CN107473962A - 一种(r)‑2‑(4‑氯‑2‑甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法 - Google Patents

一种(r)‑2‑(4‑氯‑2‑甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可用做阻根剂的(R)‑2‑(4‑氯‑2‑甲基苯氧)丙酸辛酯的制备方法，包括：以L‑乳酸乙酯为原料，与对甲苯磺酰氯磺化，得到相应的磺酰酯化合物；将磺酰酯化合物与4‑氯邻甲酚醚化，得到相应的芳香醚酯化合物；该类醚酯化合物最后与正辛醇进行酯交换，得到(R)‑2‑(4‑氯‑2‑甲基苯氧)丙酸辛酯。本发明提供的方法得到的(R)‑2‑(4‑氯‑2‑甲基苯氧)丙酸辛酯光学含量高，原料的光学损失较小，收率较高。本发明建立了一种制备工艺简单，反应条件温和，成本低廉的反应体系，从而在一定程度上解决了该化合物依靠进口，来源稀缺的问题。

Description

一种(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，更具体地，涉及一种(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法。
背景技术
1934年，Kogl Fritz等人发现苯氧羧酸类化合物是一类类似于吲哚乙酸的植物生长调节剂，这类植物生长调节剂在高剂量时具有良好的除草效果，是一类很好的化学除草剂。这类除草剂价格低廉、除草速度较快、除草谱较宽、无残留等优点，在整个化学除草中占据着重要地位。2，4-D、2-甲基-4-氯苯氧乙酸(MCPA)及2，4，5-三氯苯氧乙酸(2，4，5-T)在第二次世界大战末就已作为较好的除草剂商品化。2-甲-4-氯丙酸(MCPP)的除草效果与2，4-D类似可有效地防除藜、猪殃殃和繁缕。与其它除草剂混用，可以扩大杀草谱。
(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯作为MCPP的衍生物在合适的剂量下对根系较为发达的常绿灌木和小乔木根系的主根生长具有一定的抑制效果，起到培养侧根系生长的作用，可将此应用到屋面种植技术中。苯氧羧酸酯类化合物一般的合成方法是通过苯氧羧酸与醇的直接酯化进行，但是对于一些高级脂肪长链醇因为活性、位阻等影响较难通过直接的酯化以较高的收率得到最终目标产物。有关手性该类化合物的合成工艺更是少之甚少，于是寻找简便、环保、高产率的合成这类化合物的新方法既是挑战又是机遇。本发明以手性L-乳酸乙酯为原料，经过磺化、醚化和酯交换最终以较高产率合成了手性苯氧羧酸酯类衍生物(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯。
发明内容
有鉴于此，本发明为克服上述现有技术所述的至少一种不足，提供一种(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，该制备方法反应条件温和、成本低廉、工艺操作简便，从而在一定程度上解决该化合物依靠进口，来源稀缺的问题。
为了解决上述存在的技术问题，本发明采用下述技术方案：
一种(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，包括如下制备步骤：
S1.取L-乳酸乙酯与对甲苯磺酰氯进行磺化反应，得到(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯；
S2.将步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯与4-氯邻甲酚进行醚化反应，得到(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯；
S3.将步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯与正辛醇进行酯交换反应，得到(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯。
本发明以手性L-乳酸乙酯为原料，先与对甲苯磺酰氯进行磺化反应、再与4-氯邻甲酚进行醚化反应，最后与正辛醇进行酯交换，得到目标产物手性苯氧羧酸酯类衍生物(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯。该方法制备的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯产物收率高，制备过程中，反应物的光学活性损失较小，最终得到的具有光学活性的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯含量较高。本发明提供的制备方法工艺操作简便，反应条件温和，成本低廉，对环境产生的污染较小。
进一步地，步骤S1中，所述磺化反应在缚酸剂的作用下进行。优选地，所述缚酸剂为胺类碱；更优选地，所述缚酸剂为脂肪胺类化合物；最优选地，所述缚酸剂为三乙胺。优选地，所述L-乳酸乙酯、对甲苯磺酰氯与缚酸剂的摩尔比为1:1.0:1.0～1:1.0:1.5；更优选地，所述L-乳酸乙酯、对甲苯磺酰氯与缚酸剂的摩尔比为1:1.0:1.0～1:1.0:1.3；最优选地，所述L-乳酸乙酯、对甲苯磺酰氯与缚酸剂的摩尔比为1:1.0:1.2。在本发明中，优选将缚酸剂慢慢加入到L-乳酸乙酯和对甲苯磺酰氯的混合液中进行反应。
进一步地，步骤S1中，所述磺化反应的反应温度为20℃～50℃；更优选地，磺化反应的反应温度为25℃～40℃；最优选地，磺化反应的反应温度为28℃～35℃。
进一步地，步骤S1中，所述磺化反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲苯或二氯甲烷，优选甲苯作为磺化反应的溶剂，反应后直接在体系中加水，分离有机相。
进一步地，步骤S2中，所述醚化反应在碱的促进下进行。优选地，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、叔丁醇钾或DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)的一种或多种；更优选地，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的一种；最优选地，所述碱为氢氧化钠。优选地，所述(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯、4-氯邻甲酚与碱的摩尔比为1:1.0:1.0～1:1.5:1.5；更优选地，所述(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯、4-氯邻甲酚与碱的摩尔比为1:1.05:1.05～1:1.3:1.3；最优选地，所述(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯、4-氯邻甲酚与碱的摩尔比为1:1.2:1.2。
进一步地，步骤S2中，所述醚化反应在溶剂中进行，所述溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMSO(二甲亚砜)、DCM(二氯甲烷)或1,4-二氧六环中的一种或几种；更优选地，所述溶剂为DMF、NMP或DMSO的一种；最优选地，所述溶剂为DMF。
进一步地，步骤S2中，所述醚化反应的反应温度为20℃～60℃；更优选地，所述醚化反应的反应温度为25℃～40℃；最优选地，所述醚化反应的反应温度为28℃～32℃。
进一步地，步骤S2中，所述醚化反应的反应时间为5～48h；更优选地，所述醚化反应的反应时间为5～36h；最优选地，所述醚化反应的反应时间为5～12h。
进一步地，步骤S2中，醚化反应后，优选石油醚作为萃取溶剂，萃取2～4次，更优选为3次。
进一步地，步骤S3中，所述酯交换反应在催化剂的作用下进行。优选地，所述催化剂为三氟磺酸、甲磺酸、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、T-12(二月桂酸二丁基锡)或T-9(辛酸亚锡)的一种或多种；更优选地，所述催化剂为T-12(二月桂酸二丁基锡)或T-9(辛酸亚锡)的一种；考虑到T-9化学性质极不稳定，相比T-12难操作，最优选地，所述催化剂为T-12(二月桂酸二丁基锡)。优选地，所述催化剂的用量为0.5％～20％摩尔量；更优选地，所述催化剂的用量为0.5％～10％摩尔量；最优选地，所述催化剂的用量为1％摩尔量。
进一步地，步骤S3中，所述(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯与正辛醇的摩尔比为1:1.0～1:2.0；更优选地，所述(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯与正辛醇的摩尔比为1:1.0～1:1.8；最优选地，所述(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯与正辛醇的摩尔比为1:1.5。
进一步地，步骤S3中，所述酯交换反应的反应温度为60℃～140℃；更优选地，所述酯交换反应的反应温度为90℃～130℃；最优选地，所述酯交换反应的反应温度为120℃。
进一步地，步骤S3中，所述酯交换反应的反应时间为5～50h；更优选地，所述酯交换反应的反应时间为8～18h；最优选地，所述酯交换反应的反应时间为12～15h。
本发明与现有技术相比较有如下有益效果：本发明以手性L-乳酸乙酯为原料，经过磺化、醚化和酯交换最终以较高产率合成了手性苯氧羧酸酯类衍生物(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯。制备过程中反应条件温和，工艺操作简便，成本低廉，在一定程度上解决该化合物依靠进口，来源稀缺的问题。得到的产物光学活性损失小，保持了手性化合物的优良化学性质。
附图说明
图1是实施例中步骤S1制得的产物的核磁共振氢谱图(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.95(q,J＝6.9Hz,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),2.46(s,3H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).)；
图2是实施例中步骤S2制得的产物的核磁共振氢谱图(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.14(s,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),6.63(d,J＝8.7Hz,1H),4.71(q,J＝6.7Hz,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.64(d,J＝6.7Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).)；
图3是实施例中步骤S3制得的产物的核磁共振氢谱图(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.14(s,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,1H),4.73(q,J＝6.7Hz,1H),4.26–4.05(m,2H),2.27(s,3H),1.63(t,J＝9.1Hz,5H),1.34–1.20(m,10H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).)。
具体实施方式
为了让本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面对本发明作进一步阐述。
实施例1
一种(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，包括如下制备步骤：
S1.(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯的合成，具体步骤如下：
向装有机械搅拌装置的2L三口圆底烧瓶中加入L-乳酸乙酯118.0g(1.0mol)，对甲苯磺酰氯191.0g(1.0mol)和700mL甲苯，室温下搅拌使固体全部溶解并混合均匀，开始滴加三乙胺168.0mL(1.2mol)，1h内滴毕。于28℃～35℃下继续机械搅拌反应，TLC监测反应进程，待原料反应完后往反应体系中加入水继续搅拌半小时，分液漏斗分液，水相用二氯甲烷返洗两次，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩，真空抽滤后得到270.0g淡黄色透明油状产物(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯。
S2.(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯的合成，具体步骤如下：
于装有机械搅拌装置的500mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚34.2g(0.24mol)、NaOH 9.6g(0.24mol)和200mL DMF,室温(25℃)下搅拌1h,将50mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯54.5g(0.2mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后(约8h左右)，停止反应，于室温下加入饱和食盐水搅拌几分钟，石油醚萃取三次，合并有机相，质量分数为2％的稀氢氧化钠水溶液返洗有机相四至五次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得36.4g淡黄色油状物(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯。
S3.(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯的合成，具体步骤如下：
将24.3g(0.1mol)醚化产物，23.55mL(0.15mol)正辛醇，0.63g(0.001mol)T-12置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于120℃的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。待醚化产物反应完后(约14h左右)，将反应体系温度降至室温，加入大量水搅拌半小时，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用水返洗有机相5-6次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析快速分离可得31.1g淡黄色油状产物(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，S1.(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯的合成的具体步骤为：向装有机械搅拌装置的500mL三口圆底烧瓶中加入L-乳酸乙酯29.5g(0.25mol)，对甲苯磺酰氯47.8g(0.25mol)和175mL甲苯，室温下搅拌使固体全部溶解并混合均匀，开始滴加吡啶0.275mol，0.5h内滴毕。于28℃～35℃下继续机械搅拌反应，TLC监测反应进程，待原料反应完后往反应体系中加入水继续搅拌半小时，分液漏斗分液，水相用二氯甲烷返洗两次，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩，真空抽滤后得到60.6g淡黄色透明油状产物(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯。其他同实施例1。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于，S1.(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯的合成的具体步骤为：向装有机械搅拌装置的500mL三口圆底烧瓶中加入L-乳酸乙酯29.5g(0.25mol)，对甲苯磺酰氯47.8g(0.25mol)和175mL甲苯，室温下搅拌使固体全部溶解并混合均匀，开始滴加4-二甲氨基吡啶0.275mol，0.5h内滴毕。于28℃～35℃下继续机械搅拌反应，TLC监测反应进程，待原料反应完后往反应体系中加入水继续搅拌半小时，分液漏斗分液，水相用二氯甲烷返洗两次，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩，真空抽滤后得到62.0g淡黄色透明油状产物(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯。其他同实施例1。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于，S1.(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯的合成的具体步骤为：向装有机械搅拌装置的500mL三口圆底烧瓶中加入L-乳酸乙酯29.5g(0.25mol)，对甲苯磺酰氯47.8g(0.25mol)和175mL甲苯，室温下搅拌使固体全部溶解并混合均匀，开始滴加N,N-二甲基苯胺0.275mol，0.5h内滴毕。于28℃～35℃下继续机械搅拌反应，TLC监测反应进程，待原料反应完后往反应体系中加入水继续搅拌半小时，分液漏斗分液，水相用二氯甲烷返洗两次，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩，真空抽滤后得到54.5g淡黄色透明油状产物(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯。其他同实施例1。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于，S1.(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯的合成的具体步骤为：向装有机械搅拌装置的500mL三口圆底烧瓶中加入L-乳酸乙酯29.5g(0.25mol)，对甲苯磺酰氯47.8g(0.25mol)和175mL甲苯，室温下搅拌使固体全部溶解并混合均匀，开始滴加三乙胺38.5mL(0.275mol)，0.5h内滴毕。于28℃～35℃下继续机械搅拌反应，TLC监测反应进程，待原料反应完后往反应体系中加入水继续搅拌半小时，分液漏斗分液，水相用二氯甲烷返洗两次，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩，真空抽滤后得到66.1g淡黄色透明油状产物(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯。其他同实施例1。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于，S1.(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯的合成的具体步骤为：向装有机械搅拌装置的500mL三口圆底烧瓶中加入L-乳酸乙酯29.5g(0.25mol)，对甲苯磺酰氯47.8g(0.25mol)和175mL甲苯，室温下搅拌使固体全部溶解并混合均匀，开始滴加三乙胺35mL(0.25mol)，0.5h内滴毕。于28℃～35℃下继续机械搅拌反应，TLC监测反应进程，待原料反应完后往反应体系中加入水继续搅拌半小时，分液漏斗分液，水相用二氯甲烷返洗两次，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩，真空抽滤后得到64.7g淡黄色透明油状产物(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯。其他同实施例1。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于，S1.(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯的合成的具体步骤为：向装有机械搅拌装置的500mL三口圆底烧瓶中加入L-乳酸乙酯29.5g(0.25mol)，对甲苯磺酰氯47.8g(0.25mol)和175mL甲苯，室温下搅拌使固体全部溶解并混合均匀，开始滴加三乙胺45.5mL(0.325mol)，0.5h内滴毕。于28℃～35℃下继续机械搅拌反应，TLC监测反应进程，待原料反应完后往反应体系中加入水继续搅拌半小时，分液漏斗分液，水相用二氯甲烷返洗两次，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩，真空抽滤后得到66.1g淡黄色透明油状产物(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯。其他同实施例1。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于，S1.(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯的合成的具体步骤为：向装有机械搅拌装置的500mL三口圆底烧瓶中加入L-乳酸乙酯29.5g(0.25mol)，对甲苯磺酰氯47.8g(0.25mol)和175mL甲苯，室温下搅拌使固体全部溶解并混合均匀，开始滴加三乙胺52.5mL(0.375mol)，0.5h内滴毕。于28℃～35℃下继续机械搅拌反应，TLC监测反应进程，待原料反应完后往反应体系中加入水继续搅拌半小时，分液漏斗分液，水相用二氯甲烷返洗两次，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩，真空抽滤后得到65.4g淡黄色透明油状产物(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯。其他同实施例1。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于，S1.(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯的合成的具体步骤为：向装有机械搅拌装置的500mL三口圆底烧瓶中加入L-乳酸乙酯29.5g(0.25mol)，对甲苯磺酰氯47.8g(0.25mol)和175mL甲苯，室温下搅拌使固体全部溶解并混合均匀，开始滴加三乙胺42mL(0.3mol)，0.5h内滴毕。于42℃～48℃下继续机械搅拌反应，TLC监测反应进程，待原料反应完后往反应体系中加入水继续搅拌半小时，分液漏斗分液，水相用二氯甲烷返洗两次，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩，真空抽滤后得到62.7g淡黄色透明油状产物(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯。其他同实施例1。
实施例10
本实施例与实施例1的区别在于，S1.(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯的合成的具体步骤为：向装有机械搅拌装置的500mL三口圆底烧瓶中加入L-乳酸乙酯29.5g(0.25mol)，对甲苯磺酰氯47.8g(0.25mol)和180mL二氯甲烷，室温下搅拌使固体全部溶解并混合均匀，开始滴加三乙胺42.0mL(0.3mol)，0.5h内滴毕。于28℃～35℃下继续机械搅拌反应，TLC监测反应进程，待原料反应完后往反应体系中加入水继续搅拌半小时，分液漏斗分液，水相用二氯甲烷返洗两次，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩，真空抽滤后得到60.0g淡黄色透明油状产物(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯。其他同实施例1。
实施例11
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚18.85g(0.13mol)、NaOH 5.2g(0.13mol)和100mL DMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例12
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚18.85g(0.13mol)、LiOH 0.13mol和100mLDMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例13
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚18.85g(0.13mol)、KOH 0.13mol和100mLDMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例14
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚18.85g(0.13mol)、K2CO3 0.13mol和100mLDMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于60℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例15
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚18.85g(0.13mol)、Na2CO3 0.13mol和100mLDMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于60℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例16
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚18.85g(0.13mol)、CH3ONa 0.13mol和100mLDMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于室温下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例17
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚18.85g(0.13mol)、t-BuOK 0.13mol和100mLDMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于室温下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例18
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚18.85g(0.13mol)、DBU 0.13mol和100mLDMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于室温下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例19
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚17.1g(0.12mol)、NaOH 4.8g(0.12mol)和100mL DMA,室温下搅拌1h,将25mL DMA溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例20
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚17.1g(0.12mol)、NaOH 4.8g(0.12mol)和100mL NMP,室温下搅拌1h,将25mL NMP溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例21
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚17.1g(0.12mol)、NaOH 4.8g(0.12mol)和100mL DMSO,室温下搅拌1h,将25mL DMSO溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例22
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚17.1g(0.12mol)、NaOH 4.8g(0.12mol)和100mL DCM,室温下搅拌1h,将25mL DCM溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例23
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚17.1g(0.12mol)、NaOH 4.8g(0.12mol)和100mL 1,4-二氧六环,室温下搅拌1h,将25mL 1,4-二氧六环溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例24
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚17.1g(0.12mol)、NaOH 4.8g(0.12mol)和100mL toluene,室温下搅拌1h,将25mL toluene溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例25
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚17.1g(0.12mol)、NaOH 4.8g(0.12mol)和100mL DMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例26
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚21.38g(0.15mol)、NaOH 6g(0.15mol)和100mL DMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例27
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚19.95g(0.14mol)、NaOH 5.6g(0.14mol)和100mL DMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例28
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚18.53g(0.13mol)、NaOH 5.2g(0.13mol)和100mL DMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例29
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚15.0g(0.105mol)、NaOH 4.2g(0.105mol)和100mL DMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例30
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S2反应过程的具体步骤为：于装有机械搅拌装置的250mL三口圆底烧瓶中加入4-氯邻甲酚15.68g(0.11mol)、NaOH 4.4g(0.11mol)和100mL DMF,室温下搅拌1h,将25mL DMF溶解的步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯27.25g(0.1mol)慢慢滴加到上述体系中，于30℃下搅拌反应，TLC监测反应进程，当磺化反应产物消耗完后，停止反应。其他同实施例1。
实施例31
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，31.4mL(0.2mol)正辛醇，0.02mol CF3SO3H置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于120℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例32
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，31.4mL(0.2mol)正辛醇，0.02mol甲磺酸置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于120℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例33
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，31.4mL(0.2mol)正辛醇，0.02mol KOH置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于120℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例34
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，31.4mL(0.2mol)正辛醇，0.02mol NaOH置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于120℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例35
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，31.4mL(0.2mol)正辛醇，0.02mol KOH置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于80℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例36
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，31.4mL(0.2mol)正辛醇，0.02mol CH3ONa置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于80℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例37
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，31.4mL(0.2mol)正辛醇，0.02mol DBU置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于80℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例38
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，31.4mL(0.2mol)正辛醇，12.63g(0.02mol)T-12置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于120℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例39
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，31.4mL(0.2mol)正辛醇，0.02mol T-9置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于120℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例40
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，31.4mL(0.2mol)正辛醇，12.63g(0.02mol)T-12置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于80℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例41
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，31.4mL(0.2mol)正辛醇，12.63g(0.02mol)T-12置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于60℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例42
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，23.55mL(0.15mol)正辛醇，12.63g(0.02mol)T-12置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于80℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例43
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，23.55mL(0.15mol)正辛醇，0.02mol T-9置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于80℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例44
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，31.4mL(0.2mol)正辛醇，6.32g(0.01mol)T-12置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于80℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例45
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，23.55mL(0.15mol)正辛醇，6.32g(0.01mol)T-12置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于120℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例46
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，23.55mL(0.15mol)正辛醇，3.16g(0.005mol)T-12置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于120℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例47
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，23.55mL(0.15mol)正辛醇，1.89g(0.003mol)T-12置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于120℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
实施例48
本实施例与实施例1的区别在于，步骤S3合成过程的具体步骤为：将24.3g(0.1mol)醚化产物(步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯)，23.55mL(0.15mol)正辛醇，0.32g(0.0005mol)T-12置于装有回流冷凝装置的250mL三口圆底烧瓶中，于120℃下的油浴锅中进行反应，每隔3小时左右点板，TLC跟踪反应进程。其他同实施例1。
测定方法：
1.产物产率的测定
通过称量法测定步骤S1、S2及S3每一步反应的反应物及生成物的重量并通过计算测得各制备步骤的产物产率。
2.产物光学含量的测定
选用数字旋光仪分别测定步骤S1、S2及S3目标产物的旋光度，光活性物质的旋光度与其浓度、测试温度、光波波长等因素密切相关。但是，在一定条件下，每一种光活性物质的旋光度为一常数，用比旋光度[α]表示：
其中，α为旋光仪测试值；c为样品溶液浓度，以l mL溶液所含样品克数表示；l为盛液管长度，单位为dm；λ为光源波长，通常采用钠光源，以D表示；t为测试温度。
测试条件：28℃下，所有待测液浓度均为0.01g/mL的无水乙醇溶液，盛液管长度为2dm，使用钠光源进行测试。
光学纯度(P)定义为：实测产物比旋光度与光学纯标准对照品的比旋光度之比
标准样品的比旋光度与产物(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯比旋光度的测试在相同的条件下进行，据以上方法测得的[α]D标样＝+17.2。
表1：实施例1～10合成(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯的测定结果
表2：实施例1、11～30合成(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯的测定结果
表3：实施例1、25～合成(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯的测定结果
根据表1～3数据可知，以上实施例的反应条件都较为温和，产物光学含量较高，产率较高。从表1数据可知，实施例1以及实施例5～8步骤中S1制备的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯的产率和旋光度都较为理想，尤其是实施例1；从表2数据可知，实施例1、实施例11以及实施例30中步骤S2制备的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯的产率和旋光度都较为理想，尤其是实施例1；从表3数据可知，实施例1以及实施例38～48中步骤S3制备的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯的产率和旋光度都较为理想，尤其是实施例1。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
S1.取L-乳酸乙酯与对甲苯磺酰氯进行磺化反应，得到(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯；
S2.将步骤S1制得的(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯与4-氯邻甲酚进行醚化反应，得到(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯；
S3.将步骤S2制得的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯与正辛醇进行酯交换反应，得到(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯。
2.根据权利要求1所述的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述磺化反应在缚酸剂的作用下进行，所述缚酸剂为胺类碱。
3.根据权利要求2所述的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，其特征在于，所述L-乳酸乙酯、对甲苯磺酰氯与缚酸剂的摩尔比为1:1.0:1.0～1:1.0:1.5。
4.根据权利要求1～3任一项所述的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述磺化反应的反应温度为20～50℃。
5.根据权利要求1所述的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述醚化反应在碱的促进下进行，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、叔丁醇钾或DBU的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，其特征在于，所述(S)-2-对甲苯磺酰丙酸乙酯、4-氯邻甲酚与碱的摩尔比为1:1.0:1.0～1:1.5:1.5。
7.根据权利要求1所述的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述醚化反应在溶剂中进行，所述溶剂为DMF、DMA、NMP、DMSO、DCM或1,4-二氧六环中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述醚化反应的反应温度为20～60℃。
9.根据权利要求1所述的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述醚化反应的反应时间为5～48h。
10.根据权利要求1所述的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述酯交换反应在催化剂的作用下进行，所述催化剂为三氟磺酸、甲磺酸、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、DBU、T-12或T-9一种或多种。
11.根据权利要求10所述的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为0.5～20mol％。
12.根据权利要求1所述的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸乙酯与正辛醇的摩尔比为1:1.0～1:2.0。
13.根据权利要求1所述的(R)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述酯交换反应的反应温度为60～140℃。
CN201710675838.4A 2017-08-09 2017-08-09 一种(r)-2-(4-氯-2-甲基苯氧)丙酸辛酯阻根剂的制备方法 Active CN107473962B (zh)

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