CN1569803B

CN1569803B - 芳基β－二酮酸的新制备方法

Info

Publication number: CN1569803B
Application number: CN 03141640
Authority: CN
Inventors: 龙亚秋; 姜晓华
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2003-07-16
Filing date: 2003-07-16
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2023-07-16
Also published as: CN1569803A

Abstract

本发明公开了芳基β-二酮酸的新制备方法。用一定的草酰化试剂对不同结构的芳基酮进行偶联，碱性条件下，用一定的溶剂作为反应试剂和适当的反应温度下反应数小时即得相应的芳基β-二酮酸衍生物，本方法特点是反应速度快，收率高，反应条件温和，对结构多样的芳基酮有效，适合工业化生产。

Description

芳基β－二酮酸的新制备方法

技术领域

本发明涉及一种新颖高效便捷的芳基β-二酮酸的制备方法，更具体地说是一种新型草酰化试剂在有机碱存在下方便、快速、高产率地将结构多样的芳基乙酮转为4-芳基-2，4-二氧丁酸甲酯，后者水解为相应的芳基β-二酮酸。

技术背景

二酮酸衍生物具有多种生物活性，它最早被报道为病毒的多聚酶抑制剂[INST.DIRICERCHE DI BIOLOGIA MOLECOLARE：WO0006529(2000)]，其中苯基β-二酮酸具有抑制丙肝病毒RNA多聚酶的活性，呋喃二酮酸是HIV-1逆转录酶抑制剂，而噻酚二酮酸是乙肝病毒多聚酶的抑制剂。不久，美国Merck药业公司和日本Shionogi公司又同时发现芳基β-二酮酸是一种强效HIV-1整合酶抑制剂[SHIONOGI & CO.LTD：WO9950245(1999)；MERCK & CO.，INC.：WO9962513(1999)]，其中一种二酮酸衍生物已进入临床II期试验[YOSHINAGA T，SATO A，FUJISHITA T，FUJIWARA T：In vitro activity of a New HIV-1Integrase Inhibitor in Clinical Development.9th Conference on Retroviruses and OpportunisticInfections.Seattle，USA(2002)]。药效学表明，1，3-二酮酸是产生抑制活性的必需官能团(Grobler，J.A.；Stillmock，K.；Hu，B.；Witmer，M.；Felock，P.；Espeseth，A.；Wolfe，A.；Egbertson，M.S.；Bourgeois，M.；Melamed，J.Y.；Wai，J.S.；Young，S.D.；Vacca，J.P.；Hazuda，D.J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2002，99，6661-6666.)。因此，二酮酸化合物是一类具有重要生物医药用途的活性结构。

文献报道的二酮酸化合物的制备方法是由草酸二甲酯或草酸二乙酯在醇钠或氢化钠等强碱作用下对相应的芳基乙酮草酰化随后水解而得[(1)Williams，H.W.R.；Eichler，E.；Randall，W.C.；Rooney，C.S.；Cragoe，E.J.，Jr.；Streeter，K.B.；Schwam，H.；Michelson，S.R.；Patchett，A.A.；Taub，D.J.Med.Chem.1983，26，1196-1200.(2)Wai，J.S.；Egbertson，M.S.；Payne，L.S.；Fisher，T.E.；Embrey，M.W.；Tran，L.O.；Melamed，J.Y.；Langford，H.M.；Guare，J.P.，Jr.；Zhuang，L.；Grey，V.E.；Vacca，J.P.；Holloway，M.K.；Naylor-Olsen，A.M.；Hazuda，D.J.；Felock，P.J.；Wolfe，A.L.；Stillmock，K.A.；Schleif，W.A.；Gabryelski，L.J.；Young，S.D.J.Med.Chem.2000，43，4923-4926.(3)Fujishita，T.；Yoshinaga，T.；Yamauchi，H.(Shionogi & Co.，Ltd.).PCT Int.Appl.WO-0039086，2000.(4)Pais，G.C.G.；Zhang，X.；Marchand，C.；Neamati，N.；Cowansage，K.；Svarovskaia，E.S.；Pathak，V.K.；Tang，Y.；Nicklaus，M.；Pommier，Y.；Burke，T.R.，Jr.J.Med.Chem.2002，45，3184-3194.]，草酰化产率随底物的结构变化很大，特别对于高位阻取代的芳基乙酮或双乙酮的草酰化，存在反应速度缓慢、收率低、反应条件过于强烈等缺点，因此，传统的草酸二甲酯或草酸二乙酯方法限制了结构多样的芳基二酮酸的制备。本发明采用草酰化试剂如草酸叔丁酯甲酯与有机碱能在非常温和的条件下快速高产率地制备范围广泛的芳基二酮酸，包括具有吸电子基、供电子基、空间大位阻取代基以及双芳基二酮酸等，较之传统方法具有非常显著的优势。这一高效制备方法将大大有助于不同结构的芳基二酮酸的获得，从而推动HIV-1整合酶抑制剂进一步开发为抗艾滋病药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种快速、高收率合成不同结构的芳基β-二酮酸衍生物的制备方法。

本发明第一次应用在有机碱性条件下采用新型草酰化试剂、非常温和的条件、快速、高产率地制备二酮酸。草酰化试剂为草酸甲酯叔丁酯，草酸乙酯叔丁酯、草酸异丙酯叔丁酯、草酸正丙酯叔丁酯或草酸二叔丁酯。有机碱采用甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠、氢化钾、正丁基锂。不同结构的芳基乙酮或双芳基乙酮在草酰化试剂(1～2当量)和有机碱(2～4当量)存在下，以四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯或三者之二或三者的混和溶剂为反应溶剂，在0-40℃下反应0.2-12小时，就可以高产率地转化成相应的4-芳基-2，4-二氧-4-丁酸酯。该二酮酸酯在1N的氢氧化钠溶液中室温搅拌1小时就可以高产率地转化为相应的芳基二酮酸。

草酸甲酯叔丁酯可以方便地由草酰氯依次与叔丁醇和相应的醇反应制得(Buker，Goetz；Halupka，Martin；Kolano，Christph；Schade，Olaf；Sander，Wolfram；Eur.J.Org.Chem.2001，3，545-552.Russell J.Cox and Paul S.H.Wang；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；2001，17，2022-2034.)。

草酰化试剂方法制备芳基二酮酸可以应用于范围广泛的芳基乙酮，其结构范围以如下通式表示：

通式1

R为在2-；3-；4-；2，3-；2，4-；2，5-；2，6-；3，4-或3，5-位单取代基或双取代基.

取代基为：卤素；杂原子；硝基；三氟甲基等吸电子取代基；烷基；烷氧基和取代的氨基等供电子取代基；取代烷基；取代芳基或杂环芳基。

通式2

R₁为邻位、间位或对位的C₁-C₆烷基或取代芳环或杂环芳基。

利用传统的草酸二甲酯法和本发明以草酸甲酯叔丁酯为代表的草酰化试剂、有机碱以甲醇钠为代表对14个底物进行草酰化反应，反应结果列于表1。

表1.不同取代的苯乙酮与草酸二甲酯或草酸甲酯叔丁酯在甲醇钠存在下缩合生成对应的二酮酸酯

a、一般反应条件为：甲醇钠(4.0equiv)，草酸甲酯叔丁酯(2.0equiv)，四氢呋喃-乙二醇二甲醚(1∶1)；

b、一般反应条件为：甲醇钠(5.0equiv)，草酸二甲酯(2.0equiv.)，四氢呋喃-乙二醇二甲醚(1∶1)；

c、甲醇钠(5.0equiv)，草酸二甲酯(2.5equiv.)，甲苯-乙二醇二甲醚(1∶1)，60℃过夜，收率65.0％；

d、甲醇钠(10.0equiv)，草酸二甲酯(5.0equiv.)，甲苯-四氢呋喃-乙二醇二甲醚(1∶1∶1)，60℃过夜，二酮酸产物的收率50.0％；

e、双芳基乙酮的偶联是在溶剂甲苯-四氢呋喃-乙二醇二甲醚(1∶1∶1)中进行，所用试剂的量随乙酮的数目按比例增加；

f、甲醇钠(10.0equiv)，草酸二甲酯(5.0equiv.)，甲苯-四氢呋喃-乙二醇二甲醚(1∶1∶1)，60℃过夜，二酮酸产物的收率为50.0％.

本发明的有益效果：

(1)本发明提供的制备二酮酸酯的方法，反应速度大大加快；

(2)反应效率高，广泛应用于不同结构的二酮酸酯的制备；

[3]反应条件温和，操作方便，适合工业化生产；

[4]产物收率明显提高，降低了成本。

[5]应用该方法制得的芳基二酮酸甲酯可以方便高产率地水解为相应的芳基二酮酸。

具体实施方式

实施例1

4-(2-氟-苯基)-4-氧-2-羟基-2-丁烯酸甲酯(2a)

向一干燥的25mL单颈瓶中加入甲醇钠(1.08g，20.0mmol)及8ml无水四氢呋喃，室温条件下，将溶于8mL无水乙二醇二甲醚的邻氟苯乙酮(0.691g，5.0mmol)、草酸叔丁酯甲酯(1.60g，10.0mmol)滴加至反应体系中，室温搅拌10分钟，体系用1N的HCl淬灭，然后用二氯甲烷萃取，有机层用饱和的食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩后残渣柱层(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，得淡黄色固体(1.06g，95.0％)。Mp 122-123℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.95(s，3H)，7.06(s，1H)，7.17-7.22(m，2H)，8.02-8.07(m，2H)，15.25(br， 1H).EI-MSm/z：224(M⁺).IR(film)：2968，1737，1596，1509，1442，1283，1236cm^-1.Anal.Calcd for C₁₁H₉FO₄：C58.93，H 4.05.Found：C 59.15，H 4.00.

目标化合物2b-2j用类似方法制得：

实施例2

2b：4-(4-氟-苯基)-4-氧-2-羟基-2-丁烯酸甲酯

淡黄色固体，收率100％.Mp 120-121℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.95(s，3H)，7.06(s，1H)，7.16-7.23(m，2H)，8.02-8.07(m，2H).EI-MS m/z：224(M⁺).IR(film)：2968，1736，1596，1508，1442，1236cm^-1.Anal.calcd for C₁₁H₉FO₄：C 58.93，H 4.05.Found：C 58.93，H 4.05.

实施例3

2c：4-(3-甲氧基-苯基)-4-氧-2-羟基-2-丁烯酸甲酯

黄色固体，收率97.0％.Mp 86.5-87.0℃.¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.89(s，3H)，3.96(s，3H)，7.08(s，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.52-7.60(m，2H).EI-MS m/z：236(M⁺).IR(film)：2959，1735，1585，1492，1272，1214，772cm^-1.Anal.calcd for C₁₂H₁₂O₅：C 61.01，H 5.12.Found：C 61.07，H 4.92.

实施例4

2d：4-(4-硝基-苯基)-4-氧-2-羟基-2-丁烯酸甲酯

黄色固体，收率52.0％。Mp 144-146℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：.δ3.98(s，3H)，7.12(s，1H)，8.15-8.18(d，2H)，8.35-8.38(d，2H).EI-MS m/z：251(M⁺).IR(film)：3118，2966，1752，1605，1521，1349，1109cm^-1.Anal.Calcd for C₁₁H₉NO₆：C，52.60；H，3.61，N，5.58.Found：C，52.95；H，3.80；N，5.30.

实施例5

2e：4-(4-三氟甲基-苯基)-4-氧-2-羟基-2-丁烯酸甲酯

黄色固体，收率71.0％。Mp 101-103℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ3.97(s，3H)，7.11(s，1H)，7.76-7.79(d，2H)，8.09-8.12(d，2H).EI-MS m/z：274(M⁺).IR(film)：3106，2959，1734，1623，1438cm^-1.Anal.calcd for C₁₂H₉F₃O₄：C，52.56；H，3.31.Found：C，53.00；H，3.31.

实施例6

2f：4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-氧-2-羟基-2-丁烯酸甲酯

白色固体，收率86.0％.Mp 99-101℃.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.45(s，3H)，3.95(s，3H)，7.03(d，1H)，7.35-7.47(m，1H)，7.74-7.79(m，2H)，7.86-7.97(m，1H).EI-MS m/z：254(M⁺).IR(film)：1762，1751，1722，1618，1432，1273，1120，774cm^-1.Anal.calcd for C₁₂H₁₁ClO₄：C，56.84；H，4.22；Found：C，56.59；H，4.35.

实施例7

2g：4-(3-苄氧基-苯基)-4-氧-2-羟基-2-丁烯酸甲酯

黄色固体，收率78.0％.Mp 70-71℃.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.96(s，3H)，5.14(s，2H)，7.08(s，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.34-7.47(m，6H)，7.59-7.61(m，2H)，15.22(br，1H).EI-MS m/z：312(M⁺).IR(film)：3119，2949，1731，1723，1624，1578，1261cm^-1.Anal.calcd for C₁₈H₁₆O₅：C，69.22；H，5.16；Found：C，69.18；H，5.19.

实施例8

2h：4-(3，3-二苄基-氨基-苯基)-4-氧-2-羟基-2-丁烯酸甲酯

黄色固体，收率76.0％.Mp.101-102℃.¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ3.90(s，3H)，4.69(s，4H)，6.92(s，1H)，7.22-7.37(m，14H).EI-MS m/z：401(M⁺).IR(film)：3040，1729，1595，1495，1270cm^-1.Anal.Calcd for C₂₅H₂₃NO₄：C，74.79；H，5.77；N，3.49.Found：C，74.70；H，5.81；N，3.31

实施例9

2i：4-(3-苄氧羰基-氨基-苯基)-4-氧-2-羟基-2-丁烯酸甲酯

黄色固体，收率92.0％.Mp.142-143℃.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.94(s，3H)，5.23(s，2H)，7.05(s，1H)，7.33-7.46(m，6H)，7.66-7.73(m，2H)，7.97(s，1H).EI-MS m/z：355(M⁺).IR(film)：3352，1745，1726，1545，1494，1311，1224，1050cm^-1.Anal.Calcd for C₁₉H₁₇NO₆：C，64.22；H，4.82；N，3.94.Found：C，63.93；H，4.71；N，3.79.

实施例10

2j：4-(3-(2-氟-苄基)苯基)-4-氧-2-羟基-2-丁烯酸甲酯

黄色固体，收率88.0％.Mp 58-59℃.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.94(s，3H)，4.07(s，3H)，7.05(s，1H)，7.03-7.14(m，2H)，7.21-7.23(m，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.82-7.87(m，2H).EI-MSm/z：314(M⁺).IR(film)：3121，1726，1625，1585，1266，1235cm^-1.

实施例11

2k：1，2-双-[3-(1，3-二氧-4-丁酸甲酯)-苯氧甲基]-苯

向一干燥的25mL单颈瓶中加入CH₃ONa(167mg，3.1mmol)及1.5mL无水甲苯，0℃时将溶于3.0mL/3.0mL(THF/DME)的化合物1k(116mg，0.31mmol)及MeOOCCOOtBu(198mg，1.24mmol)缓慢滴加至体系中，0℃搅拌0.5小时后，体系用1N的HCl淬灭，然后用二氯甲烷萃取，有机层用饱和的食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩后残渣柱层析(CHCl₃/CH₃OH＝10∶1)纯化，得到0.158g黄色固体化合物2k，收率93.5％。Mp 131-134℃. ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.94(s，6H)，5.26(s，4H)，7.03(s，2H)，7.18-7.21(m，2H)，7.52-7.58(m，6H)，7.37-7.44(m，4H).IR(film)：3111，2952，1734，1594，1436，1283cm^-1.

目标化合物21-2m用类似方法制得：

实施例12

21：1，4-双-[3-(1，3-二氧-4-丁酸甲酯)-苯氧甲基]-苯

柱层析(CHCl₃/CH₃OH＝10∶1)纯化，得到油状化合物，收率100％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.67-7.62(m，4H)；7.51-7.47(m，6H)；7.36-7.34(m，2H)；7.08(s，2H)；5.23(s，4H)，3.85(s，6H).

实施例13

2m：1，3-双-[3-(1，3-二氧-4-丁酸甲酯)-苯氧甲基]-苯

柱层析(CHCl₃/CH₃OH＝10∶1)纯化，得到油状化合物，收率98.7％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.61-7.58(m，4H)；7.56(s，1H)；7.45-7.39(m，5H)；7.24-7.21(m，2H)，7.06(s，2H)；5.16(s，4H)，3.95(s，6H).

实施例14

2n：4-(3-{(2-氟-苯基)-[3-(3-羟基-3-甲氧基羰基-丙烯酰基)-苯基]-甲基}-苯基)-2-羟基-4-氧-2-丁烯酸甲酯

向一干燥的25mL单颈瓶中加入CH₃ONa(146mg，2.7mmol)及2ml无水甲苯，0℃时将溶于THF/DME(2.0ml/2.0ml)的化合物1n(94mg，0.27mmol)及MeOOCCOOtBu(173mg，1.08mmol)缓慢滴加至体系中，0℃搅拌0.5小时后，剧烈搅拌条件下，将反应混合物倒入HCl(1N)的冰水中，体系用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用1N的HCl，盐水洗，无水Na₂SO₄干燥。有机相浓缩后得到油状化合物，柱层析(CHCl₃/CH₃OH＝10∶1)纯化得0.13g白色泡沫固体，收率88.0％.Mp.56-58℃.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.89(s，6H)，5.97(s，1H)，6.87-6.91(td，1H)，7.01(s，2H)，7.06-7.12(m，2H)，7.28-7.35(m，3H)，7.45-7.49(m，2H)，7.78(s，2H)，7.88-7.90(d，2H).IR(film)：2954，1736，1602，1488，1436，1273cm^-1.EI-MS m/z：518(M⁺).HRMS foundm/z 518.1337(M⁺)，C₂₉H₂₃FO₈requires 518.1385.

实施例15

4-(2-氟-苯基)-4-氧-2-羟基-2-丁烯酸(3j)

将1.4g 4-(2-氟-苯基)-4-氧-2-羟基-2-丁烯酸甲酯2j(4.45mmol)溶于40mL四氢呋喃/甲醇(1∶1)混合溶剂中，室温条件下，滴加1N的氢氧化钠溶液40mL，室温搅拌1小时，体系用乙醚萃取，水相用2N的HCl溶液调pH值至1～2，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和的NaHCO₃溶液洗，饱和的盐水洗，无水Na₂SO₄干燥。浓缩，残渣用石油醚/二氯甲烷重结晶纯化，得1.2g淡黄色絮状固体，收率90％。mp 117～118℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.88-7.84(m，2H)；7.49-7.42(m，2H)；7.25-7.17(m，2H)；7.15(s，1H)，7.10-7.04(m，2H)；4.08(s，2H).EI-MS(M/Z，％)：300(M⁺，12.5)，255(100).

实施例16

1，3-双-[3-(1，3-二氧-4-丁酸)-苯氧甲基]-苯(3m)

将化合物1，2-双-[3-(1，3-二氧-3-羧酸甲酯)-苯氧甲基]-苯2m(0.174g，0.32mmol)溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(2.0mL∶2.0mL)，室温下将3.2mL 1N的NaOH溶液缓慢滴加至体系中，搅拌1小时后，反应体系用乙醚萃取，水相用2N的HCl调pH值至1-2，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗，无水Na₂SO₄干躁。有机相浓缩后，残余物用石油醚/二氯甲烷重结晶，得到0.122g黄色固体3m，产率73.5％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.68-7.63(m，4H)，7.51-7.48(m，6H)，7.36-7.33(dd，2H)，7.09(s，2H)，5.23(s，4H).ESI-MS：517.1(M-H⁺，100)。

Claims

1.一种制备结构式如下的芳基β-二酮酸或其相应的酯衍生物的方法

通式1

R为在2-；3-；4-；2，3-；2，4-；2，5-；2，6-；3，4-或3，5-位单取代基或双取代基；

取代基为：卤素；硝基；三氟甲基；烷基；烷氧基；

或

通式2

R₁为邻位、间位或对位的C₁-C₆烷基或杂环芳基；

由不同结构的芳基乙酮或双芳基乙酮在草酸甲酯叔丁酯、草酸乙酯叔丁酯、草酸异丙酯叔丁酯、草酸正丙酯或草酸二叔丁酯的草酰化试剂和有机碱存在下在四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯或它们的混合溶剂为反应溶剂在0-40℃反应，反应0.2-12小时即得相应的芳基β-二酮酸衍生物，任选地，该二酮酸酯在1N的氢氧化钠溶液中室温搅拌1小时即可转化为相应的芳基二酮酸，即为通式1或通式2化合物。

2.根据权利要求1所述的制备芳基β-二酮酸或其相应的酯衍生物的方法，其特征在于反应有机碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠、氢化钾或正丁基锂。