NO125724B

NO125724B -

Info

Publication number: NO125724B
Application number: NO5013/68A
Authority: NO
Inventors: A Sallmann; R Pfister
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-12-20
Filing date: 1968-12-13
Publication date: 1972-10-23
Also published as: NL6817965A; SE366296B; YU298368A; CS151496B2; BE725793A; JPS5526131B1; IL31296A0; DE1815802A1; ES361666A1; IE32591L; GB1257190A; JPS5635664B1; JPS5220469B1; JPS5526132B1; IE32591B1; IL31296A; FI49600B; FI49600C; CS151495B2; DK125461B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte o-arylamino-fenyleddiksyrer.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en ny fremgangsmåte for fremstilling av substituerte fenyleddiksyrer med den generelle formel I, hvor betyr en lavere alkyl- eller alkoksygruppe, et fluor-, klor- eller bromatom, eller en tri-fluormetylgruppe,

R2 og R 3 hydrogen, en lavere alkylgruppe eller et fluor-, klor- eller bromatom, og R 4 hydrogen, en lavere alkyl- eller alkoksygruppe, et fluor-, klor- eller bromatom, idet minst en av substituentene R^, R2 eller R^ er plasert i ortho-stilling, og den samme ikke betyr hydrogen,

og deres salter med uorganiske og organiske baser. De substituerte fenyleddiksyrer med den generelle formel I og deres salter innehar verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt antiflo-gistisk (anti-inflammatorisk), analgetisk og antipyretisk virk-ning med gunstig terapeutisk indeks. De kan anvendes oralt,

rektalt eller spesielt i form av vandige opplosninger av deres salter også parenteralt, spesielt intramuskulært for behandling av revmatiske, artritiske og andre inf1ammatoriske sykdommer. Dessuten innehar disse substanser evnen til å absorbere UV-stråler ved 290 - 300 mu og er derfor egnet som UV-absorbsjons-. middel for kosmetiske formål, f.eks. i solbeskyttelseskremer, fordi de absorberer de skadelige rodfargende stråler, mens de slipper gjennom de onskede brunende over 315 mu.

I forbindelsene med den generelle formel I og de tilsvarende, nedenfor nevnte utgangsstoffer er R^ til R^ uavhengig av hver-andre som lavere alkylgrupper f.eks. metyl- eller etylgrupper. En del av de nevnte symboler kan f.eks. også bety n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek.butyl- eller tert.butylgrupper. og R^ kan som lavere alkoksygrupper f.eks. bety metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, n-butoksy- eller isobutoksygrupper.

Fenyleddiksyrene med den generelle formel I og deres salter fremstilles ifolge oppfinnelsen på teknisk fordelaktig måte fra lett tilgjengelige utgangsstoffer, idet man omsetter et ringsubstituert difenylamin av den generelle formel II,

hvor R^, R^, R^ og R^ har de under formel I angitte betydninger, med oksalylklorid til et ringsubstituert N-aryloksanilsyreklorid av den generelle formel III, hvor R^, R2, R3 og R4 har de under formel I angitte betydninger, og overforer forbindelsen av formel III i nærvær av Friedel--Crafts-kondensasjonsmidler, som aluminiumklorid, ved værelsetemperatur under ringslutning til et substituert indol-2,3-dion (isatin) av den generelle formel IV,

hvor R1# R2, R3 og R4 har de under formel I

angitte betydninger,

eventuelt omkrystalliserer den sistnevnte forbindelse, og fremstiller enten direkte ved omsetning med hydrazin eller semikar-bazider og alkalisk spaltning ifolge Wolff-Kishner den tilsvarende substituerte fenyleddiksyre av den generelle formel I,

eller fremstiller forst ved alkalisk hydrolyse den substituerte glyoksylsyre eller et salt av denne av den generelle formel V,

hvor R betyr hydrogen, et enverdig kation eller

ekvivalenten av et flerverdig kation, og R^, R^, R3 og R^ har de under formel I angitte

betydninger,

og oppnår ved etterfolgende omsetning med hydrazin eller semi-

karbazider såvel som alkalimetallhydroksyd eller alkalimetallalkoholat ifolge Wolff-Kishner den substituerte fenyleddiksyre av den generelle formel I.

Det er kjent at substituerte l-aryl-2-indolinoner kan hydroly-seres til de tilsvarende substituerte o-anilinofenyl-eddiksyrer. De substituerte l-aryl-2-indolinoner fremstilles f.eks. analogt det kjente 1-fenyl-2-indolinon fra de substituerte 2-klor-N-fenyl-acetanilider med etterfolgende ringslutningsreaksjon, hvilken dog bare er oppnåelig ved relativt hoye temperaturer i en aluminiumkloridsmelte ved 160°C og bare ved flere timers opp-varmning.

Da alkylvandringer kan finne sted ved disse reaksjonsbetingelser, oppstår opparbeidelsesproblemer. Et annet uonsket etterfolgende fenomen ved anvendelse av slike reaksjonsbetingelser er spaltningen av alkoksygrupper. Overfor dette er det nå funnet at man ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen på teknisk enkel måte, ved skånende reaksjonsbetingelser og med hoyt utbytte under unngåelse av uonskede bi- og etterreaksjoner (f.eks. etteralkylering av spaltede alkoksygrupper) kan oppnå de substituerte fenyleddiksyrer med den generelle formel I.

En ytterligere fordel ved fremgangsmåten består i at ringslut-ningsreaksjonen, ved hvilken man overforer de substituerte N-fenyl-oksaniloylklorider til de tilsvarende substituerte indol-2,3-dioner (isatiner) med den generelle formel IV, forloper usedvanlig glatt og nesten fullstendig allerede ved værelsetemperatur (95% av det teoretiske, se eksempel lb). Etter en eventuell omkrystallisering av forbindelsene av formel IV, omsetter man dem med hydrazin eller semikarbazid og med alkalimetallhydroksyd eller alkalimetallalkoholat ved forhoyet temperatur tilsvarende reduksjonsmetoden ifolge Wolff-Kishner, og overforer, hvis bnsket, det forst -jerholdte alkalisalt av en substituert fenyleddiksyre med den generelle formel I til den frie syre eller til et annet salt med en uorganisk eller organisk base. Forst omsetter man det substituerte indol-2,3-dion enten med hydrazin - som også kan anvendes i form av hydratet - eller med semikarbazid til det tilsvarende 3-(hydrazon) eller 3-(semikarbazon) og spalter dette mellomproduktet med alkalimetallhydroksyd eller alkalimetallalkoholat, eller man bringer alle tre reaksjonskomponentene sammen samtidig.

Temperaturen for innvirkningen av alkalimetallhydroksyd henh. alkalimetallalkoholat ligger f.eks. ved 100 - 220°, fortrinnsvis ved 140 - 200°. Den eventuelt forangående dannelse av hydrazon kan gjennomfores ved vesentlig lavere temperaturer, dvs. allerede ved værelsetemperatur eller likeledes ved hoyere temperaturer, idet man eventuelt avdestillerer det med hydrazinhydrat innforte og det ved reaksjonen frisatte vann. Som reaksjonsmedium tjener f.eks. et hoytkokende organisk opplosningsmiddel, f.eks. etylenglykol eller mono- og dieter av det samme, som dietylenglykol, di etyl englykolmo nome ty leter eller trietyleti-glykol, videre hoyerekokende alkoholer, som benzylalkohol, oktyl-alkohol eller nitrilotrietanol, eller eventuelt også en lavere alkanol, såfremt reaksjonen gjennomfores i lukket kar. Man kan også avdestillere det i begynnelsen som reaksjonsmedium anvendte lavere alkanol, f.eks. etanol eller butanol, sammen med overskytende hydrazin og frisatt vann i lopet av reaksjonen, inntil den gradvis storknede reaksjonsblanding når temperaturer mellom 150 og 200°. Som alkalimetallhydroksyder anvendes spesielt kalium- eller natriumhydroksyd, mens alkalimetallalkoholatene, f.eks. natriumalkoholater enten kan avlede seg fra lavere alkanoler eller også fra de som reaksjonsmedia anvendte hoyerekokende hydroksyforbindelser.

Fra de forst fremkommende alkalisalter av substituerte fenyleddiksyrer med den generelle formel I frisettes, hvis onsket, syrene på vanlig måte ved hjelp av sterkere syrer, f.eks. saltsyre. De erholdte syrer overfores, hvis onsket, igjen til salter fortrinnsvis til slike med farmakologisk uskadelige uorganiske og organiske baser. Som eksempler på slike salter skal nevnes natrium-, kalium-, litium-, magnesium-, kalsium- og ammoniumsalt-ene, såvel som salter med etylamin, trietylamin, 2-aminoetanol, 2,2-iminodietanol, 2-dimetylamino-etanol, 2-dietylamino-etanol, etylendiamin, benzylamin, p-aminobenzosyre-2-dietylaminoetyl-ester, pyrrolidin, piperidin, morfolin, 1-etyl-piperidin eller 2-piperidino-etanol. Salter, som i et bestemt medium, f.eks. i vann eller i vandige lavere alkanoler, er vesentlig tyngre opp-løselige enn alkalisaltene, lar seg også direkte fremstille fra de sistnevnte ved dobbel omsetning.

Ved overforingen av ringsubstituerte indol-2,3-dioner (isatiner) til de tilsvarende fenyleddiksyrer kan fremgangsmåten etter valg utfores via et ytterligere mellomtrinn, nemlig fremstillingen av den ringsubstituerte (o-anilinofenyl)-glyoksylsyre. Det ringsubstituerte isatin med den generelle formel IV underkastes forst en hydrolyse og den erholdte ringsubstituerte (o-anilinofenyl)-glyoksylsyre eller dens salt med den generelle formel V,

hvor R betyr hydrogen, et enverdig kation eller

ekvivalenten av et flerverdig kation og

R^, R^, R^ og R^ har de under formel I angitte

betydninger,

reduseres etter Wolff-Kishners metode ved omsetning med hydrazin eller semikarbazid og med alkalimetallhydroksyd eller alkalimetallalkoholat ved forhbyet temperatur og, hvis onsket, overfores det forst erholdte alkalisalt av den substituerte fenyleddiksyre av den generelle formel I til den frie syre eller til et annet salt med en uorganisk eller organisk base.

Ved utfbrelsen av reduksjonen omsetter man enten forst den substituerte (o-anilinofenyl)-glyoksylsyre med den generelle formel V eller et salt av den samme med hydrazin - som også kan anvendes i form av hydratet - eller med semikarbazid til det tilsvarende hydrazon henh. semikarbazon, og spalter dette mellomproduktet med alkalimetallhydroksyd eller alkalimetallalkoholat, eller man bringer alle tre reaksjonskomponentene samtidig sammen og går frem på den samme måte som ved reduksjonen av substituerte indol-2,3-dioner.

De etterfølgende eksempler redegjor nærmere for gjennomfbringen av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen såvel som fremstillingen av hittil ikke kjente mellomprodukter. Temperaturene er angitt i °C.

EKSEMPEL 1

a) N- fenyl- 2', 6'- xylyl- oksaniloylklorid

Til en opplbsning av 101 g N-fenyl-2,6-xylidin i 650 ml vannfri

benzen tildrypper man langsomt ved 5° 162 ml oksalylklorid. Deretter rbres suspensjonen i 2 timer ved værelsetemperatur og 1/2 time ved 50°, hvorved suspensjonen går i opplosning. Man avkjbler reaksjonsopplosningen og inndamper den under 11 Torr ved en badtemperatur på 40° til tbrrhet. Resten opplbses i 400 ml vannfri benzen, og opplbsningen inndampes under 11 Torr igjen til torrhet. Resten krystalliserer man fra benzen-petroleter. N-fenyl-2',6'-xylyl-oksaniloylklorid smelter ved 78 - 80°. Utbyttet utgjor 87 % av teorien.

Analogt fremstilles:

Man oppnår 110 g N-fenyl-6'-klor-3'-trifluormetyl-oksaniloylklorid (olje) ved å gå ut fra 81 g N-f enyl-6-klor-oc ,oc ,oc-trif luor-m-toluidin, kp. 85 - 88°/0,001 Torr.

Man oppnår 65 g N-fenyl-6'-klor-2'-metyl-oksaniloylklorid (olje) ved å gå ut fra 57 g N-fenyl-6-klor-o-toluidin, kp. 88°/0,05 Torr.

Man oppnår 62 g N-fenyl-2',6'-diklor-oksaniloylklorid, smp.

lo7 - lo9° (fra eter-petroleter) ved å gå ut fra 50 g 2,6-diklor-difenylamin, kp. lll°/0,003 Torr.

Man oppnår 42 g N-fenyl-2',6'-diklor-3'-metyl-oksaniloylklorid, smp. 102 - 103° (fra eter-petroleter) ved å gå ut fra 34 g N-f enyl-2,6-diklor-m-toluidin, smp. 76 - 79°.,

Man oppnår 82 g N-fenyl-6'-metoksy-3'-metyl-oksaniloylklorid (olje), ved å gå ut fra 76 g N-fenyl-6-metoksy-m-toluidin,

kp. 122°/0,001 Torr.

Man oppnår 34 g N-(p-tolyl)-2',6'-dimetyl-oksaniloylklorid (olje) ved å gå ut fra 22 g N-(p-tolyl)-2,6-xylidin, kp. 115 - 120°/ 0,001 Torr.

Utgangsstoffene -som anvendes ifolge eksempel la) fremstilles som folger:

al) N-( 2, 6- xylyl)- antranilsyre

En blanding av 525 g o-klorbenzosyre og 195 g 85 %'ig kaliumhydroksyd i 1500 ml n-pentanol oppvarmes under roring til 160°.

I lbpet av 30 minutter avdestilleres ca. 400 ml n-pentanol. Deretter tilsetter man 1000 g 2,6-xylidin og 12,5 g kobberpulver og koker blandingen i 15 timer under tilbakelop. Deretter av-kjoler man, heller blandingen i en opplosning av 180 g natrium-karbonat i 600 ml vann og destillerer opplbsningen med vann-damp. Etter at det overskytende 2,6-xylidin er avdestillert, filtrerer man fra den vandige rest over Hyflo og"Surgjor fil-tratet med konsentrert saltsyre. De utskilte krystaller filtreres fra og krystalliseres fra etanol-vann. Man oppnår 460 g N-(2,6-xylyl)-antranilsyre med smp. 205 - 208°. Utbyttet utgjor 57 %.

Analogt fremstilles:

Man oppnår 180 g N- (6-klor-oc ,oc ,oc-trif luor-m-tolyl)-antranilsyre, smp. 183 - 185° (fra etanol), ved å gå ut fra 450 g o-klorbenzosyre.

Man oppnår 376 g N-(6-klor-o-tolyl)-antranilsyre, smp. 216 - 217° (fra etanol), ved å gå ut fra 580 g o-klorbenzosyre.

Man oppnår 310 g N-(2,6-diklor-fenyl)-antranilsyre, smp. 212 - 213° (fra etanol), ved å gå ut fra 960 g o-klorbenzosyre.

Man oppnår 93 g N-(2,6-diklor-m-tolyl)-antranilsyre, smp. 247 - 249° (fra etanol), ved å gå ut fra 168 g o-klorbenzosyre.

Man oppnår 140 g N-(6-metoksy-m-tolyl)-antranilsyre, smp. 141 - 142° (fra eter-petroleter), ved å gå ut fra 168 g o-klorbenzosyre.

Man oppnår 65 g N-(2,6-xylyl)-5-metyl-antranilsyre, smp. 220 - 225° (fra etanol), ved å gå ut fra 110 g o-klorbenzpsyre.

a2) N- f enyl- 2, 6- xylidin

370 g N-(2,6-xylyl)-antranilsyre oppvarmes i 2 1/2 time til 280°. Den avkjblte smelte opploses i 1500 ml. eter. Oppløs-ningen vaskes to ganger med 300 ml 2 N natriumkarbonatopplbs-ning og 300 ml vann. Deretter skiller man eteropplosningen fra, torker den over natriumsulfat og konsentrerer den under 11 Torr ved 40° til torrhet. Resten destilleres, idet N-fenyl-2,6-xylidin oppnås som gul olje, kp. 125°/0,01 Torr. Destillatet krystalliseres fra petroleter. Man oppnår 230 g N-fenyl-2,6-xylidin, smp. 52 - 54°.

Analogt fremstilles:

Man oppnår 57 g 6-klor-oc ,a ,a-trif luor-N-f enyl-m-toluidin ,

kp. 85 - 88°/0,00l Torr, ved å gå ut fra 100 g N- (6-klor-oc ,<x ,a-trifluor-m-tolyl)-antranilsyre, smp. 183 - 185 .

Man oppnår 125 g N-fenyl-6-klor-o-toluidin, kp. 88°/0,005 Torr, ved å gå ut fra 180 g N-(6-klor-o-tolyl)-antranilsyre, smp.

216 - 217°.

Man oppnår 97 g 2,6-diklor-difenylamin, kp. lll°/0,003 Torr, ved å gå ut fra 141 g N-(2,6-diklor-fenyl)-antranilsyre,

smp. 212 - 2r3°.

Man oppnår 55 g N-fenyl-2,6-diklor-m-toluidin, smp. 76 - 79°

(fra petroleter), ved å gå ut fra 70 g N-(2,6-diklor-m-tolyl)-antranilsyre, smp. 247 - 249°.

Man oppnår 120 g N-fenyl-6-metoksy-m-toluidin , kp. 122°/0,001 Torr, ved å gå ut fra 145 g N-(6-metoksy-m-tolyl)-antranilsyre, smp. 141 - 142°.

Man oppnår 67 g N-(p-tolyl)-2,6-xylidin, kp. 115 - 120°/0,001 Torr, ved å gå ut fra 82 g N-(2,6-xylyl)-5-metyl-antranilsyre, smp. 195 - 200°.

b) l-( 2, 6- xylyl)- indol- 2, 3- dion

Til en opplosning av 124 g N-fenyl-2',6'-dimetyl-oksaniloylklorid i 900 ml tetrakloretan tilsetter man porsjonsvis 58,6 g pulverisert aluminiumklorid. Blandingen rores i 48 timer ved værelsetemperatur. Deretter heller man den på en blanding av 1000 g is og 200 ml 2 W saltsyre. Man tilsetter 500 ml kloro-form og gjennomryster godt. Tetrakloretan-kloroformopplosningen skilles fra, vaskes med 300 ml 2 N natriumkarbonatopplosning og deretter med 300 ml vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under 0,1 Torr til torrhet. Resten krystalliseres fra eter-petroleter. 1-(2,6-xylyl)-indol-2,3-dion smelter ved 157 - 159°. Utbyttet utgjor 95 % av teorien.

Analogt fremstilles:

Man oppnår 76,5 g 1-(6-klor-oc,o,a-trifluor-m-tolyl)-indol-2,3-dion, smp. 134 - 136° (fra eter), ved å gå ut fra 110,0 g N-fenyl-6'-klor-3'-trifluormetyl-oksaniloylklorid (olje).

Man oppnår 48,7 g l-(6-klor-o-tolyl)-indol-2,3-dion, smp. 163 - 165° (fra eter), ved å gå ut fra 65,0 g N-fenyl-6'-klor-2'-metyl-oksaniloylklorid (olje).

Man oppnår 42,3 g 1-(2,6-diklorfenyl)-indol-2,3-dion, smp. 175 - 176° (fra etanol), ved å gå ut fra 85,0 g N-fenyl-2',6'-diklor-oksaniloylklorid, smp. 107 - 109°.

Man oppnår 38,8 g 1-(2,6-diklor-m-tolyl)-indol-2,3-dion, smp.

162 - 165° (fra etanol), ved å gå ut fra 57,0 g N-fenyl-2',6'-diklor-3'-metyl-oksaniloylklorid, smp. 102 - 103°.

Man oppnår 16,2 g 1-(6-metoksy-m-tolyl)-indol-2,3-dion, smp.

168 - 169° (fra etylacetat), ved å gå ut fra 31,0 g N-fenyl-6'-metoksy-3'-metyl-oksaniloyl-klorid (olje).

Man oppnår 18,0 g l-(2,6-xylyl)-5-metyl-indol-2,3-dion, smp. 158°

(fra eter), ved å gå ut fra 34,0 g N-(p-tolyl)-2',6'-dimetyl-oksaniloylklorid (olje).

c) [ o-( 2, 6- xylidino)- f enyl]- eddiksyre

Til en opplosning av 3 g 1-(2,6-xylyl)-indol-2,3-dion i 20 ml

dietylenglykol-monometyleter tilsetter man 1,56 g hydrazinhydrat. Derved oppvarmer oppløsningen seg. Etter 15 minutter tilsetter man.1,34 g pulverisert kaliumhydroksyd. Oppløsnin-gen oppvarmes i oljebad langsomt til 150° og oppvarmes så i 1 time ved denne temperatur. Deretter avkjbler man oppløsnin-gen og heller den på is. Den dannede blanding surgjoreS' med konsentrert saltsyre og ekstraheres med eter. Eteropplbsningen skilles fra og ekstraheres to ganger med 2 W natriumkarbonat-opplbsning. Natriumkarbonatopplbsningene forenes og surgjores med 2 N saltsyre. Den utskilte olje ekstraheres med eter. Eteropplbsningen vaskes med vann, tbrkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr ved 40°. Resten krystalliserer man to ganger fra eter-petroleter. [o-(2,6-xylidino)-fenyl]-eddiksyre smelter ved 120 - 127° under spaltning.

Analogt fremstilles:

Man oppnår 6,5 g [6-(2,6-xylidino)-m-tolyl]-eddiksyre, smp.

88 - 89° (fra etylacetat-petroleter), ved å gå ut fra 9,2 g l-(2,6-xylyl)-5-metyl-indol-2,3-dion, smp. 158°.

Man oppnår 12,0 g [o-(2,6-diklor-anilino)-fenyl]-eddiksyre, smp. 156 - 158° (fra eter-petroleter), ved å gå ut fra 20,5 g l-(2,6-diklorfenyl)-indol-2,3-dion, smp. 175 - 176°.

Man oppnår 2,5 g [o-(6-metoksy-m-toluidino)-fenyl]-eddiksyre, smp. 98 - 99° (fra eter-petroleter), ved å gå ut fra 5,4 g 1-(6-metoksy-m-tolyl)-indol-2,3-dion, smp. 168 - 169°.

EKSEMPEL 2

a) [ o-( 2, 6- xylidino)- fenyl]- glyoksylsyre

En opplosning av 7,3 g 1-(2,6-xylyl)-indol-2,3-dion, 15 ml 2 N

natronlut og 100 ml etanol kokes i 15 timer under tilbakelbp. Deretter avkjbles oppløsningen og inndampes under 11 Torr ved 40 til tbrrhet. Resten opplbser man i 200 ml vann. Den vandige oppløsning ekstraheres med eter, skilles fra og surgjbres

ved tilsetning av 2 N saltsyre. De utskilte gule krystaller opploses i eter. Eteroppldsningen skilles fra, ekstraheres med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr ved 40°. Resten krystalliserer man fra eter-petroleter.

[o-(2,6-xylidino)-fenyl]-glyoksylsyre smelter ved 135 - 137°.

b) [ o-( 2, 6- xylidino)- fenyl]- eddiksyre

Til en opplosning av 1,5 g [o-(2,6-xylidino)-fenyl]-glyoksylsyre i 10 ml absolutt etanol tilsetter man 2,25 g hydrazinhydrat. Etter at opplosningen igjen er avkjblt til værelsetemperatur, tilsetter man en opplosning av 2,25 g natrium i 55 ml absolutt etanol. Blandingen oppvarmes langsomt til 200°, idet etanol, vann og hydrazin avdampes og en krystallinsk rost hensettes i 15 minutter ved 200°. Deretter avkjbler man og opplbser resten i 20 ml vann, filtrerer opplosningen gjennom Hyflo og gjor den sur med 2 N saltsyre. Den utskilte olje opploses i eter. Man vasker eteropplbsningen med 2 N kaliumbikarbonatopplbsning og vann, skiller den vandig-alkaliske opplosning fra og innstiller den sur med 2 N saltsyre. Den utskilte olje ekstraheres med eter.

Eteropplbsningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndamper under 11 Torr ved 40°. Resten krystalliserer man to ganger fra eter-petroleter. [o-(2,6-xylidino)-fenyl]-eddiksyre smelter ved 120 - 127° under spaltning.

Analogt fremstilles:

Man oppnår 42 g [o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl]-eddiksyre, smp. 147 - 149° (fra eter-petroleter), ved å gå ut fra 7 g [o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl]-glyoksylsyre, smp. 153-158°.

EKSEMPEL 3

a) Natriumsalt av [ o-( 6- klor- oc , oc , oc- trif luor- m- toluidino) - fenyl]- glyoksylsyre

En opplosning av 32,5 g 1-( 6-klor-oc ,oc ,oc-trif luor-m-tolyl)-indol-2,3-dion i 100 ml etanol og 100 ml 1 N natronlut kokes i 1 time under tilbakelbp. Deretter avkjbler man opplosningen og inndamper den under 11 Torr ved 50° til tbrrhet. Til resten tilsetter man to ganger hver gang 50 ml absolutt benzen og inndamper hver gang blandingen under 11 Torr ved 40° til tbrrhet,

idet man oppnår rent natriumsalt av [o-(6-klor-oc ,<x ,oc-trif luor-m-toluidinoH"enyl]-glyoksylsyre. Natriumsaltet av [o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl]-glyoksylsyre oppnås helt analogt. b) [ o - ( 6- klor- oc , oc, a- tri f luor- m- toluidino) - f enyl] - eddik syre Til en opplosning av 36,6 g natriumsalt av [o-(6-klor-a ,oc ,a-trifluor-m-toluidino)-fenyl]-glyoksylsyre i 200 ml absolutt etanol tilsetter man 37 g hydrazinhydrat. Man oppvarmer opplosningen i 15 minutter til 40° og tilsetter så en opplosning av 36,5 g natrium i 1500 ml absolutt etanol. Man oppvarmer opplosningen på kokende vannbad og avdestillerer derved ca.

1000 ml etanol. Deretter oppvarmer man resten i oljebad ved en badtemperatur på 170°, hvorved den resterende etanol såvel som vann og hydrazin damper av. Den krystalliserte rest opploser man i 2000 ml vann. Den vandige opplosning ekstraheres med eter, skilles fra og filtreres gjennom et skikt Hyflo. Deretter surgjor man den vandige opplosning ved tilsetning av 2 W saltsyre. Den utfelte olje ekstraherer man med eter. Eterfasen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr ved 40°. Resten krystalliserer man fra eter-petroleter. [o-(6-klor-a ,oc ,a-trif luor-m-toluidino)-f enyl]-eddiksyre smelter- ved 94 - 96°.

Analogt fremstilles:

Man oppnår 8,5 g [o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl]-eddiksyre, smp. 140 - 147° (fra eter), ved å gå ut fra 14,2 g [o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl]-glyoksylsyre-natriumsalt.

Man oppnår 11,0 g [o-(2,6-diklor-fenyl)-5-klorfenyl)-eddiksyre, smp. 181 - 183° (fra metanol), ved å gå ut fra 18,5 g [o-(2,6-diklor-fenyl)-5-klor-fenyl]-glyoksylsyre-natriumsalt.

EKSEMPEL 4

[ o-( 2, 6- xylidino)- m- tolyl]- eddiksyre- natriumsalt 26,9 g [o-(2,6-xylidino)-m-tolyl]-eddiksyre (se eksempel 2)

opploses i 100 ml 1 N natronlut. Opplosningen inndampes under 11 Torr ved en badtemperatur på 50° til tbrrhet. Resten tilsetter man 40 ml absolutt benzen, inndamper ennå en gang til tbrrhet og krystalliserer resten fra dioksan. Natriumsaltet av [o-(2,6-xylidino)-m-tolyl]-eddiksyre smelter ved 341 - 343°.

Analogt fremstilles:

Man oppnår [o-(6-klor-o-toluidino)-fenyl]-eddiksyre-kaliumsalt, smp. 287 - 295°, under spaltning (fra etanol-eter).

Man oppnår [o-(2,6-diklor-anilino)-fenyl]-eddiksyre-natriumsalt, smp. 281 - 283° (fra etanol-vann).

Man oppnår [o-(2,6-diklor-m-toluidino}-fenyl]-eddiksyre-natriumsalt, smp. 287 - 289° (fra vann).

Man oppnår [o-(2,6-xylidino)-fenyl]-eddiksyre-natriumsalt,

smp. 298 - 305° (fra etylacetat).

Man oppnår [o-(2,6-diklor-fenyl)-5-klor-fenyl]-eddiksyre-natriumsalt, smp. 295° spaltning (fra vann).

EKSEMPEL 5

2, 6- diklor- 4'- klor- difenylamin

2,6-diklor-4<1->klor-difenylamin, som tjener som utgangsstoff for den under eksempel 3 analogt fremstilte [o-(2,6-diklor-fenyl)-5-klor-fenyl]-eddiksyre, fremstilles som folger: 220 g 2,6-diklor-acetanilid opploses i 1000 ml 4-brom-klor-benzen. Man tilsetter 100 g glbdet kaliumkarbonat og 10 g kobberpulver. Derpå oppvarmer man blandingen i 4 dager med tilbakelbp, idet det dannede vann skilles fra ved hjelp av en vannutskiller. Deretter avkjbler man og blandingen underkastes en vanndampdestillasjon. Resten ekstraherer man med 2500 ml eter. Man filtrerer eteropplbsningen gjennom Hyflo og konsentrerer under 11 Torr til tbrrhet. Deretter opplbser man resten i 1400 ml 10 36* ig etanolisk kaliumhydroksydoppldsning og opp-

varmer opplosningen i 16 timer med tilbakelop. Deretter konsentrerer man opplosningen under 11 Torr ved 50° til tbrrhet. Resten tilsetter man 150 ml vann og ekstraherer med 1500 ml etylacetat. Etylacetatopplbsningen skilles fra, torkes med natriumsulfat og inndampes under 11 Torr til tbrrhet. Resten destillerer man i hbyvakuum. 2,6-diklor-4'-klor-difenylamin koker ved 121°/0,01 Torr. Utbyttet utgjor 45 % (beregnet på 2,6-diklor-acetanilid).

Analogt fremstilles:

Man oppnår 13 g N-(p-anisyl)-2,6-diklor-p-anisidin, smp. 127 - 129° (fra etanol), ved å gå ut fra 27 g N-acetyl-2,6-diklor-p-anisidin.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte o-arylamino-fenyleddiksyrer med den generelle formel I,

hvor betyr en lavere alkyl- eller alkoksygruppe, et fluor-, klor- eller bromatom, eller en tri-fluormetylgruppe, 1*2 og R 3 hydrogen, en lavere alkylgruppe eller et fluor-, klor-eller bromatom, og R^ hydrogen, en lavere alkyl- eller alkoksygruppe, et fluor-, klor- eller bromatom, idet minst en av substituentene R^, R2 eller R^ er plasert i ortho-stilling, og den samme ikke betyr hydrogen, og deres salter med uorganiske og organiske baser, karakterisert ved at man omsetter et ringsubstituert difenylamin av den generelle formel II, hvor R.^, R2, R^ og R4 har de under formel I angitte betydninger, med oksalylklorid i et egnet opplosningsmiddel til et ringsubstituert N-aryl-oksanilsyreklorid av den generelle formel III, hvor R^, R2, R3 og R4 har de under formel I angitte betydninger, og overforer forbindelsen av formel III i nærvær av Friedel-Crafts-kondensasjonsmidler ved værelsetemperatur under ringslutning til et substituert indol-2,3-dion av den generelle formel IV, hvor R^, R^, R^ og R^ har de under formel I angitte betydninger, omkrystalliserer eventuelt den sistnevnte forbindelse, og enten a) omsetter den med hydrazin eller semikarbazid og alkalimetallhydroksyd eller alkalimetallalkoholat ved forhoyet temperatur til et salt av en syre av formel I, eller b) hydrolyserer den til en (o-anilinofenyl)-glyoksylsyre eller et salt derav med formelen hvor R betyr hydrogen, et enverdig kation eller ekvivalenten av et flerverdig kation, og R^, R2# R3 og R^ har de under formel I angitte betydninger, og omsetter forbindelsen av formel V med hydrazin eller semikarbazid og alkalimetallhydroksyd eller alkalimetallalkoholat ved forhoyet temperatur til et salt av syren med formel I, og omdanner eventuelt det erholdte salt til den frie syre eller til et annet salt med en uorganisk eller organisk base.