JPS63218644A

JPS63218644A - 光学活性なフエノキシプロピオン酸エステル誘導体

Info

Publication number: JPS63218644A
Application number: JP5372387A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Takahashi; 泰裕高橋; Kazutaka Arai; 和孝新井; Yasuo Takakuwa; 高桑　保夫
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1987-03-09
Filing date: 1987-03-09
Publication date: 1988-09-12
Anticipated expiration: 2011-11-27
Also published as: JP2558272B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は、光学活性な２−（４−置換フェノキシ）プロ
ピオン酸エステル誘導体に関するものである。

本発明化合物は、医薬品の中間体、例えば抗炎症剤とし
て知られるプロフェン類の中間体として有用な化合物で
ある。プロフェン類の場合、有効な光学活性体は８体で
あることが知られており、無効で且つ場合によっては有
害なＲ体を除き有効成分である８体のみを医薬品として
開発することは重要である。

又、強誘電性液晶化合物も光学活性体であることが必須
であり、これらの中間体として、更には農薬の中間体と
しても本発明化合物は有用である。

（ロ）従来の技術従来より、２−（４−置換フェノキシ）プロピオン酸の
低級アルキルエステルとしては、２−（４−アミノフェ
ノキシ）プロピオン酸イソブチル〔ヨーロッパ特許２６
６６２　）　、２−　（４−シアノフェノキシ）プロピ
オン酸エチル（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、、　２１．１８５５　（１９７３）　）及び
２−　（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）プロピ
オン酸メチル〔西独間公開特許２７３１２１４　）等が
公知である。

しかし、上記の光学活性体及びその製造法並びに本発明
の光学活性な２−（４−置換フェノキシ）プロピオン酸
エステル誘導体及びその製造法については知られていな
い。

（ハ）発明が解決しようとする問題点医薬、強誘電性液晶化合物及び農薬の合成に光学活性な
プロピオン酸エステルを使用しようとする場合の問題点
は、一つは光学活性体の製造であり、もう一つは炭素数
が４〜１６の長鎖のエステルの製造の問題である。

（ニ）問題点を解決するための手段本発明者らは、上記問題点を解決すべ（鋭意検討の結果
本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、構造式〔Ｉ〕　；（式中、Ｘはヒドロキシメチル基、アミノ基又ははシア
ノ基、Ｒは炭素数４〜１６の直鎖状、分岐状又は環状の
飽和あるいは不飽和の炭化水素基、＊は不斉炭素原子を
示す、）で表わされる光学活性な２−（４−置換フェノキシ）プ
ロピオン酸エステル誘導体に関するものである。

本発明化合物において、Ｘがアミノ基又はシアノ基の場
合の製造法は、構造式〔■〕　；（式中、Ｙはアミノ基
又はシアノ基を示す。）で表わされるフェノール類と構造式〔■〕　；ｚＣＩＩＣＯＪ（式中、Ｚは低級アルキルスルホン酸基、芳香族スルホ
ン酸基を示す。Ｒは前記に同じ。）で表される光学活性
な乳酸エステル誘導体を反応させて製造することができ
る。

ここで低級アルキルスルホン酸基としては、ＣＨｓＳＯ
ｚ−、ＣＦ３ＳＯ３−等、芳香族スルホン酸基としとが
できる。

本反応では塩基が必要があるが、共存させる塩基として
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム
等の炭酸塩の一種又は二種以上を使用するとかできる。

塩基の使用量としては構造式（Ｉｆ）で表されるフェノ
ール類に対して１〜１０当量、好ましくは１．２〜２．
０当量がよい。

溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、アセトニ
トリル、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒を挙げるこ
とができるが、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
溶媒に上記極性溶媒を１０〜９９重量％混合して使用し
てもよい、溶媒量は構造式（ｎ）で表されるフェノール
類に対して２〜１０倍重量がよい。

反応温度は５０〜１５０℃の範囲を採用することができ
るが、高温では加水分解が若干起こり易いので、好まし
くは５０〜１００℃の範囲がよい。

又、必要により、トリメチルベンジルアンモニウムクロ
リド等の相関移動触媒又はヨウ化カリウム等を構造式（
ｎ）で表されるフェノール類に対して０．０１〜０．１
倍重量添加することもできる。

構造式（Ｉ［ｒ）で表される乳酸エステル誘導体は、反
応後、本発明化合物を単離するには、水と水に溶解しな
い溶媒、例えばトルエンを使用して副性した無機塩を除
去し、１〜２重量％の水酸化ナトリウム水溶液を適量加
えて洗浄後、溶媒を減圧留去するかカラムクロマト精製
を行えばよい。

例えば市販の光学活性な乳酸又は乳酸エステルより容易
に合成することができる。

光学活性な乳酸エステルを出発原料とした場合には、酸
性触媒存在下で炭素数４〜１６の直鎖状、分岐状又は環
状の飽和あるいは不飽和のアルコールとのエステル交換
反応により任意の光学活性な乳酸エステルとした後、塩
基の共存下でメタンスルホニルクロリドやｐ−トルエン
スルホニルクロリド等によりスルホニル化し合成するこ
とができる。

エステル交換反応では、酸性触媒としては塩酸、硫酸等
の鉱酸又はｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸等の有機酸が使用され、溶媒は使用しなくともよいが
、ベンゼン、トルエン、キシレン等を使用してもよい。

又、スルホニル化反応では、溶媒としてベンゼン、トル
エン、キシレン等の反応に関与しないものが使用され、
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリ
アルキルアミン、ピリジン類が使用される。反応温度は
、−２０℃乃至溶媒の沸点までが採用されるが、好まし
くは０〜３０℃の範囲がよい。

乳酸を出発原料とする場合にも、公知の方法によりエス
テル化した後、上記と同様の方法で合成することができ
る。

又、本発明化合物において、Ｘがヒドロキシメチル基の
場合の製造法は、構造式〔■〕　；（式中、Ｒは前記に
同じ、）で表わされる光学活性な２−（４−ホルミルフェノキシ
）プロピオン酸誘導体のホルミル基を還元することによ
って製造することができる。

これら還元反応としては、アルデヒドをアルコールに変
換する公知の方法、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、
ジボラン、ジサイアミルボラン、水素化トリ　（ｔ−ブ
トキシ）アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウム、ボラビシクロ（３，３，１Ｅノナン等の試
薬を使用する還元反応、ニッケル、コバルト、パラジウ
ム、白金、ロジウム等の水素化触媒を使用する接触水素
化反応等を挙げることができる。

本発明化合物を単離するには、前記と同様な方法を採用
することができる。

（ホ）発明の効果本発明の新規な２−（４−置換フェノキシ）プロピオン
酸エステル誘導体は、医薬品例えばプロフェン系の抗炎
症剤、強誘電性液晶化合物及び農薬等の中間体として有
用である。

又、本発明化合物は高い光学純度で且っ高収率で製造す
ることができる。

（へ）実施例以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこ
れらによって限定されるものではない。

実施例１光学活性な２−（４−アミノフェノキシ）プロピオン酸
ｎ−オクチルの製造ｐ−トルエンスルホニルクロリド５．７２ｇ及びトリエ
チルアミン３．３３　ｇをトルエン４０ｍ１に溶解し、
（−）−乳酸ｎ−オクチル６．７２ｇ（沸点１４９℃／
　２８　ｍｕｇ）を室温でゆっくり加えた。

４０℃で５時間攪拌した後、水３０ｔｓｌ！及びトルエ
ン３０Ｉ１１１を加えて分液し、トルエン層を水洗、濃
縮し、スルホン酸エステル１１．２ｇを得た。

このスルホン酸エステル１．６４ｇ、４−アミノフェノ
ール０．５５　ｇ及び炭酸カリウム１．３８　ｇをアセ
トニトリル５０ｍ１に加え、４時間加熱還流した。反応
液を冷却し、トルエンで抽出後、トルエン層を水洗、濃
縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し
たところ、光学活性な２−（４−アミノフェノキシ）プ
ロピオン酸ｎ−オクチル０．４０ｇ（収率２７％　茶褐
色油状物）を得た。

〔α）ｏ＋２３．ｏｏ　（Ｃ−１，２，クロロボルム）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｘ） δ：０．７〜１．８　（ｎ＋、１５Ｈ）、　１．５５　
（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３）１）。

３．５　（ｂｒ、２Ｈ）、　３．９〜４４−２（＋２８
）。

４．６０　（Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、６．５〜６．
８　（ｍ、４Ｈ）ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　２９３　（Ｍ
”、１００）、　１３６（３８）、１０８（１００）実
施例２光学活性な２−（４−シアノフェノキシ）プロピオン酸
ｎ−ヘキシルの製造ｐ−）ルエンスルホニルクロリド１．９１ｇ及びトリエ
チルアミン１．１１　ｇをトルエン１０ｍｊ！に溶解し
、（−）−乳酸ｎ−ヘキシル１．７４ｇを加え、室温で
２４時間攪拌した。

水１０ｍ１及びトルエン１０ｍｆを加えて分液後、トル
エン層を水洗、濃縮し、スルボン酸エステル３．２８　
ｇを得た。

このスルホン酸エステル３．２８ｇ、４−シアノフェノ
ール１．１９　ｇ及び炭酸カリウム２．７６　ｇをアセ
トニトリル３０１Ｉｌに加え、３時間加熱還流した。

反応液を冷却し、水５０ｍｊ！及びクロロホルム５０ｍ
１を加えて分液後、クロロホルム層を水洗、濃縮し、粗
製物をカラムクロマトグラフィーで精製したところ、光
学活性な２−（４−シアノフェノキシ）プロピオン酸ｎ
−ヘキシル１．９２ｇ（収率７０％、無色油状物）を得
た。

〔α〕。＋４１．５°　（Ｃ−１，２８，クロロホルム
）ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ　ｓ＞ δ　：　０．７〜１．８　（麟、１１＋１）、　　１．
６４　　（ｄ、Ｊ・７Ｈｚ、３８）。

４．１３　（ｔ、Ｊ＝７）１ｚ、２Ｈ）、４．８０　（
ｑ、　Ｊ・７Ｈｚ、１Ｂ）。

６．９５及び７．５０　（ＡＢｑ、Ｊ−９Ｈｚ、４Ｈ）
ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　２７５　（Ｍ”、２８）、　１
９１（８）、１４６（１００）実施例３光学活性な２−　（４−（ヒドロキシメチル）フェノキ
シ）プロピオン酸ｎ−ヘキシルの製造光学活性な２−（
４−ホルミルフェノキシ）プロピオン酸ｎ−ヘキシル４、８９　ｇをメタノール７０ＩＩＩＩｔに溶解し、水
冷下水素化ホウ素ナトリウム０．６７　ｇを加え、１時
間攪拌した。反応液に氷及び希塩酸を加え、酢酸エチル
で抽出後、酢酸エチル層を水洗、濃縮し、粗製物をカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製したところ光学活性な
２−　（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）プロピ
オン酸ｎ−ヘキシル３．７１ｇ（収率７６％、無色油状
物）を得た。

〔α〕。＋２８．０°　（Ｃ−１，１，クロロホルム）
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　り δ：　０．７〜１．９　（ｍ、ＩＨ）、　１．６５　（
ｄ、Ｊ＝７ｆＬｚ、３Ｈ）。

４．２０　（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５〜４．８
　（ｍ、４Ｈ）。

６．８〜７．４　（ｍ、４Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】構造式〔 I 〕； ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｘはヒドロキシメチル基、アミノ基又はシアノ
基、Ｒは炭素数４〜１６の直鎖状、分岐状又は環状の飽
和あるいは不飽和の炭化水素基、＊は不斉炭素原子を示
す。）で表される光学活性な２−（４−置換フェノキシ）プロ
ピオン酸エステル誘導体