aus Aceton-Äther 1-[2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-6-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl]-diäthylamin-hydrochlorid vom Smp 135-1370.
Beispiel 6
90 g 5-Chlor-3 (2H)-benzofuranon werden in eine Lösung von 90 g Cyanessigsäureäthylester in 150 ml Toluol eingetragen und 3 ml Pyrrolidin zugefügt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei das bei der Kondensation gebildete, azeatrop destillierende Wasser mittels eines Wasserabscheiders entfernt wird.
Nach Beendigung der Reaktion werden im Vakuum das Tolue1 und der überschüssige Cyanessigsäureäthyl- ester wegdestiiliert. Der dunkel gefärbte Destillations- rückstand wird mit einer Lösung von 80 g Natriumhydiroxyd in 800 ml 90%-igen Äthanol 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierbei scheiden sich anfänglich Kristalle von 5-Chlor-3-benzofuraln-acetamid ab, welche allmählich grösstenteils wieder in Lösung gehen. Schliess- lich wird das Äthanol im Vakuum abgezogen und das verbleibende Gemisch mit Wasser ausgezogen. Die filtrierten alkalischen.
Auszüge werden mit konz,Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 1 gebracht und mit Äther extra hiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Die zurückbleibende rohe 5-Chlor-3-benzofuranessigsäure liefert.nach zweimaliger Kristallisation aus Methanol Wasser 31,5g Kristalle vom Smp. 140-1410. Ausbeute 28 % d.Th.
4,2 g 5-Chlor-3-benzofuranessigsäure werden mit 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man erhält 3,15 g 5-Chllor-3-benzofuranäthanol als Öl. Ausbeute 80 0/ d.Th. IR in Ch3Clo = 3590cm-tOH.
11,2 g 5-Chlor-3-benzofuranäthanol werden mit
13,6 ml Acetanhydrid acetyliert. Man erhält 13,0 g Essigsäure-(5-chlor-3-benzofuranyl)-äthylester als Öl. Ausbeute 95 /o d.Th. IR in CH2CI2 = 1730 cm-1 CO.
6,5 g des Essigsäureesters werden mit 7,2 g p-Äthoxybenzoyl-chlorid und 8,0 g Zinntetrachlorid umgesetzt.
Das erhaltene Öl liefert aus Methanol 3,2 g Essigsäure 2 - [2-(p-äthoxybenzyl)-5-chlor-3-benzofuranyl] -äthylester vom Smp. 118-119 . Ausbeute 29 % d.Th.
3,2 g Essigsäure -2 - [2-(p-äthoxybenzoyl)-5-chlor-3- benzofuranyl]-äthylester werden mit 0,7 g Natriumhydroxyd in 35 ml 85 %-igem Äthanol hydrolysiert. Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und aus Alkohol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,7 g 2-(p-Äthoxy-benzoyl)-5-chlor-3-benzofuranäthanol vom Smp. 120-121 . Ausbeute 600/o d.Th.
aus 1,2 g dieses Alkohols erhält man nach Umsetzung mit 2,0g p-Toluolsulfochlorid und Kristallisation aus Äther 1,7 g p-Toluolsulfonsäure-2-[2-p-äthoxybenzoyl)-
5-chlopr-3-benzofuranyl]-äthylester vom Smp. 128-129 .
Ausbeute 97% d.Th.
1,7 g des p-Toluolsulfonsäureesters werden mit 10 ml
Pyrrolidin umgesetzt. Nach Überführung der isolierten
Rohbase ins Hydrochlorid und Kristallisation aus Me thanol-Wasser erhält man 1,2 g 1-[2-[2-(pÄthoxyben- zoyl)-5-chlor-3-benzofuranyl]-äthyl]-pyrrolidin-hydro chlorid vom Smp. 188.1900. Ausbeute 88 % d.Th.
Analog Beispiel 2 werden 1,2 g 1-[2-[2-(p-Äthoxybenzoyl)-5-chlor-3-benzofuranyl]-äthyl]-pyrrolidin-hydro chlorid in die freie Base übergeführt und diese mit 4,5 ml Hydrazinhydrat reduziert. Man erhält nach Kristallisa- tion a Aceton-Wasser 1-[2-[2-(p-Äthoxybenzoyl)-5- chlor-3-benzofuranyl]-äthyl]-pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 196-197 .
Beispiel 7 a) 63,5 g Essigsäure - 2 - (5- methyl - 3-benzofuranyl) äthylester werden mit 61 g p-Isopropoxybenzoylchlorid und 84 g Zinntetrachlorid umgesetzt. Nach Kristallisation aus Methanol erhält man 76 g Essigsäure-2-[2-(p-isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]äthylester vom Smp. 81.820. Ausbeute 70% d.Th.
b) 76 g dieses Essigsäureesters werden mit 11 g Natriumhydroxyd gelöst in 270 ml 50-proz. Äthanol hydrolysiert. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches und Versetzen mit Wasser erhält man 66 g kristallisiertes 2 (p - Isopropoxybenzoyl) -5- methyl -3- benzofuranäthanol vom Smp. 114-1150. Ausbeute 97 /o d.Th.
c) 66 g 2 - (p - Isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranäthanol werden mit 122 g p-Toluolsulfochlonid umgesetzt. Nach Kristallisation aus Äther erhält man 79 g p - Toluolsulfonsäure -2 - [2 -(p-Isopropoxybenzoyl)-5-me thyl-3-benzofuranyl]-äthylester vom Smp. 93-940. Ausbeute 82 0/o d.Th.
d) Aus 6,0 g dieses p-Toluolsulfonsäureesters und 30 ml Morpholin erhält man das 4-[2-[2-(p-Isopropoxy benzoyl) - 5 -methyl- 3 - benzofuranyl] - äthyl] morpholin.
Dessen Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei 220-2220. Ausbeute 5,0g, 92 /o d.Th.
e) Aus 9,0 g in c) erhaltenes p-Toluolsulfonsäureesters und 45 ml Pyrrolidin erhält man das 1-[2-[2-(p Isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl]pyrrolidin. Dessen Hydrochlorid schmilzt nach Umkri- stallisation aus Aceton-Äther bei 192-1940. Ausbeute 7,5 g 96 /o d.Th.
f) Aus 5,0 g in c) erhaltenes p-Toluolsulfonsäureesters und 25 ml Piperidin erhält man das 1-[2-[2-(p
Isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl]-piperidin. Dessen Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei 207-208 . Ausbeute 3,88 g, 90 % d.Th.
g) Analog Beispiel 2 erhält man aus 5,0 g 4-[2-[2-(p Isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl]morpholin nach Reduktion derselben mit 20 ml Hydrazinhydrat das 4-[2- [2-(p-Isopropoxybenzyl)-5-methyl-3- benzofuranyl]-äthyl]-morpholin. Dessen Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei
199-2000.
In analoger Weise erhält man aus 7,0 g 1-[2-[2-p-(Isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl]-pyrrolidin nach Reduktion mit 29 ml Hydrazinhydrat das 1 [2-[2-(p-Isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranyl] äthyl]-pyrrolidin. Dessen Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei 191 - 1920.
Aus 2,2 g 1-[2-[2-(p-Isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3benzofuranyl]-äthyl]-piperidin das 1-[2-[2-(p0Isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl]-piperidin. Dessen Hydrogensulfat schmilzt nach Umkristallisieren aus Accton bei 171-172 .
Aus 2,5 g p-Toluolsulfonsäure-2-[2-(p-Isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-furanyl]-äthylester und 25 ml Di-npropylamin nach Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man 1,1 g N,N-Dipropyl-2[2-(p-isopropoxybenzoyl)-5methyl -3- benzofuranyl] - äthylamin - hydrochlorid vom Smp. 198-199 .
h) 1,0 g N,N-Dipropyl-2-[2-p-isopropoxybenzoyl)-5methyl-3-benzofuranyl]-äthylamin-hydrochlorid wird mit 4,5 ml Hydrazinhydrat in 20 ml Diäthylenglykol und 2,2 g Kaliumhydroxyd behandelt. Man erhält nach Kri stallisation aus Aceton N,N.Dipropyl.2. [2-(p.Isop rop oxy- benzyl) - 5 - methyl -3-benzofuranyl]-äthylamin-hydrochlo- rid vom Smp. 163-1640.
i) In analoger Weise zu e) erhält man 6,0 g 4-[2-[2 (p - Äthoxybenzoyl) -3. benzofuranyl] -äthyl] - morpholin nach Reduktion mit 25 ml Hydrazinhydrat das 4-[2-[2 p-Äthoxybenzyl)-3 -benzofuranyl] -äthyl] -morpholin, dessen Hydrochlorid bei 189.1920 schmilzt.