CN103589757B - 一种溴代联苯醚衍生物的制备方法与作为抗菌剂的应用 - Google Patents

一种溴代联苯醚衍生物的制备方法与作为抗菌剂的应用 Download PDF

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Abstract

一种溴代联苯醚衍生物的制备方法与作为抗菌剂的应用，制备时先在菌种培养基中对海洋真菌Aspergillus sp.(HM535361)进行菌种培养，再在发酵培养基中进行发酵培养，将所得发酵物以甲醇浸泡，浓缩后悬浮于水中，经乙酸乙酯萃取、色谱分离，得到化合物：(Diorcinol)；取少量Diorcinol溶于水中，加入溴水，反应得到式(I)化合物：

Description

一种溴代联苯醚衍生物的制备方法与作为抗菌剂的应用
技术领域
本发明涉及一种溴代联苯醚衍生物的制备方法与作为抗菌剂的应用。
背景技术
近年来，由于抗菌药物的不合理使用，细菌的耐药性已经成为一个异常严峻的问题。世界卫生组织(WHO)指出，2010年“超级细菌”的出现表明细菌耐药性的飞速进展，对人类生命健康带来极大威胁。为了减少细菌耐药性的产生，急需开发新的高敏抗菌药物，以提高临床用药的有效性。海洋高盐、高压、低光照等条件使海洋微生物能够产生大量结构新颖、活性独特的次级代谢产物，其中许多化合物具有抗菌活性，为寻找潜在的抗菌药物先导化合物提供了重要来源。头孢菌素(Cephalosporin)是继青霉素后临床上广泛应用的一种抗生素，其最初发现的来源正是海洋微生物次级代谢产物。近年来，随着海洋天然药物化学的发展，越来越多的抗菌活性化合物从海洋微生物中不断分离获得，为寻找新型抗菌剂提供了物质基础。采用人工培养发酵的方法，从海洋微生物中获得有重要抗菌活性的次级代谢产物，具有环境友好、可持续发展等特点，能有效解决药物开发过程中的药源等关键性问题，因此具有独特优势。此外，利用有机合成的方法，对一些仅有弱抗菌活性甚至无抗菌活性的海洋天然产物进行结构修饰，也已成为获得具有强效抗菌活性化合物的重要手段之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种来源于海洋真菌的溴代联苯醚衍生物的制备方法与作为抗菌剂的应用，它能满足现有技术的上述需求。菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区大屯路，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2012年11月02日；保藏编号：6750；分类命名：曲霉Aspergillussp.(HM535361)。
一种溴代联苯醚衍生物(2，4，6，2′，4′，6′-Hexabromo-diorcinol)的结构式为
上述式(I)化合物的制备方法，其特征在于先在菌种培养基中对海洋真菌Aspergillus sp.(HM535361)进行菌种培养，再在发酵培养基中对真菌进行发酵培养，将所得发酵物以甲醇浸泡，减压浓缩后得甲醇粗提物，将粗提物悬浮于水中，经乙酸乙酯萃取减压浓缩后进行色谱分离，将所得洗脱液浓缩后获得一种淡红色油状物，结构鉴定为：(Diorcinol)；取少量Diorcinol溶于水中，加入溴水，反应后得到式(I)化合物。
上述制备方法中所述的色谱分离为正相硅胶柱色谱分离，采用的固定相为200～300目硅胶，流动相为10％-50％的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂。
本发明提供一种抗菌剂，其特征在于式(I)化合物作为有效成分，用于预防或治疗由白色葡萄球菌(Staphylococcus albus)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、鳗弧菌(V.anguillarum)或恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)引起的疾病。
本发明对海洋真菌来源的联苯醚化合物Diorcinol进行化学修饰，获得式(I)溴代联苯醚衍生物2，4，6，2′，4′，6′-Hexabromo-diorcinol，与母体化合物相比，溴代衍生物的抗菌活性明显增强，且抗菌活性显著，可用于开发抗菌剂，并且原料可以通过真菌发酵进行大规模生产，不受资源限制，因此应用前景广阔。
具体实施方式
本发明的化合物的制备
(1)真菌Aspergillus sp.(HM535361)的菌种培养所用的培养基含有葡萄糖1.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.1％、蛋白胨0.2％、琼脂1.0％、粗海盐3％，其余为水，使用时制成试管斜面，真菌菌株在28℃下培养5天。
所述的菌种培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、琼脂0.1％-3.0％、粗海盐0.1％-4％，其余为水。培养温度为5-45℃，培养时间为3-10天。
(2)真菌Aspergillus sp.(HM535361)的发酵培养所用的发酵培养基为大米固体培养基，每1000mL的锥形瓶中，加入大米100g、粗海盐3g、蛋白胨0.6g、水100mL。真菌菌株于28℃培养30天。
所述的发酵培养基为大米固体培养基，每1000mL的锥形瓶中，加入大米50-200g、粗海盐0.1-5g、蛋白胨0.1-2g、水50-200mL。培养温度为5-45℃，培养时间为7-40天。
(3)化合物Diorcinol的分离提取
将所得固体发酵物以甲醇浸泡3次，减压浓缩后得甲醇提取物，将甲醇提取物悬浮于500mL水中，用乙酸乙酯1500mL萃取3次，减压浓缩得乙酸乙酯相浸膏，经200～300目硅胶柱色谱分离后(流动相为10％-50％的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂)，洗脱液浓缩后得一种淡红色油状物为Diorcinol。
(4)溴代联苯醚衍生物的制备
将Diorcinol(20mg)溶解于水(1mL)中，在室温下将3.1％的溴水(5-10mL)逐渐滴加到反应溶液中，不断搅拌，直至溴水颜色不再褪去，白色沉淀物的量不再增加，停止反应，用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩后得到式(I)溴代联苯醚衍生物2，4，6，2′，4′，6′-Hexabromo-diorcinol(42mg)。
所得化合物的波谱数据
2，4，6，2′，4′，6′-Hexabromo-diorcinol：white powder；mp204-205℃；1H NMR(600MHz，CD3OD，δ，ppm)：2.58(s，6H).13C NMR(150MHz，CD3OD，δ，ppm)：154.4(C×2)，152.6(C×2)，139.4(C×2)，107.5(C×2)，105.5(C×2)，104.0(C×2)，23.0(CH3×2).ESIMS m/z702.3[M-H]-；HRESIMS m/z702.5440(calcd for C14H7 79Br3 81Br3O3，702.5429).
制得的化合物结构式为：
本发明的化合物的抗菌活性的测定
(1)本发明的化合物按照文献方法(Pierce C.G.；Uppuluri P.；Teistan A.R.；Wormley Jr.F.L.；Mowat E.；Ramage G.；Lopez-ribot J.L.Nat.Protoc.2008，3，1494-1500)，测试对4株革兰氏阳性菌：蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、四联球菌(Micrococcus tetragenus)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、白色葡萄球菌(S.albus)，以及4株革兰氏阴性菌：大肠杆菌(Escherichia coli)、副溶血弧菌(V.parahaemolyticus)、鳗弧菌(V.anguillarum)、恶臭假单胞菌(P.putida)的抗菌活性。
(2)本发明的化合物抗菌活性
本发明的化合物2，4，6，2′，4′，6′-Hexabromo-diorcinol对白色葡萄球菌(S.albus)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、副溶血弧菌(V.parahaemolyticus)、鳗弧菌(V.anguillarum)、恶臭假单胞菌(P.putida)具有显著的抗菌活性。其中对白色葡萄球菌(S.albus)，2，4，6，2′，4′，6′-Hexabromo-diorcinol的抗菌活性是阳性对照药环丙沙星(Ciprofloxacin)的5.6倍，其最小抑制浓度(MIC)为0.556μM，如表1所示。
表1本发明的式(I)化合物对细菌的抑制活性
本发明提供一种抗菌剂，其特征在于含有式(I)化合物作为有效成分，用于预防或治疗由白色葡萄球菌(S.albus)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、副溶血弧菌(V.parahaemolyticus)、鳗弧菌(V.anguillarum)或恶臭假单胞菌(P.putida)引起的有关疾病，且原料可以通过真菌发酵进行大规模生产，不受资源限制，因此应用前景广阔。

Claims (2)

1.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于先在菌种培养基中对海洋真菌Aspergillus sp.HM535361进行菌种培养，再在发酵培养基中对真菌进行发酵培养，将所得发酵物以甲醇浸泡，减压浓缩后得甲醇粗提物，将粗提物悬浮于水中，经乙酸乙酯萃取减压浓缩后进行色谱分离，将所得洗脱液浓缩后获得一种淡红色油状物Diorcinol，结构式为：取少量Diorcinol溶于水中，加入溴水，反应后得到式(I)化合物；其中所述式(I)化合物具有如下结构：
2.一种抗菌剂，其特征在于以权利要求1所述的式(I)化合物作为有效成分，用于预防或治疗由白色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、副溶血弧菌、鳗弧菌或恶臭假单胞菌引起的疾病。
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