DK143271B

DK143271B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenoxy-phenoxyalkancarboxylsyrederivater

Info

Publication number: DK143271B
Application number: DK364272AA
Authority: DK
Inventors: Helmut Dr Nahm; Ernold Dr Granzer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1971-07-23
Filing date: 1972-07-21
Publication date: 1981-08-03
Also published as: AT325024B; GB1402446A; DK143271C; US4391995A; AU466616B2; NO138374C; EG10760A; YU189572A; DE2136828B2; ZA725057B; NL7209182A; KR780000549B1; CS167998B2; JPS5820949B1; KR780000547B1; KR780000548B1; IL39944A0; NO138374B; IL39944A; ES404953A1

Description

! 143271 o

Fra engelsk patentskrift nr. 1.224.723 er 4-phenoxy-phenoxyalkancarboxylsyrer, som indvirker på lipid- og cholesterol-stofskiftet, kendt, herunder a—4—(41-chlorphenoxy)-phenoxy-propionsyre.

5 Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, terapeutisk virksomme 4-phenoxy-phenoxyalkancarboxylsyrederivater med den almene formel π t,

R1 R

10 ,_L. ____

Cl - 0 ~ x 0 ~ CH~C00X (I)

Ί R

2 4

R^ R

i hvilken R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, 15 i 2 RA og R betyder hydrogen, chlor eller en alkylgruppe med 1 2 1-4 carbonatomer, idet RA R er ens eller forskellige, men ikke samtidig betyder hydrogen, R3 og R^ betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, idet 3 4 R og R er ens eller forskellige, og X betyder hydrogen, 20 kationen af en fysiologisk acceptabel, uorganisk eller organisk base, eller en carbonhydridgruppe med 1-10 carbonatomer, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en 4-phenoxy-phenol med den almene formel 25 Rl r3

_I

Cl-</^ O - j OH (II) 12 3 4 i hvilken R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning, med et a-halogencarboxylsyrederivat med den almene formel Y-CH-COOX (III)

R

i hvilken R og X har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder et halogenatom, fortrinsvis chlor eller brom, i 35 nærværelse af hydrogenhalogenid-fraspaltende midler, og eventuelt hydrolyserer en fremstillet 4-phenoxy-phenoxyal- o 2 143271 kancarboxylsyreester alkalisk, eller forestrer en fremstillet 4-phenoxy-phenaxyalkancarboxylsyre eller omdanner den til et fysiologisk acceptabelt salt, eller omestrér en 4-phenoxy-phenoxyalkancarboxylsyreester med formlen X, 5 hvor R·*·, R2, R3 og R4 har de ovenfor angivne betydninger, og X betyder en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer med en alkohol med 4-10 carbonatomer.

De som udgangsstoffer anvendte 4-phenoxy-phenoler med formlen II kan fremstilles ved i det mindste én af de ^ efterstående metoder: a) En phenol med den almene formel R1

Cl - ^ y, - CH (IV) 15

R

omsættes med en substitueret 4-halogenanisol med formlen V

R3 x-^T\ - 0CHo (V)

·· V

R

i nærværelse af alkalimetalhydroxid og kobber til en forbindelse med formlen VI _i R3

R

OCH3 (VI) I2 '4

R R

I formlerne IV, V og VI har R3', R2, R3, R4 og Y den i ^ det foregående angivne betydning.

Ved denne omsætning dannes ved temperaturer mellem 180 og 190°Cførst under vandfraspaltning alkalimetalphenolatet, 3 143271 o som derpå reagerer med forbindelsen med formlen V under fraspaltning af det i smelten uopløselige alkalimetalhalo-genid. Efter 3-4 timers reaktionstid ekstraherer man den afkølede reaktionsblanding med methylenchlorid, som ikke 5 optager de dannede uorganiske salte. Til fjernelse af uomsatte mængder af phenolen med formlen IV udrystes methy*’· lenchloridopløsningen flere gange med 2 N natriumhydroxid”-opløsning. Efter afdestillation af opløsningsmidlet destilleres remanensen i vakuum. De således med et udbytte på 10 50-60% fremstillede forbindelser med formlen VI dealkyleres med hydrogenbromid i iseddike til de tilsvarende 4-phenoxy-phenoler.

Til fremstilling af udgangsstofferne med formlen II kan man også anvende fremgangsmåde b): 15

b) En phenol med formlen VII

R1

Cl-<^ ^ ^-OH (VID

\4=/ 20 R2 omsættes i dimethylformamid med 4-nitrochlorbenzen i nærværelse af alkalimetalcarbonat og kobber til den tilsvarende substituerede phenoxynitrobenzen med formlen VIII R1 r3

Cl-.//' \>- 0 - // 'S- NO., (VIII) \==/ \φ/ 2 R2 R4 30

Efter reduktion med katalytisk aktiveret hydrogen diazoteres den tilsvarende anilin med salpetersyrling og omsættes med hydrogenborfluorid til det tungt opløselige salt med formlen IX

4 143271 1 3

R1 R

O - \v - N=rN BF. (IX) \=K- N=/ ~ i & __ ^ Dette salt omsættes i kogende eddikesyreanhydrid til den tilsvarende acetoxyphenol og omdannes efter fraspalt- ning af acetylgruppen med alkali til den frie phenol med .formlen X: , 3

Rl R

10 >>1-i-rJV J~—

Cl- s W - O - f1 \> -OH (X) R2 R4 15 Omsætningen af en således fremstillet phenoxy-phenol med formlen II (eller X) med et a-halogencarboxylsyrederivat med formlen III foretages fortrinsvis i et polært organisk opløsningsmiddel. Som halogencarboxylsyrederivater anvendes hensigtsmæssigt sådanne med en uforgrenet alkylgruppe R.

20 Som polære organiske opløsningsmidler anvendes ketoner såsom acetone og butanon, ethere såsom tetrahydrofuran, methoxybutanol eller ethylendiglycoldimethylether, aromater såsom benzen eller toluen, eller carboxylsyreamider såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid. Til binding af 25 det frigjorte hydrogenhalogenid tilsættes en alkalisk forbindelse såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, magnesiumoxid eller en tertiær organisk base såsom triethylamin.

Efter fuldendt reaktion filtreres det opløste produkt fra det dannede hydrogenhalogenidsure salt. Efter 30 afdestillation af det organiske opløsningsmiddel fås den dannede ester, som renses ved destillation.

En således fremstillet carboxylsyreester behandles om ønsket til hydrolyse med alkali, idet der fordelagtigt anvendes vandige basiske opløsninger i nærværelse af lav-35 molekylære alkoholer, og der opvarmes i indtil tre timer til kogning under tilbagesvaling. Den alkaliske opløsning børes derpå sur, hvorved den frie syre udskiller sig krystallinsk eller olieagtigt.

o 143271

Omsættes en phenoxy-phenol med formlen II med en a-halogencarboxylsyre med formlen III eller med et salt heraf, arbejdes der hensigtsmæssigt i vandig, stærkt alkalisk opløsning, idet f.eks. kaliumhydroxidopløsning, na-5 triumhydroxidopløsning eller calciumhydroxidopløsning anvendes. Hensigtsmæssigt sættes derved a-halogencarboxylsyre til den alkaliske opløsning af phenoxy-phenolen. Derved fælder de tilsvarende salte af 4-phenoxy-phenoxyalkai carboxylsyren ud sammen med det tilsvarende hydrogenhalogenidsure salt.

j^g Efter tilsætning af fortyndet mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, udskilles, fortrinsvis ved opvarmning til 50-90°C, den frie 4-phenoxy-phenoxyalkancarboxylsyre, som regel olieagtig, medens det hydrogenhalogenidsure salt går i opløsning. Ved afkøling krystalliseret 4-phenoxy-phenoxyal-15 kancarboxylsyren ud, og den kan renses ved omkrystallisation fra vand eller vandholdige opløsningsmidler, f.eks. fortyndet eddikesyre.

De frie 4-phenoxy-phenoxyalkancarboxylsyrer med formlen I kan eventuelt forestres på sædvanlig måde. Der 2Q arbejdes hensigtsmæssigt i nærværelse af katalytiske mængder syre, såsom svovlsyre, toluensulfonsyre eller saltsyre.

Til forestringen kommer f.eks. følgende alkoholer på tale: aliphatiske, ligekædede eller forgrenede alkoholer med indtil 10 carbonatomer, især methyl-, ethyl-, propyl- eller 25 isopropylalkohol, cycloaliphatiske alkoholer såsom cyclohexanol eller cyclopentanol, araliphatiske alkoholer såsom benzylalkohol eller phenylethylalkohol, idet phenylrin-gen også kan være substitueret med alkoxygrupper, eller terpenalkoholer såsom borneol, fenchol eller terpeneol.

30 Til forestringen kan man også omsætte de let tilgæn gelige syrechlorider af 4-phenoxy-phenoxyalkancarboxylsyrerne med de nævnte alkoholer, idet syrechloriderne f.eks. kan fremstilles ved omsætning af syrerne med thionylchlorid.

Endvidere kan der fremstilles 4-phenoxy-phenoxyal-kancarboxylsyreestere af højere alkoholer vad omforestring af lavere alkylestere. Der arbejdes herunder fordelagtigt med et overskud af den ønskede højerekogende alkohol, og den frigjorte lavere alkohol destilleres kontinuerligt af.

O

c 143271 6 4-phenoxy-phenoxyalkancarboxylsyrederivaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan såvel som frie syrer som i form af deres estere eller salte med fysiologisk acceptable baser anvendes som lægemidler.

5 Derved kommer som salte især sådanne af natrium, kalium, ammonium eller ethanolamin, ethylendiamin, diethylamin, dimethylamin, piperidin eller morpholin i betragtning.

Som esterkomponenter er ligekædede eller forgrenede alkoholer med 1-4 carbonatomer, cyclopentyl-, cyclohexyl- el-10 ler benzylalkohol foretrukket.

4-phenoxy-phenoxyalkancarboxylsyrederivaterne har en meget stærk virkning på lipid- og cholesterolstofskiftet. Sænkningen af forhøjede lipidværdier i blodserum er af stor betydning for profylaksen og terapien af arterioscleroti-15 ske lidelser. De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes i farmaceutiske præparater i blanding med sædvanlige bære- og hjælpestoffer til sænkning af serumlipidværdierne. Der foretrækkes en oral applikation.

Virkningen af de omhandlede forbindelser afprøves på 20 følgende måde: der aftappes blod fra grupper på hver 10 rotter før behandlingen, og det samlede indhold af cholesterol i serummet bestemmes ved Richterich og Laubers metode, jfr. Klinische Wochenschrift ££, 1252 (1962). Desuden bestemmes triglyceriderne ved den enzymatiske metode ifølge Kreutz og Eggstein, jfr.

25 Klinische Wochenschrift, _44, 262-267 (1966). Derpå får dyrene ved hjælp af en halssonde én gang daglig de i den efterstående tabel opførte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen i de angivne doser. Efter otte applikationer og 24 timer efter sidste indgift tappes der igen blod fra dyrene, og cholesterol 3q og triglycerider i serummet bestemmes. I den efterstående tabel er de procentuelle forandringer af cholesterolværdierne og tri-glyceridværdierne for det første henført til middelværdien af kollektivet før behandlingen. Denne værdi står foran skråstregen. For det andet er værdierne efter behandlingen henført til 35 de på samme tid af de ubehandlede kontroldyr opnåede værdier.

Disse værdier står efter skråstregen. Kontrolkollektivet omfattede ligeledes 10 rotter. Den fra ubehandlede rotter målte sammenligningsværdi sættes i hvert enkelt tilfælde lig 100%.

143271 7

O

Det viser sig, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen bevirker en betragtelig sænkning såvel af cholesterolværdierne som af triglyceridværdierne i blodserummet.

5

Tabel I

8 orale applikationer på ^ 30 mg/kg/dag 10 mg/kg/dag

Forbindelse:

Fremstil- % Cholesterolsænk- % Triglycerid- % Chole- % Triglyce-lingsek- ning sænkning sterol rid sænk- sempel sænkning ning

Nr. 1 -29/-13 -30/-20 -21/-15 -41/-23

Nr. 5 -6/-15 -20/-15 "1V“8 -26/-26

Fremstillingseksempler 20 1#

C1~ Q ~°~?H~C0QH

Cl 13 25 4-(2,4-Dichlorphenoxy)-a-phenoxy-propionsyre.

En opløsning af 50,0 g 4-(2,4-dichlorphenoxy)-phenol og 39,6 g α-brom-propionsyreethylester opvarmes i 100 ml butanen med 100 g kaliumcarbonat i 10 timer under tilbagesvaling. Efter 30 fjernelse af de uorganiske salte ved filtrering inddampes filtratet til tørhed. Remanensen optages i 300 ml methanol og 30 ml 45%’s natriumhydroxidopløsning, og der opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer på dampbad. Derpå afdampes methanolen i vakuum, og den vandige remanens tilsættes saltsyre. Udbyttet 35 er 38,5 g (62%), og smeltepunktet er 112°C.

På analog måde fremstilles følgende forbindelser^ idet der omsættes ækvivalente mængder phenol og a-halogenfedtsyre-ester. (Alle smeltepunkter er korrigeret)

O

8 1-43271 2) 4-(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-a-2,6-dimethylphenoxy-propion-

syre Smp. = 4 8° C

3) 4-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-a-phenoxy-propionsyre Smp.= 129°C

5 4) Benzylaminsaltet af 4-(4-chlor-2-methylphenoxy)-a-2,6-dimethyl-

phenoxy-propionsyre (syre olieagtig) Smp.= 136°C

5) 4-(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-a-3,5-dimethylphenoxypropion-

syre Smp.= 160°C

6) 4-(3,4-Dichlarphenoxy)-a-phenoxy-propionsyre smp.= 119°C

7) 4-(21,41-Dichlorphenoxy)-a-phenoxy-propionsyreisopropylester 9¾

Cl- -0- -0-CH-C00-CH

t' CH, CH, GI 3 3 15 55 g 4-(21,4’-Dichlorphenoxy)-a-phenoxy-propionsyre suspenderes i 500 ml isopropanol. Under omrøring ledes der hydrogenchlorid til. Derved stiger temperaturen til ca. 50°C. Under stadig 2ø tilledning af hydrogenchlorid koges der i 5 timer under tilbagesvaling, og derpå lader man reaktionsblandingen stå natten over. Efter afdestillation af den overskydende alkohol hældes opløsningen i vand og ekstraheres derpå med methylenchlorid. Methyjenchor idekstrakten vaskes med fortyndet bicarbonatopløsning 25 og derpå to gange med vand og tørres over natriumsulfat.

Efter filtrering inddampes opløsningen og destilleres derpå i højvakuum. Der fås 34 g 4-(2',4'-dichlorphenoxy)-a-phenoxy--propionsyreisopropylester, som ved et tryk på 0,04 mm Hg koger ved 182-185°C.

30 8) Analogt med eksempel 7 fås 4-(24'-dichlorphenoxy)-a-phenoxy- -propionsyreisobutylester CH, CH, 01 ~ -o-ch-coo-ch2-ch ' ~ CH, 35 Cl 3

Kogepunkt ved 0,12 mm Hg: 180-185°C.

9

O

143271 9) ot-4- (21 , 41 -Dichlorphenoxy) -phenoxy-proplonsyrecyclohexylester

CH

ci^3 “°^h'co°" 5 Cl 50 g a-4- (21,4' -dichlorphenoxy) -phenoxy-propionsyreethylester, 1 g p-toluensulfonsyre og 250 ml cyclohexanol opvarme© forsigtigt til kogning. Derved destillerer den dannede ethylalkohol af. Efter 3 timers forløb tages reaktionsblandingen op i 400 ml methylenchlorid og udrystes en gang med 2 N ammoniak-opløsning og flere gange med vand. Efter inddampning af den organiske fase destilleres remanensen i vakuum. Der fås 50 g a-4-(2',4’-dichlorphenoxy)-phenoxy-propionsyre-øyclo- 15 o hexylester, som ved et tryk på 1 mm Hg koger ved 236-240 C.

10) Analogt med eksempel 9 fås g-4- (21,41 -dichlorphenoxy) -phenoxy-proplonsyre-4-methylf~ cyclohexylester.

20 CH,

C1" CH

Cl 25 Kogepunkt (1 mm)=245-250°C.

11) Analogt med eksempel 9 fås g-4-(21,41-dichlorphenoxy)-phenoxy-propionsyrecyclopen-tylester.

30

CH

01~O-°OWc0-°-G

Cl

Kogepunkt (1 mm)= 220-230°C

o 143271 10

Fremstilling af udgangsstoffer ifølge fremgangsmåde a) 1) 4-(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-2,6-dimethylanisol

En blanding af 94 g og 4-chlor-3,5-dimethylphenol, 129 g 4-brom-2,6-dimethylanisol, 40 g kaliumhydroxid og 5 g kobberpulver opvarmes langsomt til 180-190°C. Derved dannes først det tilsvarende kaliumphenolat, idet det dannede vand af-destillerer med lidt 4-brom-2,6-dimethylanisol. Ved ca. 200-220°C indtræder den videre reaktion til phenoxyanisol.

10

Efter ca. 4-5 timers forløb er omsætningen fuldendt. Den afkølede masse ekstraheres grundigt med et vand ikke-blandbart opløsningsmiddel såsom methylenchlorid. Filtratet fra dannede uorganiske salte udrystes derpå flere gange med 2 N

vandig natriumhydroxidopløsning og vand. Efter afdampning 15 af methylenchloridet fås et råprodukt, som stadig er forurenet med 4-brom-2,6-dimethylanisol. Efter destillation fås 86 g 4-(4-chlor-3,5-dimethylphenoxy)-2,6-dimethylanisol, som ved et tryk på 3 mm Hg koger ved 186°C.

20 4-(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-2,6-dimethylphenol

En opløsning af 125 ml 48¾'s hydrogenbromidsyre og 300 ml iseddike tilsættes 40 g 4-(4-chlor-3,5-dimethylphenoxy)- -2,6-dimethyianisol. Derpå opvarmes blandingen 2 timer med tilbagesvalingskøler. Efter inddampning under reduceret tryk 25 sættes der vand til remanensen, og der ekstraheres med methylenchlorid. Efter flere ganges udrystning af den organiske ekstrakt med vand inddampes ekstrakten, og remanensen destilleres under stærkt reduceret tryk. Der fås 39 g 4-(4-chlor-3,5-dimethylphenoxy) -2, 6-dimethylphenol, som ved et tryk på 2-3 mm ^ Hg koger ved 186-190°C.

2) 4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-2,6-dimethylanisol Kp3_4 = 178-180°C

4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-2,6-dimethylphenol Kp3_4 = 192-195°C

3) 4-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-anisol Kp2 3 = 167-170°C

11 o 14327 1

4-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-phenol Kp2-3 = 185-187°C

4) 4-(4-Chlor-3,5-dlmethylphenoxy)-3,5-dimethylanisol Kp2_3

180-185°C

4-(4-Chlor-3,5-dimethylphenoxy)-3,5-dimethylphenol Kp2_^

5 186-190°C

5) 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-anisol Kp2-3 =^70 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-phenol Kp„ = 187 -

190°C

10

Fremstilling af udgangsstoffer Ifølge fremgangsmåde b) 1) 4-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenol

Under omrøring opløses 163 g 2,4-dichlorphenol og 180 g 4-chlornitrobenzen i 100 ml dimethylformamid. Efter 15 tilsætning af 140 g kaliumcarbonat og 14 g kobberpulver opvarmes reaktionsblandingen i 4 timer med tilbagesvalingskøler til kogning. Efter afkøling filtreres uorganiske salte fra reaktionsopløsningen. Overskydende dimethylformamid afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen tilsættes methanol.

20

Derved udkrystalliserer 235 g 4-(2,4-dichlorphenoxy)-nitrobenzen med et smeltepunkt på 74°C (korr.).

De 235 g af den ovennævnte forbindelse opløses i 2,5 liter af en blanding af lige rumfang tetrahydrofuran og methanol.

Efter tilsætning af Raney-nikkel rystes opløsningen under 25 hydrogen. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen filtreres katalysatoren fra opløsningen. Ved inddampning udskiller der sig 210 g 4-(2,4-dichlorphenoxy)-anilin med et smeltepunkt på 60°C (korr.).

Under opvarmning og omrøring opløses 100 g 4-(2,4-dichlor- 30 o phenoxy)-anilin i 300 ml iseddike. Der afkøles til 55°C og tildryppes 350 ml 2 N saltsyre. Derved udskiller hydrochloridet af anilinen sig i findelt form. Ved tildrypning af 300 ml 2 N natriumnitritopløsning diazoteres derpå. Herefter tilsættes under yderligere omrøring på en gang 100 ml 38%'s hydrogen-35 borfluorid. Diazoniumborfluoratet udskiller sig, og det frafiltreres og vaskes med vand. Der fås 31,5 g 4-(2,4-dichlorphenoxy )-phenoldiazoniumborfluorat med et smeltepunkt på 200°C (korr., sønderdeling).

O

12 143271

Under omrøring og opvarmning tilsættes langsomt ved ca. 100-110°C 135,5 g 4-(2,4-dichlorphenoxy)-phenoldiazonium-borfluorat i 100 ml eddikesyreanhydrid. Under livlig nitrogenudvikling dannes acetoxyphenol. Efter ca. 3 timers forløb 5 er reaktionen løbet til ende. Overskydende acetanhydrid afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen opløses i 400 ml methanol og opvarmes efter tilsætning af 100 ml 45%'s natriumhydroxidopløsning i 2 timer med tilbagesvalingskøler. Efter afdampning af methanolen behandles remanensen 10 med koncentreret saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten vaskes flere gange med vand og inddampes under reduceret tryk til tørhed. Efter destillation under stærkt reduceret tryk fås 66 g 4-(2,4-dichlorphenoxy)-phenol med et smeltepunkt på 82°C (korr.). Kp^ = 200-204°C.

15 I de efterfølgende tabeller II og III er virkningerne af den kendte forbindelse a-4-(4'-chlorphenoxy)-phenoxy--propionsyre sammenlignet med virkningerne af en række af de hidtil ukendte forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Det fremgår af disse tabeller, at de 20 her omhandlede forbindelser, især i små doser, er væsentligt mere virksomme end den kendte forbindelse. Der er anvendt samme forsøgsmetodik som for tabel I.

* 13 o U327 1 >. σι

CP H rH

<d Dl i Ό -H > \ M o

Di EH ro Λ i N dP______________________ %*. Ώ ro η i o 0 \ - J3 cn o V cn dP ___

Si * u >,11 in ro

ι-d CN <N

Dl Dl II

id ·Η ''v V Μ I I ι-l m

\ Η II

CP

Λ *> __

Di £ ~ m s · η ΰ i—I I '—!

rH O I I ^ I

' & ro \

O O I I Η H

dP ___ * * ·

O

>i

rH rH ID

CP rH O Γ0 ^

CP -ri l I I

id m \ +i "n ^ "D Éd in \ ro ro

\ H ro CN rH

σ dP I + I I

X ·—-—------- 'σ i! g T . Ti

rH cn ro tN O

ro O rH rH I CN

- Æ I I \ I

0 U 'v. 00 -v.

rH ro rH ID

<*> +__!_!_L_ ϋ >i

i—I LO Γ0 rH i—I

^ CN Η Γ0 ro •Hil I t u < \ \ \

Én ro CD CO

φ CN «Η «Η iH

id &> I 1 I I_____ ro----------1- \ ± u cn in Ln

d) rH CO CM CM

d \ o ή co i i 0 & x: i i \ \ •h s u ^ \ σ» o

4J r—! CN rH CN

id H dP 1 I I I_ 1 ~r~ a u td >ι _ rH iD ro ID 'i D σ' in ro τί Ti rH ·Η I I I 1 rd M "v. 'v. ''v

Ih Di ti ro in rH Di

O (d Ti ro ro tN

Ti dP I I I I

CO \ ..-----—--

Di $ oo r- in λ; . σι γη τΐ· ^1*

1 - i—li—II I I

Dl 0 I \ \ \ BÆ \ m I" ro U H cn ro Ti o i i i i H _dP____________,_ >, >1 1 — r-> 1 Dl I Dl

X D X D >,1 >tl 01 G dl G

H OM OM X G X G +J-HD-H

H cd >, G >i OO 00 WSShG

DM DM G Ή G -M D ,Χ H Hi

rH ÆG DIG wa cua rH G Di G

d a o a o g o æom o w ·η m

Λ D Ih-HM-H å M a M D ÆMMM

d m oaoa Ma m a -n UrH^na

Eh rH rHOrHO Ol 01« „ Λ --H

D ÆM ÆMM rH >, Η > D IIMIIM

o yauati) .g x æx-h c Ti ii-mdo uo>i H - >, * >, M *H G -H C Æ u Λ TiXTiXDQD Q D 4-1 >,

M ^ 0 —’ 0 rH I Æ I XI D · H

O IGlGlx^a -»r a I rHDi (i, TiDPfDÆ 'ID -ID 0-rl

I Λ IXI-P ηι«Μ cn g M Æ M

rt a π a <D ^ >t w >i <-> Ed

D 1 ° I I TilMTilM

H CN ro Ti il i 14 143271 •Η Ό Μ 5 tn 10 3 tn η c 3 m λ: t n 3 'd Ri 3 tn „ T3 H CO CM ro CO LD ro ^ -H-d ’ N ^ ro cm "d< ro

Q) i-| 4-> I I I I I I

tn ø 3 o Tt

>iH CM H O

tn Λ 3 -H 3 ø 3 O > Ed 1t-t O

tfP Ή tn ---------- ø

*ϋ H

\ 'C! tn 3 X « \ > tn tn tn S 3 tn „ H 3 CO Cd

Ai t n dd 3 Ti ø R) 3 tn „

β rlH en o ro ^ OO

O O H cn CM H H rd rd H 3 4J I I l I I i +1 0 3 -P T3

,¾ CQ H

H 0 O

rd ι-d Λ

Dj O 3

Dj Λ O

C O Rd θ\° Ή __________,______I —!-—-

I 1 I

I I rd >,1 I >1 3 >t 1

X 3 3 X O X Q

0 I II O -rd O k 3 ~ <-“3 3 Dj 3 $ .0) >, >,0 0) O 2 ,3 X X Η X 3 Λ p1

Dj O O Dj Dj Dj & ' 1 3 3 0 rd I rd 3

Λ 0 0 3 >ι >ι >i 0) I

^,3,30,.3^.33--X Dj DjI -P O -P >i >i

0 H 0 H >, O) 3 CD tn X

0)3 >i 3 >i X gO S3 O

tn O Λ >i- Λ O H .3 j O 3 H rd .3 +J M +13 Tt Dj tt'H ® H 0 Dj 0 3 CD CD IH I Dj .3 H TftdSOgÆJtn^iOO Dj 3=0 IH I Dj “ .3 133

rd HH O ft CM H CO -P CODjO

0 Λ ,3 0 I O I >j lø I I Tj

Si 3 U 3 3 3 3 ,3 36 3 >, ,3 3 ø O I >d O Dj O -P OH O X U >1

Ed &j-mHI HØ Ητί H O HØ jjI< 3 .3 >j .3 S X I ίβ Q« — O O X UH ULD uø 10

IH ΙΟ I Ti I 1 I Λ Η H

^Di -a1 3 ·# I 0 ^rroø d1 ft -Dj

10 —0 CO 3 — I 3 '—I roO

S 3 IÆ 1 “ >1 |3>t Is — 3

Dj Ί· Dj "d1 CM to ^ W 'R1 ^Dj · · · · · H CM ro 'R1 10 cd

Claims

20 R1 R3 I2 R4 25 12 3 4 i hvilken R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning, med et α-halogencarboxylsyrederivat med den almene formel
30 Y-CH-COOX (III) R hvilken R og X har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder et halogenatom, fortrinsvis chlor eller brom, i nær-35 værelse af hydrogen-halogenid-fraspaltende midler og eventuelt hydrolyserer en fremstillet 4-phenoxy-phenoxyalkancarboxylsyre-ester alkalisk, eller forestrer en fremstillet 4-phenoxy-