ES2290007T3 - Compuestos de hidroxidifenil eter. - Google Patents

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Marcel Schnyder
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Mangesh Shivram Sawant
Asawari Bhikaji Mahtre
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Abstract

Uso de los compuestos de fórmula (Ver fórmula) en donde R1 es alquilo C1-C3 como agentes antimicrobianos.

Description

Compuestos de hidroxidifenil éter.
El presente invento se refiere al uso de compuestos de hidroxidifenil éter como sustancias antimicrobianamente activas, a ciertos nuevos compuestos de este tipo y a un procedimiento para la preparación de estos compuestos.
Se sabe que ciertos compuestos de difenil éter halogenados tienen una excelente actividad antimicrobiana. Estos compuestos se utilizan, por consiguiente, por ejemplo como sustancias activas para el acabado antimicrobiano de elementos médicos y artículos domésticos, como aditivo de detergente y en el sector de la higiene, por ejemplo en jabones o productos de higiene dental. Estos compuestos halogenados se describen en DE 2 538 016. Sin embargo es deseable poder proporcionar agentes no halogenados que sean agentes antimicrobianos altamente efectivos. Los materiales poliméricos pueden acabarse antimicrobianamente incorporando compuestos de difenil éter halogenados, siendo la sustancias activas, como resultado de sus excelentes propiedades de migración, transportadas constantemente a la superficie del material correspondiente ("lenta liberación"). Para ciertas aplicaciones industriales este efecto es indeseable puesto que se reduce al mismo tiempo el efecto prolongado de materiales con terminación antimicrobiana tal como textiles, papel, plásticos, esponjas de celulosa, etc.
La CH-A-148291 describe un procedimiento para la desinfección utilizando compuestos de hidroxidifenil éter en donde el grupo OH está en la posición para y en donde el grupo OH está en la posición orto.
Quant. Struct.-Act. Relat., 17(1998), p. 327-337 des-cribe el uso de compuestos de hidroxidifenil éter en donde el grupo OH se une en la posición para y e la posición orto para el uso en formulaciones orales.
Chem. Abs. Vol 76(1), 3,1.1972, 2525t describe compuestos de hidroxidifenil éter unidos dos en posición orto y uno para como antisépticos para alimentos.
J. Bioll. Chem. (1998), 273(46), p 30316-30320 describe el uso de cuatro compuestos de hidroxidifenil éter en donde el grupo OH está unido en la posición orto como biocidas antimicrobianos de amplio espectro.
Chem. Abs., Vol. 47, nº 4, 16449 describe 3-hidroxi-4-acetildifenil éter.
JACS 53, 3397-3407 (1931) describe monoéteres de resorcinol, tal como el fenil éter no sustituido, que tienen propiedades bactericidas.
El objeto del presente invento es por tanto proporcionar compuestos de hidroxidifenil éter no halogenados para empleo como sustancias antimicrobianamente activas y que, al mismo tiempo son estables a la migración.
El presente invento proporciona el uso de compuestos de hidroxidifenil éter de las fórmulas siguientes:
1
en donde R_{1} es alquilo C_{1}-C_{5}, y
2
en donde R_{4} es alquilo C_{1}-C_{5},
como agentes antimicrobianos.
Alquilo C_{1}-C_{5} es radicales alquilo de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-pentilo y ter-pentilo.
Otro aspecto del invento es ciertos compuestos descritos por las fórmulas (1) y (2) que son nuevos:
de fórmula (1), en donde R_{1} es alquilo C_{1}-C_{5}.
De preferencia estos nuevos compuestos tienen la fórmula (1) en donde alquilo C_{1}-C_{5}.
Compuestos de particular interés incluyen, por ejemplo, el compuesto de fórmula
3
De fórmula (2), en donde R_{4} es alquilo C_{1}-C_{5}, por ejemplo el compuesto de fórmula
4
Otro aspecto del presente invento es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (1) en donde R_{1} es alquilo C_{1}-C_{20}.
El procedimiento comprende hacer reaccionar un fenol sustituido con un halogenfenol éter sustituido en presencia de un álcali y una cantidad catalíticamente activa de cobre o de un compuesto de cobre, y el compuesto de alquiloxibenzol resultante se calienta luego en presencia de haluro de hidrógeno y ácido con el fin de convertir el grupo alquiloxilo en un grupo hidroxilo. Un ejemplo del esquema reaccional se muestra a continuación, en donde R_{1} es alquilo C_{1}-C_{20}, R_{2} a R_{4} son hidrógeno y R_{5} es alquilo C_{1}-C_{5}.
5
Combinaciones preferidas de reactivos incluyen fenoles 2-alquil C_{1}-C_{20} sustituidos y 2-metoxi-bromofenol.
El alquilo requerido para la reacción puede adicionarse en diferentes formas. Por ejemplo el fenol sustituido puede hacerse reaccionar en forma de fenolato alcalino. También es posible introducir por ejemplo hidrato potásico sólido en la mezcla de fenol y halogenfenol, en cuyo caso puede obtenerse la homogeneidad mediante calentamiento hasta 120 a 130ºC. También es posible utilizar soluciones de álcali acuosas y separar el agua durante la reacción, por ejemplo mediante destilación azeotrópica en presencia de un agente de atrapamiento orgánico.
La reacción puede llevarse a cabo también en presencia de un disolvente tal como un éter alifático conteniendo 6 o mas átomos de carbono y mediante ebullición a una temperatura por encima de 130ºC y también éteres de poliglicoles tal como di- y tri-etilen glicol y en disolventes de alto punto de ebullición como piridina, DMF, DMA, DMSO, tolueno, xileno, etc.
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Catalizadores generales para condensación Ullmann son Cu, Cu_{2}Cl_{2}, bas. CuCo_{3}, CuCl_{2}, CuO o Cu_{2}O. Se utiliza cobre o compuestos de cobre en forma conocida como catalizadores por ejemplo en cantidades de 0,1 a 2,5% basado en el halogenfenol. Las temperaturas de reacción son generalmente de 150ºC a 200ºC mientras que los tiempos de reacción varían entre 1 y 16 horas. La reacción puede llevarse a cabo bajo presión elevada.
Los reactivos apropiados utilizados en la etapa de desmetilación incluyen bromuro de hidrógeno. Acidos apropiados utilizados en la etapa de desmetilación incluyen ácido acético. Reactivos generales son AlCl_{3}, BCl_{3}, HBr, Hl, de preferencia piridinio x HCl.
La reacción puede elaborarse en la forma usual. Los materiales de partida sin reaccionar pueden separarse mediante destilación, opcionalmente bajo vacío.
Otro aspecto del invento incluye otros ciertos compuestos de la estructura química descrito por la fórmula (2) que son nuevos.
Otros de estos nuevos compuestos son de la estructura química de fórmula (2) en donde R_{4} está en la posición para con respecto al enlace etéreo y es alquil C_{1}-C_{6} carbonilo, con lo que se excluye el compuesto de la fórmula
6
del alcance de la protección.
Alquil C_{1}-C_{4} carbonilo es un radical carbonilo de cadena lineal o ramificada tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo o pivaloilo y similares.
Compuestos de particular interés incluyen los siguientes:
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7 
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Otro aspecto del presente invento es otro procedimiento para la preparación de compuestos de la estructura de fórmula (2) en donde R_{4} está en la posición para con respecto al enlace etéreo y es alquil carbonilo C_{1}-C_{6}.
El proceso comprende hacer reaccionar un cloruro de acilo con un fenoxifenol, tal como metafenoxifenol, en presencia de zinc activado a una temperatura de entre 70ºC y 80ºC. El grupo hidroxilo sufre acilación, como se muestra en el esquema siguiente:
10
Este compuesto de acilo sufre luego una "reordenación de Fries" en presencia de cloruro de aluminio a una temperatura entre 145ºC y 150ºC, produciendo un fenol acilado.
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11
De preferencia R_{6} es alquilo C_{1}-C_{6}.
Estos compuestos pueden también ser susceptibles de acilación directa de fenoles con catalizadores tal como ácidos Lewis como AlCl_{3}, ZnCl_{2}, FeCl_{3}, BCl_{3}, BCl_{3}, BF_{3}, trifluorosulfonatos de metal de transición (por ejemplo Sc(OTf)) en disolventes inertes tal como EDC, CH_{2}Cl_{2}, CS_{2} o nitrobenceno.
Otros nuevos compuestos tienen la fórmula (2) en donde R_{4} está en la posición para con respecto al enlace etéreo y es alquilo C_{1}-C_{20}.
De preferencia estos nuevos compuestos tienen la fórmula (2) en donde R_{4} es alquilo C_{1}-C_{3}.
Compuestos de particular interés incluyen los siguientes:
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14
Otro aspecto del presente invento es otro proceso para la preparación de compuestos de fórmula (2) en donde R_{4} es alquilo C_{1}-C_{20}.
El proceso comprende hacer reaccionar un cloruro de acilo con meta-fenoxifenol en presencia de zinc activado a una temperatura entre 70ºC y 80ºC. El grupo hidroxilo sufre acilación como se muestra en el esquema que sigue:
15
Este compuesto acilo sufre luego una "reordenación de Fries" en presencia de cloruro de aluminio a una temperatura entre 145ºC y 150ºC, produciendo un fenol acilado.
16
Este fenol acilado se somete luego a reflujo en presencia de zinc amalgamado, ácido clorhídrico y un disolvente tal como tolueno, para dar el producto final.
17
R_{6} es alquilo C_{1}-C_{19}.
La reacción de estos compuestos se obtiene también mediante hidrogenación catalítica.
Los compuestos de hidroxidifenil éter de conformidad con el invento son térmicamente estables y antimi-crobianamente efectivos de baja volatilidad y con una tendencia a la migración severamente reducida. Por consiguiente son apropiados para el acabado antimicrobiano de compuestos poliméricos, por ejemplo en plásticos, cauchos, pinturas, revestimientos superficiales, fibras (textiles) que se exponen a un ambiente microbialmente contaminado.
Ejemplos de polímeros y otros sustratos que pueden acabarse antimicrobialmente de este modo son:
- polímeros de mono- y diolefinas,
- poliolefinas,
- copolímeros de mono- y diolefinas entre sí o con otros vinil monómeros,
- resinas hidrocarbúricas,
- poliestireno,
- copolímeros de estireno o alfa-metilestireno o dienos o derivados acrílicos,
- copolíemros de injerto de estireno o alfa-metilestireno,
- polímeros conteniendo halógeno,
- polímeros derivados de ácidos alfa,beta-insaturados y sus derivados, tal como poliacrilatos y polimetacrilatos,
- polímeros derivados de alcoholes insaturados y aminas o acil derivados o sus acetales,
- homo- y copolímeros de éteres cíclicos, poliacetales, óxidos de polifenileno y sulfuros de polifenileno y sus mezclas con estiren polímeros o poliamidas,
- poliuretanos derivados de poliéteres, poliésteres y polibutadienos con grupos hidroxilo terminales por una parte y poliisocianatos alifáticos o aromáticos por otra, y sus precursores,
- poliamidas y copoliamidas derivadas de diaminas y ácidos dicarboxílicos y/o de ácidos aminocarboxílicos o lactamas correspondientes,
- poliureas, poliimidas, poliamida-imidas, polieterimidas, poliesterimidas, polihidantoinas y polibencimidazoles,
- poliésteres,
- policarbonatos y poliester carbonatos,
- polisulfonas, poliéter sulfonas y poliéter cetonas,
- polímeros reticulados derivados de aldehidos por una parte y fenoles, urea o melamina por la otra, tal como resinas de fenol-formaldehido, resinas de urea-formaldehido y resinas de melamina-formaldehido,
- resinas alquídicas secantes y no secantes,
- resinas poliéster insaturadas,
- resinas de poliéster insaturadas,
- resinas acrílicas reticulables,
- resinas alquídicas, resinas de poliéster y resinas acrilato,
- resinas epoxi reticuladas,
- polímeros superabsorbentes,
- polímeros naturales, tal como celulosa, caucho natural, gelatina y sus derivados modificado químicamente en una forma polímero-homóloga, tal como acetatos de celulosa, propionatos de celulosa, butiratos de celulosa, o los éteres de celulosa, tal como metilcelulosa; y también resinas y derivados.
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El invento proporciona por tanto también una composición que comprende
(A) un material orgánico para ser acabado antimicrobialmente y
(B) un compuesto de las fórmulas (1) o (2).
El invento se refiere también a un procedimiento para el acabado antimicrobiano de un material orgánico, que comprende adicionar por lo menos un compuesto de las fórmulas (1) o (2) y al uso de los compuestos de las fórmulas (1) o (2) para el acabado antimicrobiano de materiales poliméricos.
La cantidad de sustancia antimicrobiana activa que ha de utilizarse depende del material orgánico que ha de recibir el acabado antimicrobiano y del uso previsto del material acabado de este modo. La composición de conformidad con el invento comprende, generalmente, por 100 partes en peso de componente (A), de 0,01 a 15 partes en peso, en particular de 0,05 a 10 partes en peso, y especialmente de 0,1 a 5 partes en peso de la sustancia antimicrobiana activa (componente (B)).
La sustancia antimicrobiana activa (componente (B)) puede ser también una mezcla de dos o mas compuestos de las fórmulas (1) o (2). Las composiciones de conformidad con el invento puede, en adición a los compuestos de conformidad con el invento, comprende también otros aditivos, por ejemplo antioxidantes o agentes de protección de la luz.
La incorporación en los polímeros orgánicos, por ejemplo en los polímeros orgánicos sintéticos, en particular termoplásticos, puede tener lugar con la adición del compuesto de hidroxidifenil éter de conformidad con el invento y, si se desea, otros aditivos con los métodos usuales en el arte. La incorporación puede tener lugar convenientemente antes o durante el conformado, por ejemplo mezclando los componentes pulverulentos o con la adición de la sustancia antimicrobiana activa a la fusión o solución del polímero, o aplicando los compuestos disueltos o dispersados al polímero, si se desea con evaporación subsiguiente del disolvente. Otro método de incorporar las mezclas de conformidad con el invento en polímeros implica adicionar el formador antes o durante la polimerización de los monómeros correspondientes o antes de la reticulación.
Las mezclas de conformidad con el invento pueden adicionarse también a los polímeros orgánicos que han de acabarse en forma de una partida maestra que comprende estos compuestos, por ejemplo, en una concentración de 2,5 a 25% en peso.
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Las composiciones de polímero con acabado antimicrobiano resultante pueden convertirse en artículos conformados, por ejemplo fibras, películas, cintas, láminas, láminas multipared, contenedores, tubos y otros perfiles, con métodos convencionales, por ejemplo mediante compresión en caliente, hilado, extrusión o moldeo por inyección.
Los compuestos de hidroxidifenil éter de las fórmulas (1) o (2) son también apropiados para el acabado antimicrobiano de materiales de fibra sin teñir y teñida o estampada obtenidos, por ejemplo, de seda, lana, poliamida, poliéster o poliuretano, y en particular de materiales de fibra celulósica de todo tipo. Ejemplos de estos materiales de fibra son fibras de celulosa natural, tal como algodón, lino, yute y cáñamo, y también pulpa y celulosa regenerada. Los compuestos de hidroxidifenil éter de conformidad con el invento son también apropiados para el acabado antimicrobiano de fibras conteniendo grupo hidroxilo que están presentes en tejidos mixtos, por ejemplo, de mezclas de algodón con fibras de poliéster o fibras de poliamida. Los compuestos de hidroxidifenil éter de las fórmulas (1) o (2) son también apropiados para incorporación en tejidos sin tejer.
"Sin tejer" es un tipo de tejido que no ha sido hilado y tejido para formar un paño, sino que por contra está entrelazado. De conformidad con la definición ISO es una lámina, banda o guata manufacturada de fibras orientadas direccionalmente o de forma aleatoria, enlazadas mediante fricción y/o adhesión.
Los textiles sin tejer son ampliamente utilizados en desechables así como artículos duraderos, tal como compresas, higiene femenina, incontinencia de adulto, fieltros de limpieza, envolventes de lechos, industria del automóvil, máscaras faciales médicas, filtración de aire y agua, capas domésticas y geotextiles. Estos materiales pueden fabricarse con técnicas diferentes, tal como unión por hilatura, soplado en fusión, unión térmica por carda y enlace químico por carda, deposición en seco y/o húmedo y filtros de agujas. Debido a la naturaleza de estas aplicaciones existe una demanda en aumento en el mercado de productos con propiedades específicas tales como eficacia antimicrobiana.
Para esta finalidad uno o mas compuestos de las fórmulas (1) y (2) se aplican ventajosamente al material de fibra textil en una cantidad de 0,01 a 20% en peso, de preferencia 0,1-3% en peso, y en particular de 0,25 a 2% en peso, basado en el peso del material de fibra, en un proceso análogo a la tinción.
Los compuestos de hidroxidifenil éter de conformidad con el invento pueden aplicarse al material fibroso y fijarse a la fibra en formas diferentes, en particular en forma de dispersiones acuosas o pastas de impresión.
Los materiales de fibra textil acabados utilizando los compuestos de las fórmulas (1) o (2) de conformidad con el invento tienen una protección excelente y de larga duración antimicrobiana.
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Una formulación de tratamiento textil antimicrobiana tiene, por ejemplo, la composición siguiente:
20% en peso de un compuesto de las fórmulas (1) o (2)
5% en peso de lauril sulfato sódico
10% en peso de un alcohol graso etoxilado
40% en peso de propilenglicol y
25% en peso de agua.
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Los compuestos de hidroxidifenil éter de conformidad con el invento pueden utilizarse también en acabado de papel, espesantes de impresión conteniendo almidón, barnices y pinturas.
Los compuestos de hidroxidifenil éter de conformidad con el invento son también útiles para la desinfección y tratamiento antimicrobiano general, tal como desodorización de la piel, membrana mucosa y cabello, de preferencia para la desinfección de manos y heridas. Los compuestos de hidroxidifenil éter de conformidad con el invento son útiles para la conservación de cosméticos y productos domésticos contra alteraciones microbianas.
Por consiguiente, estos compuestos son apropiados como una sustancia antimicrobiana activa en productos de cuidado personal tal como champús, aditivos de baño y ducha, productos para el cuidado del cabello, jabones líquidos y en barra, lociones y cremas, desodorantes, otras soluciones acuosas o alcohólicas, por ejemplo soluciones de limpieza para la piel, hojas de limpieza húmedas, aceites y polvos.
Otro objeto del presente invento es, por consiguiente, una composición de cuidado personal que comprende por lo menos un compuesto de las fórmulas (1) o (2) y vehículos o auxiliares cosméticamente tolerables.
La composición de cuidado personal de conformidad con el presente invento comprende 0,01 a 15, de preferencia 0,5 a 10% en peso de los compuestos de hidroxidifenil éter de fórmulas (1) o (2) y vehículos o auxiliares cosméticamente tolerables.
La composición de cuidado personal de conformidad con el invento puede formularse como emulsión de agua en aceite o aceite en agua, como una loción de aceite en alcohol, como una dispersión vesicular de un lípido anfifílico iónico o no iónico, como un gel, barra sólida, formulación de aerosol o una formulación a base de tensoactivo, tal como jabón o limpiador de piel.
Como una emulsión de agua en aceite o aceite en agua el auxiliar cosméticamente compatible contiene, de preferencia, 5 a 50% de una fase oleosa, 5 a 20% de un emulgente y 30 a 90% de agua. La fase oleosa puede contener, en este caso, cualquier aceite apropiado para formulaciones cosméticas, por ejemplo uno o mas aceites hidrocarbúricos, una cera, un aceite natural, un aceite de silicona, un éster de ácido graso o un alcohol graso. Los mono- o polioles preferidos son etanol, isopropanol, propilenglicol, hexilenglicol, glicerol y sorbitol.
Cualquier emulgente convencionalmente utilizable puede utilizarse para la composición cosmética de conformidad con el invento, por ejemplo uno o mas ésteres etoxilados de derivados naturales, por ejemplo ésteres polietoxilados o aceite de ricino hidrogenado; o un emulgente de aceite de silicona, por ejemplo un poliol de silicona; un jabón de ácido graso opcionalmente etoxilado; un alcohol de ácido etoxilado; un sorbitán éster opcionalmente etoxilado; un ácido graso etoxilado o un glicérido etoxilado.
La composición cosmética puede comprender también otros componentes, por ejemplo emolientes, estabilizadores de emulsión, humectantes de la piel, aceleradores del bronceado de la piel, espesantes, tal como xantano, agentes de retención de humedad, tal como glicerol, conservantes, perfumes y colorantes.
La preparación de la composición cosmética puede efectuarse mezclando físicamente el (los) antimicrobiano(s) con los auxiliares con métodos usuales, por ejemplo mediante simple agitación de los componentes individuales conjuntamente.
Las formulaciones cosméticas incluyen una amplia gama de productos cosméticos. Productos apropiados son, por ejemplo, especialmente los siguientes:
-
producto para el cuidado de la piel, por ejemplo productos de lavado y limpieza de la piel en forma de barras de jabón o jabones líquidos, sindets o pastas de lavado,
-
productos de baño, por ejemplo productos líquidos (baños de espuma, leches, productos de ducha) o productos de baño sólidos, tal como perlas de baño y sales de baño;
-
productos para el cuidado de la piel, tal como emulsiones para piel, emulsiones múltiples o aceites para piel;
-
productos para el cuidado del cuerpo decorativos, ejemplo maquillaje facial en forma de cremas de día o cremas en polvo, polvo facial (suelto o comprimido), maquillaje de colorete o en crema, preparados para el cuidado de los ojos, por ejemplo sombreado de ojos, máscaras, perfilados de ojos, cremas de ojos o cremas de fijación para ojos; preparados para el cuidado de labios, por ejemplo pintalabios, brillo de labios, lápices de contorno de labios, preparados para el cuidado de uñas, tal como barniz de uñas, eliminadores de barniz de uñas, endurecedores de uñas o eliminadores de cutículas;
-
preparados de higiene íntima, por ejemplo lociones de lavado íntimo o pulverizadores íntimos;
-
preparados para el cuidado de los pies, por ejemplo baños de pies, polvos para pies, cremas de pies o bálsamos de pies, desodorantes especiales y antitranspirantes o preparados para quitar callos;
-
productos para el bronceado solar, por ejemplo cremas de autobronceado;
-
productos de despigmentación, por ejemplo productos para blanqueo o iluminación de la piel;
-
repelentes de insectos, por ejemplo aceites, lociones, pulverizadores o barritas para insectos;
-
desodorantes, por ejemplo pulverizadores desodorantes, pulverizadores no de aerosol, geles desodorantes, barras o rolones;
-
antitranspirantes, por ejemplo barras antitranspirantes, cremas o rolones;
-
preparados para la limpieza y cuidado de piel impura, por ejemplo detergentes sintéticos (sólidos o líquidos), preparados de exfoliación o frote o máscaras de exfoliación;
-
productos depilatorios, por ejemplo productos depilatorios líquidos, productos depilatorios en crema o plasta, geles depilatorios o espumas de aerosol;
-
preparados para el afeitado, por ejemplo jabón de afeitar,
-
productos para el, por ejemplo jabón de afeitado, cremas de afeitado con espuma, cremas de afeitado sin espuma, espumas y geles, preparados preafeitado para afeitado en seco, productos para después del afeitado o lociones para después del afeitado;
-
esencias, por ejemplo perfumes (agua de colonia, agua de tocador, agua de perfume, perfume de tocador, aceites esenciales o cremas de perfume;
-
productos para higiene oral y dental, así como para dentaduras, por ejemplo pastas de dientes, geles de dientes, polvos para dientes, concentrados para el lavado de boca, lavados de boca antiplacas, limpiadores de dentadura o fijadores de dentadura;
-
preparados cosméticos para el tratamiento del cabello, por ejemplo, preparados para el lavado del cabello en forma de champús y acondicionadores, preparados para el cuidado del cabello, por ejemplo preparados de pretratamiento, tónicos para el cabello, cremas y geles estilizantes, pomadas, enjuagadores del cabello, tratamientos de condicionamiento profundo, tratamientos del cabello intensivos, preparados para estructuración del cabello, por ejemplo preparados de ondulación del cabello para ondulados permanentes (ondulado en caliente, ondulado suave, ondulado en frío), preparados de estirado del cabello, preparados de fijación del cabello líquidos, espumas para el cabello, pulverizadores para el cabello, preparados de blanqueo, por ejemplo soluciones de peróxido de hidrógeno, champús de blanqueo, cremas de blanqueo, polvos de blanqueo, pastas de blanqueo o aceite, colorantes del cabello temporales, semi-permanentes o permanentes, preparados conteniendo colorantes autoxidantes, o colorantes del cabello naturales, tal como gena o camomila.
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Un jabón antimicrobiano tiene, por ejemplo, la composición siguiente:
0,01 a 5% en peso de un compuesto de fórmula (1) o (2)
0,3 a 1% en peso de dióxido de titanio,
1 a 10% en peso de ácido esteárico,
base de jabón hasta 100%, por ejemplo sales sódicas de ácido graso de sebo o ácido graso de coco, o gliceroles.
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Un champú tiene, por ejemplo, la composición siguiente:
0,01 a 5% en peso de un compuesto de fórmula (1) o (2)
12,0% en peso de lauret-2-sulfato sódico,
4,0% en peso de cocamidopropil betaina,
3,0% en peso de NaCl y
agua hasta 100%.
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Un desodorante tiene, por ejemplo, la composición siguiente:
0,01 a 5% en peso de un compuesto de fórmula (1) o (2)
60% en peso de etanol,
0,3% en peso de esencia de perfume y
agua hasta 100%.
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Las formulaciones de cuidado personal antes indicadas pueden adoptar una gama muy amplia de formas de presentación, por ejemplo
-
en forma de formulaciones líquidas como una emulsión de aceite en agua,
-
en forma de un gel,
-
en forma de un aceite, crema, leche o loción,
-
en forma de un polvo, laca, pellas o maquillaje,
-
en forma de una barra,
-
en forma de una pulverización (pulverización con propulsor o pulverización de bombeo) o un aerosol,
-
en forma de una espuma, o
-
en forma de una pasta.
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La composición de higiene oral puede comprender un agente de mejora antibacteriano adicional, por ejemplo un policarboxilato polimérico aniónico, una sal de polifosfato deshidratada, un compuesto que proporcione una fuente de iones de fluoro, un material de pulido, incluyendo material silíceo o bicarbonato sódico, un vehículo oralmente aceptable, incluyendo una fase acuosa con humectante, espesantes, agentes tensoactivos y material saborizante o edulcorante.
La composición de higiene oral de conformidad con el invento contiene de 0,003 a 5% en peso basado en el peso total de la composición, de un antimicrobiano o una mezcla de antimicrobianos.
La preparación de la composición de higiene oral puede efectuarse mediante mezcla física del (de los) antimicrobiano(s) con los otros ingredientes con métodos usuales, por ejemplo mediante simple agitación de los componentes individuales conjuntamente, luego mediante mezcla adicional bajo vacío.
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Ejemplo una composición de cuidado oral tiene, por ejemplo, la composición siguiente::
10% en peso de sorbitol,
10% en peso de glicerina,
15% en peso de etanol,
15% en peso de propilenglicol,
0,5% en peso de lauril sulfato sódico,
0,25% en peso de metilcocil taurato sódico,
0,25% en peso de copolímero de bloque de polioxipropileno/polioxietileno,
0,10% en peso de saborizante de menta,
0,3% en peso de un compuesto de fórmula (1) o (2), y
48,6% en peso de agua.
La composición oral de conformidad con el invento puede adoptar varias formas de presentación incluyendo la forma de, gel, pasta, crema o un colutorio.
Además los compuestos de hidroxidifenil éter de conformidad con el invento son útiles como limpiadores domésticos para la limpieza y desinfección de superficies duras.
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Un detergente tiene, por ejemplo, la composición siguiente:
0,01 a 5% en peso de un compuesto de las fórmulas (1) o (2),
3,0% en peso de octanol 4EO,
1,3% en peso de alcohol graso de poliglucósido C_{8}-C_{10},
3,0% en peso de isopropanol,
agua hasta 100%.
Un mejor entendimiento del presente invento y de sus muchas ventajas se obtendrá con referencia a los ejemplos que siguen, dados a título de ilustración.
Ejemplo 1 Esquema reaccional primera etapa de reacción 
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En un matraz de tres cuellos equipado con agitador sobrecabeza y condensador se cargó cloruro ácido (57,25 m.moles), tolueno (250 ml) y zinc activado (57,24 m.moles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente (320ºC), durante 15 minutos. Se adicionó m-fenoxifenol (4,5 g, 24,20 m.moles) en tolueno (150 ml) y se agitó la mezcla reaccional a 70-75ºC durante 30 minutos. La TLC mostró la ausencia de material de partida. La mezcla reaccional se enfrió hasta temperatura ambiente y filtró. La fase orgánica se lavó con 2 x 100 ml de solución acuosa (20%) de carbonato potásico seguido de lavado con agua. Se secó brevemente sobre sulfato sódico anhidro y se destiló el disolvente bajo presión reducida para dar compuesto de O-acilo. Rendimiento del 85%.
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Esquema reaccional segunda etapa de reacción 
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Se mezcló O-acetato (165 m.moles), cloruro de aluminio (20 m.moles) y se calentó hasta 145-50ºC durante 3 a 4 horas protegido de la humedad. TLC después de 4 horas mostró la ausencia de material de partida. Se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente y se vertió a ácido clorhídrico diluido y se extrajo con 2 x50 ml de diclorometano. Se lavó el extracto orgánico con agua hasta que las lavazas fueron de neutras a reactivas. Se separó el disolvente por destilación y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo (98:2) como eluente.
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Esquema reaccional tercera etapa de reacción 
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Se transfirió zinc amalgamado (12 g), preparado de conformidad con procedimientos corrientes, a un matraz de fondo redondo y tres cuellos provisto con un agitador sobrecabeza y un condensador de reflujo. Se adicionó agua (10 ml), ácido clorhídrico concentrado (20 ml) seguido de 2-acil fenol (10 m.moles) disuelto en 20 ml de tolueno. Se adicionó etanol (2 ml), se agitó la mezcla reaccional y se sometió a reflujo. Se adicionó ácido clorhídrico concentrado (3 a 4 ml) después de cada 3-4 horas de reflujo. Se detuvo el calentamiento después de 24 horas de reflujo. (La TLC después de 24 horas de reflujo indicó la presencia de material de partida. La adición de una cantidad adicional de amalgama de zinc no fue de ayuda). Se extrajo el material orgánico con 2 x 35 ml de tolueno y se lavaron los extractos con agua hasta que las lavazas fueron de neutras a reactivas. Se separó por destilación el disolvente bajo presión reducida y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice, utilizando hexano:acetato de etilo (97:3) como el eluente, para obtener el producto puro de fórmula (102).
Rendimiento, 50-55%.
Ejemplo 2
Se llevó a cabo una prueba de incorporación de agar para determinar el MIC de varios compuestos mostrados en la Tabla 1
Medio:
Agar nutriente como agar de prueba para bacterias:
\quad
Agar Mueller hintgon para cultivar las bacterias aeróbicas
\quad
Caldo Mueller hinton para obtener la suspensión de microorganismos
\quad
Etanol como disolvente
\quad
Agar Wilkins-Chalgren para cultivar las bacterias aeróbicas
\quad
Agar de glucosa sabouraud para cultivar los dermatofitos
Ejemplos de bacterias de prueba
\\[2.1mm]{}\hskip0,7cmStaphylococcus aureus ATCC 6538
\quad
Staphylococcus hominis DSM 20330
\quad
Escherichia coli NCTC 8196
\quad
Pseudomonas aeruginosa CIP A-22
\quad
Candida albicans ATCC 10231
\quad
Aspergilus niger ATCC 6275
Procedimiento:
Las sustancias de prueba se disuelven en etanol, y se prepara una dilución en serie del compuesto de la fórmula (102) en agar.
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Las bacterias anaeróbicas y dermatofitos se activaron sobre placas de agar, y lavados con caldo Mueller-Hinton. Se activan bacterias aeróbicas en caldo Mueller-Hinton durante la noche. Se diluye la suspensión de germenes de prueba con caldo Mueller-Hinton hasta una densidad de estandard McFarland 0,5.
Se instilan 10 \mul de cada suspensión de gérmenes en las placas de agar conteniendo la sustancia de prueba y luego se incuban las placas a 37ºC durante 2 días. (Se incuban bacterias aeróbicas a 36ºC durante 72 horas, se incuban bacterias anaeróbicas a 30ºC durante 72 horas). Como controles se aplican suspensiones de bacterias a placas de agar sin sustancias de prueba. Con el fin de excluir el etanol disolvente con una influencia sobre las propiedades del crecimiento se aplican las suspensiones de bacterias a placas de agar conteniendo etanol, pero sin sustancia de prueba.
Después de incubarse las placas se compara el crecimiento de las bacterias sobre las placas conteniendo sustancia de prueba con las placas de control.
La concentración inhibidora mínima (MIC) se da como la concentración menor que muestra clara inhibición comparado con el control.
Los valores MIC se dan en la Tabla 1 que sigue.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los resultados de la tabla anterior muestran claramente que los compuestos tienen actividad antimicrobiana.
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Ejemplo 3 Preparación de compuestos de difenileter específicos
Los compuestos que siguen expuestos en la Tabla 2 se preparan con los métodos descritos en detalle a continuación:
TABLA 2
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23 
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Síntesis general de hidroxidifeniléteres
Procedimiento general - I
Ejemplo (referencia)
Se llevaron a cabo condensaciones Ullmann como para el procedimiento expuesto por R.G.R. Bacon y O.j. Stewart, J. Chem. Soc., 1965 4953.
A una solución agitada de o-cresol 21,6 g (0,2 mol) en 110 ml de N,N-dimetil-acetamida bajo atmósfera de nitrógeno se adicionó o-bormoanisol 74,8 g (0,4 mol) seguido de óxido cuproso 28,62 g (0,4 mol). La mezcla reaccional se sometió a reflujo durante 24 horas a 165-167ºC. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 1 litro de agua conteniendo 100 ml de HCl concentrado. Se extrajo la mezcla reaccional con 3 x 150 ml de éter. Se lavó el extracto orgánico con solución de NaOH al 10% para separar el cresol sin reaccionar. Se separó por destilación el disolvente y el exceso de o-bromoanisol bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice.
Rendimiento: 28 g.
Rendimiento % de la teoría = 65%.
Catálisis general para condensación Ullmann: Cu, Cu_{2}Cl, bas. CuCO_{3}, CuCl_{2}, CuO, CU_{2}O, reacción en disolventes de alto punto de ebullición como piridina, DMF, DMA, DMSO, tolueno, xileno y otros, las bases son hidróxidos/carbonatos del grupo de metales 1/2.
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Procedimiento general - II
Acilación de metoxi difenil éter
Se mezcló cloruro de isovelaroilo 1,2 g (0,01 mol) y dicloruro de etileno (10 ml) y se enfrió hasta 0ºC con agitación. Se adicionó en porciones AlCl_{3} anhidro 2,7 g manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se adicionó a gotas p-metoxi difenil éter 2 g durante 15 minutos. Se prosiguió la agitación durante 1 hora a 0 - 5ºC. Se adicionó la mezcla reaccional a 100 ml de agua fría con vigorosa agitación, seguido de extracción con 50 ml de dicloruro de etileno. Se separó la fase orgánico, se lavó con 50 ml de agua y se agitó brevemente sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida para dar el producto crudo. Se purificó sobre columna de gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo como eluente.
Rendimiento: 2,46 g.
Rendimiento % de la teoría: 85-90%.
Catalizadores de acilación Friedel-Crafts general: ácidos Lewis como AlCl_{3}, ZnCl_{3}, FeCl_{3}, BCl, BF_{3}, trifluorosulfonatos de metal de transición (por ejemplo Sc(OTf)) reacción en disolventes inertes como EDC, CH_{2}Cl_{2}, CS2, nitrobenceno.
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Procedimiento general - III
Ejemplo 
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Hidrogenación de ceto a metileno
A una autoclave de 125 ml se cargó una solución de compuesto ceto 3,67 g (0,01 mol) en 50 ml de etanol, seguido de 10 ml gl. de ácido acético, 10%Pd-C (5 mg), 0,1 ml de ácido perclórico y se barrió dos veces con hidrógeno. La mezcla reaccional se hidrogenó a una temperatura de autoclave de 65ºC y presión de 100-110 psi durante 4-6 horas. Al completado de la reacción siguió TLC. Se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente, se liberó presión y filtró. Se adicionó el filtrado a 200 ml de agua. Se adicionó dicloruro de etileno (100 ml), se lavó la fase orgánica con 2 x 50 ml de NaHCO_{3} al 5% y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se separó el disolvente por destilación bajo presión reducida para dar el producto.
Rendimiento: 3,33 g.
Rendimiento % de la teoría: 90-95%.
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Procedimiento general - IV
Ejemplo: Referencia
25
Desmetilación de metoxi éter a fenol
Se mezcló 14 g de éter metílico (0,065 mol), 25 ml de ácido acético, 25 ml de ácido yodhídrico, 20 ml anhídrido acético y se sometió a reflujo bajo agitación a 105-110ºC durante 1 hora. Se virtió la mezclas reaccional en 1 L de agua enfriada por hielo, se decoloró con solución de sulfito sódico, se neutralizó con solución de NaHCO_{3} saturada (2 x 100) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se cromatografió la mezcla reaccional cruda sobre columna de sílice para dar el producto puro.
Rendimiento: 10 g.
Rendimiento % de la teoría: 75%.
Agentes de desmetilación general como AlCl, BCl_{3}, BF_{3}, HBr, piridinio x HCl.
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Procedimiento general - V
Ejemplo (referencia)
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Preparación de m-fenoxifenol
A una solución agitada de 49,5 g (0,45 mol) de resorcinol en 75 ml de piridina seca bajo atmósfera de nitrógeno se adicionaron 16,2 g (0,3 mol) de metóxido sódico. Se inició el calentamiento y se separó por destilación fraccionadamente metanol durante un periodo de media hora. Se introdujo bromobenceno 142 g (0,9 mol) en la mezcla reaccional, seguido de 2,2 g de cloruro cuproso. Se calentó la mezcla reaccional bajo reflujo durante 3-4 horas, se separó por destilación piridina mientras se elevaba la temperatura de la marmita hasta 150ºC. Se vertió el residuo en 50 ml de HCl concentrado en 120 ml de agua y se agitó. Ser extrajo el material orgánico en 200 ml de benceno seguido de lavado con 25 ml de HCl al 20%. Se extrajo la fase orgánica con 100 ml de solución de NaOH al 10% seguido de una segunda extracción con 230 ml de NaOH al 10%. Se acidificaron los extractos acuosos combinados con HCl concentrado, se extrajo m-fenoxi fenol liberado en benceno (300 ml). De la fase orgánica se extrajo benceno mediante destilación. El producto crudo se purificó mediante filtración sobre una columna de sílice.
Rendimiento: 35 g.
Rendimiento % de la teoría : 40-32%.
Catalizadores para condensación Ullmann véase Proc. I.
Procedimiento general - VI-A
Ejemplo
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Acilación de m-fenoxi fenol
Se adicionó ácido hexanoico 12,87 g (0,11 mol) a ZnCl_{2} fundido 6,50 g (0,15 mol), disuelto a 145-150ºC. A la mezcla reaccional anterior se adicionó m-fenoxi fenol 5,9 g (0,032 mol).
Se agitó la masa reaccional a 145-150ºC durante 3 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente y vertió sobre 250 ml de agua enfriada, se lavó con solución de NaHCO_{3} saturada (2 x 150 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4}. Se separó por destilación el disolvente bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Rendimiento: 2,5 g.
Rendimiento % de la teoría: 25–30%.
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Procedimiento general - VI-B
Ejemplo
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28
O-acilación de m-fenoxifenol
Se agitó cloruro de hexanoilo 7,70 g (57,24 mmol) en 250 ml de tolueno seco con polvo de Zn activado 3,74 g (57,24 mmol) a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionó m-fenoxi fenol 4,5 g (24,2 M mol) en 150 ml de tolueno y se agitó la mezcla reaccional a 70 - 75ºC durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla reaccional a temperatura ambiente y se filtró. Se lavó la fase orgánica con 100 ml de K_{2}CO_{3} al 20% seguido de segundo lavado con 15 ml de solución de K_{2}CO_{3} al 20%. Se lavó la fase de tolueno con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se separó el disolvente por destilación bajo presión reducida para dar el producto.
Rendimiento: 6 g.
Rendimiento % de la teoría: 85%.
También acilación con anhídridos de ácido carboxílico.
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Reordenación de Fries
Se mezcló conjuntamente O-hexanoato 0,8 g (2,81 mmol) y AlCl 0,45 g (3,47 mmol) en un matraz de fondo redondo. Después de 4 horas a 145-150ºC se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente y se procedió a la elaboración final mediante vertido sobre 50 ml de HCl 1:1 850 ml) seguido de extracción en DCM (100 ml). Se lavó la fase orgánica con agua. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó la masa de reacción cruda mediante cromatografía de columna de g el de sílice para dar el producto puro.
Rendimiento: 0,6 g.
Rendimiento % de la teoría: 75%.
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Procedimiento general - VII
Ejemplo
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29 
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Reducción de ceto a metileno con el método de Clemmenson
Se preparó amalgama de zinc a partir de 12 g de polvo de Zn, 0,9 g de cloruro de mercurio (II) en 20 ml de agua y 2-3 ml de HCl concentrado. Esto se adicionó a la solución del compuesto ceto 1,5 g (5,28 mmol) en 25 ml de tolueno y 20 ml de HCl concentrado. Se hizo burbujear gas de HCl en la mezcla reaccional durante 2 horas. Se adicionaron 50 ml de tolueno y se separó la fase de tolueno y se lavó con agua. Se separó por destilación el disolvente bajo presión reducida, lo que dió el producto.
Rendimiento: 1,45 g.
Rendimiento % de la teoría = 85-90%.
La reducción también se produce con H_{2}, véase Proc. III.
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(Ejemplo pasa a página siguiente)
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Ejemplo 5 Preparación del compuesto de fórmula 
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30 
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31 
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Ejemplo 6 Preparación del compuesto de fórmula 
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32 
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Ejemplo 7 Preparación del compuesto de fórmula 
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34 
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35
36

Claims (8)

1. Uso de los compuestos de fórmula
37
en donde R_{1} es alquilo C_{1}-C_{3} como agentes antimicrobianos.
2. Uso de los compuestos de fórmula
38
en donde R_{1} es alquilo C_{1}-C_{3} como agentes antimicrobianos.
3. Compuestos de fórmula (1) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R_{1} es alquilo C_{1}-C_{20}.
4. Un procedimiento para la preparación de compuestos de conformidad con la reivindicación 3, que comprende hacer reaccionar un fenol sustituido con un halogenfenol éter sustituido en presencia de álcali y una cantidad catalíticamente activa de cobre o de un compuesto de cobre, haciendo reaccionar luego el compuesto de alquiloxiobenceno resultante en presencia de hidrógen haluro y ácido.
5. Compuestos de la estructura de fórmula (2) de conformidad con la reivindicación 2, en donde R_{4} es alquil carbonilo C_{1}-C_{4} con lo que el compuesto de fórmula
39
se excluye del alcance de protección.
6. Un procedimiento para la preparación de compuestos de conformidad con la reivindicación 5, que comprende hacer reaccionar un cloruro de acilo con fenoxifenol en presencia de zinc activado a una temperatura entre 70ºC y 80ºC, calentando luego el compuesto de acilo resultante a una temperatura de 145ºC a 150ºC en presencia de cloruro de aluminio.
7. Compuestos de fórmula (2), en donde R_{4} es alquilo C_{1}-C_{20}.
8. Un procedimiento para la preparación de compuestos de conformidad con la reivindicación 7, que comprende hacer reaccionar un cloruro de acilo con un fenoxifenol en presencia de zinc activado a una temperatura de entre 70ºC y 80ºC, calentando luego el compuesto de acilo resultante una temperatura de 145ºC a 150ºC en presencia de cloruro de aluminio, sometiendo luego a reflujo el fenol acilado resultante en presencia de zinc amalgamado, ácido clorhídrico y un disolvente tal como tolueno.
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