DE2136828B2

DE2136828B2 - 4-Phenoxy-phenoxyalkan carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2136828B2
Application number: DE2136828A
Authority: DE
Inventors: Ernold Dr Granzer; Helmut Dr Nahm
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1971-07-23
Filing date: 1971-07-23
Publication date: 1978-08-10
Also published as: JPS5820949B1; KR780000547B1; ES404953A1; US4391995A; FR2147138A1; CH579017A5; KR780000549B1; GB1402446A; HU164063B; DK143271C; KR780000548B1; YU36681B; NO138374C; IL39944A0; US4238626A; CS167998B2; ZA725057B; DE2136828A1; NL175056C; DD106028A5

Description

bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxyphenoxyalkancarbonsäurederivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Phenoxy-phenol der allgemeinen Formel II

R₇

in der R₁ bis R₈ die zu der Formel 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem a-Halogenfettsäurederivat der allgemeinen Formel III

Υ—CH-COOX

in der R, und X die vorstehende Bedeutung haben und Y für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, in Gegenwart von Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln umsetzt und gegebenenfalls den erhaltenen 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäureester alkalisch verseift oder die erhaltene .4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäure verestert, oder einen 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäureester der Formel I, worin R₁ bis R₉ die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X einen Alkylrest mit 1—3 C-Atomen bedeutet, mit einem Alkohol mit 4—10 C-Atomen umestert. 3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Lipid- und Cholesterinstoffwechselstörungen.

Nach der britischen Patentschrift 12 24 723 sind 4-Phenoxy-pehnoxyalkancarbonsäuren bekannt, die auf den Lipid- und Cholesterin-Stoffwechsel wirken.

Gegenstand der Erfindung sind neue 4-Phenoxy-

phenoxyalkancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I

Ο—CH-COOX

R₄ R(,

R«

Rq

in der

R₁ ein Wasserstoffatom, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Methylcyclohexyl- oder Äthylcyclohexylgruppe, oder — falls wenigstens einer der Substituenten R₂ bis R₈ nicht ein Wasserstoffatom bedeutet oder falls R₉ wenigstens 2 C-Atome aufweist — ein Chloratom,

R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Chloratome oder Alkylgruppen mit \—A C-Atomen, R₄ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Alkylrest mit 1—4 C-Ato

men, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest,

R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1—4 C-Atomen,

R₉ einen Alkylrest mit 1—IOC-Atomen oder einen Phenylrest und
X ein Wasserstoffatom, das Kation einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen-

Base oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1—10 C-Atomen

bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

ein 4-Phenoxy-phenol der allgemeinen Formel Il

(H)

in der R₁ bis R₈ die zu der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einem α - Halogenfettsäurederivat der allgemeinen Formel III

Y—CH-COOX R₉

(III)

15

in der R₉ und X die vorstehende Bedeutung haben und Y für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, in Gegenwart von Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln umsetzt und gegebenenfalls den erhaltenen 3-Phenoxy-phenoxyaIkancarbonsäureester alkalisch verseift oder die erhaltene 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäure verestert, oder einen 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäureester der Formel I, woriri R₁ bis R₉ die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X einen Alkylrest mit 1—3 C-Atomen bedeutet, mit einem Alkohol mit 4—10 C-Atomen umestert.

Die Erfindung betrifft schließlich noch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Bekämpfung von Lipid- und Cholesterinstoffwechselstörungen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Phenoxyphenoxyphenole der allgemeinen Formel II können nach wenigstens einer der nachstehenden Methoden erhalten werden:

a) Durch Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel IV

OH

(IV)

mit einem substituierten 4-Halogen-anisol der allgemeinen Formel V

(V)

oder Äthylcyclohexylrest, oder — falls wenigstens einer der Substituenten R₂ bis R₈ nicht ein Wasserstoffatom bedeutet oder falls R₉ wenigstens 2 C-Atome aufweist — ein Chloratom, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Chloratome oder Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexalrest sind und R₅, R₆, R₇ und R₈ die zu Formel I genannten Bedeutungen haben.

Bei dieser Umsetzung bildet sich bei Temperaturen zwischen 180 und 190⁰C zunächst unter Wasserabspaltung das Alkaliphenolat, das dann mit der Verbindung der Formel V unter Abspaltung des in der Schmelze unlöslichen Alkalihalogenids reagiert. Nach 3—4 Stunden Reaktionszeit extrahiert man das erkaltete Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, das die gebildeten anorganischen Salze nicht aufnimmt. Zur Entfernung nicht umgesetzter Anteile des Phenols der Formel IV schüttelt man die Methylenchloridlösung mehrfach mit 2n-Natronlauge aus. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Die so in 50—60% Ausbeute erhaltenen Verbindungen der Formel Vl werden mit Bromwasserstoff in Eisessig zu den entsprechenden 4-Phenoxy-phenolen entalkyliert.

Zur Herstellung solcher Ausgangsstoffe, in denen die Substituenten R₁ bis R₇ die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R₈ entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—4 C-Atomen bedeutet, kann das Verfahren b) verwendet werden.

b) Ein Phenol der allgemeinen Formel VII

(VlI)

R₄

40 wird in Dimethylformamid mit 4-Nitrochlorbenzol in Gegenwart von Alkalicarbonat und Kupfer zu dem entsprechend substituierten Phenoxynitrobenzol der allgemeinen Formel VIII

45

50

Ri R₄

umgesetzt.

Nach Reduktion mit katalytisch angeregten Wasserstoff wird das entsprechende Anilin mit salpetriger Säure diazotiert und mit Borfluorwasserstoffsäure

in Gegenwart von Alkali und Kupfer zu einer Ver- zum schwerlöslichen Salz der Formel IX umgesetzt, bindung der allgemeinen Formel VI

R₃ R₅ R₇ 60 ^Rl

OCH₃

fi5

N=N

R₄ R₇

Rh

BF₄ (IX)

wobei in den Formeln IV, V und VI R^ ein Wasserstoffatom, ein Cyclohexyl-, Phenyl-, Methylcyclohexyl-Dieses Salz wird in siedendem Essigsäureanhydrid zum entsprechenden Acetoxyphenol umgesetzt und

nach Abspalten der Acetylgruppe mit Alkali in das freie Phenol der allgemeinen Formel X übergeführt.

(X)

Die Umsetzung eines so erhaltenen Phenoxyphenols der allgemeinen Formel II mit einem a-Halogenfettsäureester der allgemeinen Formel III wird vorteilhaft in einem polaren organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als Halogenfettsäureester werden zweckmäßig solche mit unverzweigtem Alkylrest R₉ oder die Ester der a-Halogenphenylessigsäure verwendet.

Als polare organische Lösungsmittel werden Ketone wie Aceton, Butanon, Äther wie Tetrahydrofuran, Methoxybutanol oder Äthylenglykoldimethyläther, Aromaten wie Benzol oder Toluol oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid verwendet. Zur Bindung des frei werdenden Halogenwasserstoffs setzt man eine alkalische Verbindung wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Magnesiumoxyd oder eine tertiäre organische Base wie Triäthylamin zu.

Nach beendeter Reaktion wird das gelöste Produkt vom gebildeten halogenwasserstoffsauren Salz abfiltriert. Nach Abdestillieren des organischen Lösungsmittels wird der gebildete Ester erhalten und durch Destillation gereinigt.

Ein so erhaltener Carbonsäureester wird gewünschtenfalls zur Verseifung mit Alkali behandelt, wobei man vorteilhaft wäßrige Laugen in Gegenwart von niedrig molekularen Alkoholen verwendet und bis zu drei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die alkalische Lösung wird dann angesäuert, wobei die freie Säure sich kristallin oder ölig abscheidet.

Wird ein Phenoxyphenol der allgemeinen Formel II mit einer α-Halogenfettsäure der Formel III oder mit einem ihrer Salze umgesetzt, so arbeitet man zweckmäßig in wäßriger, stark alkalischer Lösung, wobei z. B. Kalilauge, Natronlauge oder Calciumhydroxyd verwendet wird. Zweckmäßig setzt man dabei die a-Halogenfettsäure zur alkalischen Lösung des Phenoxyphenols zu. Dabei fallen die entsprechenden Salze der 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäure zusammen mit dem entsprechenden halogenwasserstoffsauren Salz aus. Nach Zusatz von verdünnter Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure scheidet sich — vorzugsweise beim Erwärmen auf 50—90° C — die freie 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäure zumeist ölig ab, während das halogenwasserstoffsaure Salz in Lösung geht. Beim Erkalten kristallisiert die 4-Phenoxyphenoxyalkancarbonsäure aus und kann durch Umkristallisieren aus Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmitteln, z. B. aus verdünnter Essigsäure, gereinigt werden.

Die freien 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel I können ge wünscht enfal Is in üblicher Weise verestert werden. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart katalytisch wirksamer Mengen Säure, wie Schwefelsäure, Toluolsuifonsäure oder Salzsäure. Zur Veresterung kommen beispielsweise folgende Alkohole in Frage: aliphatische geradkettige oder verzweigte Alkohole mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylalkohol, cycloaliphatische Alkohole wie Cyclohexanol oder Cyclopentanon araliphatische Alkohole wie Benzylalkohol oder Phenyläthylalkohol, wobei der Phenylring auch durch Alkoxyreste substituiert sein kann, oder Terpinalkohole wie Borneol, FenrhoS oder Terpineol.

Zur Veresterung kann man auch die leicht zugänglichen Säurechloride der 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäuren mit den genannten Alkoholen umsetzen, wobei die Säurechloride z. B. durch Umsetzen der Säuren mit Thionylchlorid hergestellt werden.

Weiterhin können 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäureester höherer Alkohole durch Umesterung niederer Alkylester erhalten werden. Man arbeitet hierbei vorteilhaft mit einem Überschuß des gewünschten höhersiedenden Alkohols und destilliert den frei werdenden niederen Alkohol kontinuierlich ab.

Die 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivate gemäß der Erfindung können sowohl als freie Säuren als auch in Form ihrer Ester oder ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen als Heilmittel verwendet werden. Dabei kommen als Salze insbesondere solche des Natrium, Kalium, Ammonium oder des Äthanolamin.Äthylendiamin, Diäthylamin, Dimethylamin, Piperidin oder Morpholin in Betracht. Als Esterkomponente sind geradkettige oder ventweigte Alkohole mit 1—4 C-Atomen, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Benzylalkohol bevorzugt.

Die 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäurederivate haben eine sehr starke Wirkung auf den Lipid- und Cholesterin-Stoffwechsel.

Die Senkung erhöhter Lipid werte im Blutserum ist von großer Bedeutung für die Prophylaxe und Therapie von arteriosklerotischen Krankheiten. Die neuen Verbindungen der Erfindung können in pharmazeutischen Präparaten in Mischung mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen zur Senkung der Serumlipidwerte verwendet werden; eine orale Applikation wird bevorzugt.

Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde wie folgt geprüft. Gruppen von je 10 Ratten wurde vor der Behandlung Blut abgenommen und im Serum der Gesamtgehalt an Cholesterin nach der Methode vcn Richterich und L a u b e r bestimmt; außerdem wurden die Triglyceride nach der enzymatischen Methode von K reut ζ und Eggstein bestimmt. Anschließend erhielten die Tiere mittels einer Schlundsonde täglich einmal die in der nachstehenden Tabelle angeführten Verbindungen der Erfindung in den angegebenen Dosen. Nach 8 Applikationen und 24 Stunden nach der letzten Gabe wurde den Tieren wiederum Blut abgenommen und Cholesterin sowie Triglyceride im Serum bestimmt. In der nachstehenden Tabelle sind die prozentualen Veränderungen der Cholesterin-Werte und Triglycerid-Werte einmal auf den Mittelwert des Kollektivs vor der Behandlung bezogen; Dieser Wert steht vor dem Schrägstrich. Zum anderen sind die Werte nach der Behandlung auf die zur gleichen Zeit von den unbehandelten Kontrolltieren erhaltenen Werten bezogen; diese Angaben stehen nach dem Schrägstrich. Das Kontrollkollektiv umfaßte ebenfalls 10 Ratten. Der jeweilige Bezugswert ohne Behandlung wurde gleich 100% gesetzt.

«5 Es zeigt sich, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine beträchtlich Senkung sowohl der Cholesterin-Werte als auch der Triglycerid-Werte im Blutserum bewirken.

Tabelle

Verbindung Herst.-Bsp.

	21 36 828	8	% Tri
7			glycerid
8 orale Applikationen von		IO mg/kg/Tag	senkung
30 mg/kg/Tag		% Cholesterinsenkung
% Choleslerinsenkung	% Triglyceridsenkung		-14/
			-21/
			-10/
-42/-29	-43/-32	-24/-29	-37/-38
-45/-36	-43/-35	-18/	-43/-27
-24/-8	-25/-17	-35/	-41/-23
-25/	-25/	-28/-18	-26/-26
	-50/-55	-7/-25	-43/-8
-18/-25	-33/-15	— 21/— 15
-29/-13	-30/-20	-19/-8
-6/-15	-20/-15	-13/-9
-12/-17	— 51/— 14

Nr. 2 Nr. 3 Nr. 5 Nr. 8 Nr. 11 Nr. 14 Nr. 15 Nr. 22 Nr. 29

Darüber hinaus wurden erfindungsgemäße Verbindungen (Verbindungen 3 und 4 der Tabelle 2) mit Verbindungen verglichen, welche unter den Anspruch der britischen Patentschrift 12 24 723 fallen (Verbindungen 1 und 2 der Tabelle 2). Die Untersuchungen wurden in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.

In einer weiteren Versuchsreihe, die sich von der

Tabelle

vorstehend beschriebenen nur dadurch unterschied daß die Dosierung 3 mg/kg Versuchstier pro Tag betrug und daß die Applikationszeit sich über 2 Wocher

25 erstreckte, wurden anmeldungsgemäße Verbindunger (Verbindungen 2 bis 6 der Tabelle 3) mit der aus dei britischen Patentschrift 12 24 723 bekannten λ-4-(4'· Chlorphenoxy)-phenoxypropionsäure (Verbindung 1 der Tabelle 3) verglichen. Die Versuchsergebniss«

30 gibt Tabelle 3 wieder.

Verbindung	8 orale Applikationen	% Tri- glyc.*·)	1 mg/kg/Tag	% Tri- glyc.**)	0,3 mg/kg/Tag	% Tn- giyc.**)	0,1 mg/kg/Tag
	10 mg/kg/Tag	-43/-56	% Chol.*)	-24/-25	"/oChol.*)	—15/ —11	%ChoI.·) %Tri- glyc«)
	%Chol.*)	-35/-33 -3I/-46 -29/-44	-1/-18	-13/-13 -18/-31 -18/-3I	+ 1/-I2	+ 3/±0 -23/-36 -I3/-4	_ _ _ __
I) a-4-(4'-Chlorphenoxy)- phenoxy-propionsäure (Vergleich)	-1/-I9		-2/-8 -19/-25 -20/-25		-3/-13 -18/-24 -6/-2O		-13/-15 -1/-25 -I/-I5 —5/ —23
2) ,i^-H'-Chlorphcnoxy)- phenoxy-propionsäure- äthylcstei (Vergleich) 3) 4(2,4-Dichlorphenoxy)- Λ-phcnoxy-propionsäurc 4) 4(2,4-Dichlorphcnoxy)- rt-phenoxy-propionsäurc- älhylcslcr	-25/-28 -37/-47 -43/-45

♦) Chol. = Choleslerinsenkung. **) Triglyc. = Triglyceridsenkung.

Tabelle Verbindung

Applikation von 3 mg/kg/Tag
über 2 Wochen

% Cholesterin- % Triglyceridsenkung Senkung
(gegenüber (gegenüber
Ausgangswcrt) Ausgangswert)

|)a-4-(4'-Chlor-

phenoxy)-phenoxy-

propionsäure

(Vergleich) 2) 4(4-Chlor-3-methyl-

phenoxy)-.x-phenoxy-

propionsäure

-26

-42

Fortsetzung

Verbindung

Applikation von 3 it;¹
über 2 Wochen

3) 4(4-Chlor-2-methylphenoxy)-a-2,6-dimethylphenoxypropionsäure

4) 4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-
^-3,5-dimethylphenoxy-propionsäure

5) 4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-
Λ-phenoxy-propionsäure

6) 4(3,4-Dichlorphenoxy)-a-phenoxypropionsäure

% Cholesterinscnkung
!gegenüber
Ausgangswert)

-10

-13

-14

-18

% Triglyceridscnkung
(gegenüber
Ausgiingswerl)

-33

-26

-45

-33

Herstellungsbeispiele
4(4-Chlorphenoxy)-a-phenoxy-capronsäure

)—CH-COOH
(CH₂).,

CH₃

a) Eine Lösung von 64 g 4(4-Chlor-phenoxy)-phenol und 80 g Λ-Bromcapronsäureäthylester in 100 ml Butanon werden mit 100 g Kaliumcarbonat 10 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abfiltrieren von anorganischen Salzen wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, der gebildete Ester in Methylenchlorid aufgenommen und nach mehrfachem Ausschütteln mit Wasser durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels isoliert. Er wird durch Destillation im Vakuum gereinigt. Man erhält 52 g 4(4-Chlorphenoxy)-λ-phenoxy-capronsäureäthylester, der unter 3 Torr bei 223—225°C siedet.

b) 52 g des erhaltenen Esters werden mit 300 ml Methanol und 30 ml 45% Natronlauge auf dem Dampfbad 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückgebliebene Natriumsalz in Wasser gelöst. Nach Ansäuern mit konzentrierten Salzsäure scheidet sich die Säure zuerst ölig aus und kristallisiert danach. Sie kann aus 80%iger Essigsäure umkristallisiert werden. Man erhält 35 g 4(4 - Chlorphenoxy) -«- phenoxy - capronsäure vom Schmelzpunkt 94⁰C (korr.).

In analoger Weise werden folgende Verbindungen dargestellt, wobei äquivalente Mengen Phenol und .Λ-Halogenfettsäureester umgesetzt werden. (Alle Schmelzpunkte sind korrigiert.)

2) 4(4-ChJorphenoxyH-phcnoxycaprylsäurc,
F. = 70° C.

3) 4(4-Chlorphenoxy)-,-*-phenoxy-caprinsüurc,
F. = 66⁰C.

4) 4(4-Chlorphenoxy)-₁-v-phcnoxy-laurinsiiurc„
F. = 64" C.

5) 4(4-Chlor-2-cyclohexylphenoxy)-«-pehnoxypropionsäure Benzylaminsalz (Säure ölig), F. = 145" C.

6) 4(4-Chlorphenoxy)-a-2-propylphenoxypropionsäure Dicyclohexylamin-Salz (Säure ölig), F. = 156°C.

7) 4(6-Chlorphenoxy)-«-2-allylphenoxypropionsä ure Dicyclohexylaminsalz (Säure ölig), F. = 173° C.

ίο 8) 4(4-ChIor-2-cyclopentylphenoxy)-a-phenoxypropionsäure Benzylaminsalz (Säure ölig), F. = 138^CC.

9) 4(4(4-Methylcyclohexylphenoxy)-a-phenoxypropionsäure Dicyclohexylaminsalz (Säure ölig),

is F. = 112^C C.

10) 4(2-tert.Butyl-5-methyl-phenoxy)-,*-phenoxy-F. = 78° C.

11) 4(2-Cyclohexyl-5-methylphenoxy)-.*-phenoxypropionsäure Benzylaminsalz (Säure ölig),

F. = 146⁰C.

12) 4(2-Cyclohexylphenoxy)-a-phenoxy-propionsäure Benzylaminsalz (Säure ölig), F. = 144°C.

13) 4(4-CycIohexyl-phenoxy)-a-phenoxypropionsäure, F. = 126° C.

14) 4(2-1 sopropyl-5-methylphenoxy^«-phenoxypropionsäure, F. = 92° C.

15) 4(2,4-Dichlorphenoxy)-a-phenoxypropionsäure, F. = 112° C.

16) 4(3,5-Dimethylphenoxy)-a-2,6-dimethylphenoxy-propionsäure, F. = 48° C.

17) 4(4-Chlorphenoxy)-ix-2,6-dimethylphenoxy-propionsäure, F. = 120⁰C.

18) 4(4-Methylphenoxy)-«-phenoxypropionsäure, F. = 91⁰C.

19) 4(3-Methylphenoxy)-x-phenoxy-propionsäure, F. = 79° C.

20) 4(4-Chlor-3-methylphenoxy)-,\-phenoxypropionsäure, F. = 129° C.

21) 4(4-Chlor-2-methylphenoxy)-,x-2,6-dimethyl-Ί0 phenoxy-propionsäure Benzylaminsalz

(Säure ölig), F. = 136° C.

22) 4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-ix-3,5-dimethyiphenoxy-propionsäure, F. = 160⁰C.

23) 4(4-Phenylphenoxy)-,x-phenoxypropionsäure, F. = 138° C.

24) 4(3,4-Dichlorphenoxy)-«-phenoxypropionsäure, F. = 119°C.

25) 4(2-ChlorphenoxyK\-phenoxypropionsäure, F. = 106° C.

so 26) 4(4-Chlorphenoxy)-,j-phenoxyphenylessigsäure, F. = 136° C.

27) 4(4-Phenylphenoxy)-,*-phenoxyphenylessigsäure, F. = 156° C.

28) 4(4-Chlor-3-methylphenoxy)-,A-phenoxyphenylessigsäure, F. = 114°C.

29) 4(2,4-Dichlorphenoxy)-,x-phenoxyphenylessigsäurc, F. = 122"C.

30) 4(3,5-Dichlor-phenoxy)-a-phenoxypropionsäure, F. = I31°C.

Herstellung der Ausgangsstoffe nach Verfahren a)

1) a) 4(4-Chlor-3,5-dimcthylphenoxy)-2,6-dimcthylanisol

b5 Ein Gemisch aus 94 g 4-Chlor-3,5-dimethylphenol, g 4-Brom-2,6-dimcthyl-anisol, 40 g Kaliumhydroxyd und 5 g Kupferpulver wird langsam auf 180 bis 190°C erhitzt. Dabei bildet sich zuerst das entspre-

chende Kaliumphenolat, wobei gebildetes Wasser mit wenig 4-Brom-2,6-dimethylanisol abdestilliert. Bei etwa 200—220° C tritt die weitere Reaktion zu Phen- 13) oxyanisol ein. Nach etwa 4—5 Stunden ist die Umsetzung beendet. Die erkaltene Masse wird erschöpfend mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Methylenchlorid extrahiert. Das Filtrat von gebildeten anorganischen Salzen wird anschließend mehrfach mit 2n-Natronlauge und Wasser ausgeschüttelt. Nach Verdampfen des Methylenchlorids erhält man ein Rohprodukt, das noch durch 4-Brom-2,6-dimethylanisol verunreinigt ist. Nach der Destillation erhält man 86 g 4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-2,6-dimethylanisol, das unter 3 Torr bei 186° C siedet.

b) 4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)- '⁵

3,5-dimethylphenol

Einer Lösung von 125 ml 38% Bromwasserstoffsäure und 300 ml Eisessig werden 40 g 4(3,5-Dimethylphenoxy)-3,5-dimethylanisol zugesetzt. Anschließend erhitzt man das Gemisch 2 Stunden am Rückflußkühler. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach mehrfachem Ausschütteln des organischen Extraktes mit Wasser wird derselbe eingeengt und der Rückstand unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält 39 g 4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-3,5-dimethylphenol, das unter 2—3 Torr bei 186—190° C siedet.

30

2) 4(4-Chlorphenoxy)-anisol, Kp.₄ = 163— 167°C. 4(4-ChIorphenoxy)-phenol, Kp.₃ = 174—176⁰C.

3) 4(6-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-2,6-dimethylanisol, Kp.₃.₄ = 186" C. 4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-2,6-dimethyl, K.p.

4) 4(4-Chlor-2-methylphenoxy)-2,6-dimethylanisol, Kp.₃_₄ = 178—180⁰C. 4{4-Chlor-3-methylphenoxy)-2,6-dimethylphenol, Kp.₃_₄ = 192—195°C.

5) 4(4-Chlor-3-methylphenoxy)-anisol, Kp.₂_3 = 167—170⁰C.
4(4-Chlor-3-methylphenoxy)-phenol, Kp.₂_3 = 185—187° C.

6) 4(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-3,5-dimethylanisol, Kp.₂_₃ = 180—185⁰C. 4(4-Chlor-3,5-dimethylplienoxy)-3,5-dimethylphenol, Kp.,_., = 186—190°C.

7) 4(4-Phenylphenoxy)-anis~oK F. = 71 °C. 4(4-Phenylphenoxy)phenol, F. = 100⁰C.

8) 4(3,4-Dichlorphenoxy)-anisol, Kp.₂_3 = 177" C.
4(3,4-Dichlorphenoxy)-phcnol, Kp.₂_j = 187—190" C.

9) 4(2-Isopropyl-5-methylphenoxy)-anisol, Kp.₂_₃ = 162° C.
4(2-Isopropyl-5-methylphenoxy)-phenol, Κρ.₂__Λ = 170—171 °C.

10) 4(4-Cyclohexylphenoxy)-anisol,

Kp.₃ = 204—208" C. ω)

4(4-Cyclohcxylphenoxy)-phcnol, Kp.., = 215—217° C.

11) 4(2-Cyclohcxylphenoxy)-unisol, Kp.., = 187— 190⁰C.

4(2-Cyclohexylphenoxy)-phenol, Kp.3 = 200—205" C.

12) 4(2-Cyclohexyl-5-mcthylphenoxy)-anisol, Kp,, = 185— 190° C.

4(2-Cyclohexyl-5-methylphenoxy)-phenol,

Kp.₃ = 210—215°C.

4(3,5-Dichlorphenoxy)-anisol,

Kp.₃_₄ = 170—190° C.

4(3,5-Dichlorphenoxy)-phenol,

Kp.₃ = 192—195°C.

Herstellung der Ausgangsstoffe nach Verfahren b)
1) 4(2,4-Dichlorphenoxy)-phenol

Man löst unter Rühren in 100 ml Dimethylformamid 163 g 2,4-Dichlorphenol und 180 g 4-Chlornitrobenzol. Nach Zugabe von 140 g Kaliumcarbonat und 14 g Kupferpulver wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man die Reaktionslösung von anorganischen Salzen ab. überschüssiges Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt. Dabei kristallisieren 235 g 4(2,4-Dichlorphenoxy)-nitrobenzol vom Schmelzpunkt 74° C (korr.) aus.

Man löst die 235 g der obengenannten Verbindung in 2,5 Liter eines Gemisches gleicher Volumina Tetrahydrofuran und Methanol. Nach Zugabe von Raney-Nickel schüttelt man die Lösung unter Wasserstoff. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man die Lösung vom Katalysator ab. Beim Einengen scheiden sich 210 g 4(2,4-Dichlorphenoxy)-anilin vom Schmelzpunkt 6O⁰C (korr.) aus.

Unter Erwärmen und Rühren werden 100 g 4(2,4-Dichlorphenoxy)-anilin in 300 ml Eisessig gelöst. Man kühlt auf 55°C und tropft 350 ml 2n-Salzsäure hinzu. Dabei scheidet sich das Hydrochlorid des Anilins in feinverteilter Form aus. Durch Zutropfen von 300 ml 2n-Natriumnitritlösung wird dann diazotiert. Darauf werden unter weiterem Rühren auf einmal 100 ml 38%ige Borfluorwasserstoffsäure zugegeben. Es scheidet sich das Diazoniumfluoborrat aus, das abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Man erhält 31,5 g4(2,4-Dichlorphenoxy)-phenoldiazoniumfluoborrat vom Schmelzpunkt 200°C (korn; Zersetzung).

Unter Rühren und Erwärmen trägt man langsam bei etwa 100—110° C 135,5 g 4(2,4-Dichlorphenoxy)-phenoldiazoniumfluoborrat in 100 ml Essigsäureanhydrid ein. Unter lebhafter Stickstoffentwicklung bildet sich das Acetoxyphenol. Nach etwa 3 Stunden ist die Reaktion beendet, überschüssiges Acetanhydrid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 400 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 100 ml 45% Natronlauge 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach Verdampfen des Methanols wird der Rückstand mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Melhylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mehrfach mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach Destillation unter stark vermindertem Druck erhält man 66 g 4(2,4-Dichlorphenoxy)-phenol vom Schmelzpunkt 82°C (korr.); Kp.₄ = 200 bis 204" C.

Nach analogem Verfahren werden folgende Phenole erhalten:

2) 4(2-Chlorphenoxy)-phenol,
Kp.₂_₃ = 172—175° C.

3) 4(4-Chlor-2-cyclopenlylphenoxy)-phcnol,
Kp.₄-s = 216-225¹¹C.

4) 4(4-Chlor-2-cyclohexylphcnoxy)-plienol,
Kp._:, = 222—22.V¹C.

Claims

Patentansprüche:

1.4- Phenoxy - phenoxyalkancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I

R,

COOX

in der

R₁ ein Wasserstoffatom, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Methylcyclohexyl- oder Äthylcyclohexylgruppe oder — falls wenigstens einer der Substituenten R₂ bis R₈ nicht ein Wasserstoffatom bedeutet oder falls R₉ wenigstens 2 C-Atome aufweist — ein Chloratom,
R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Chloratome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen,

R₄ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest,

R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen,

R₉ einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, oder einen Phenylrest und

X ein Wasserstoffatom, das Kation einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Base oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 C-Atomen