NO135748B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO135748B NO135748B NO2993/70A NO299370A NO135748B NO 135748 B NO135748 B NO 135748B NO 2993/70 A NO2993/70 A NO 2993/70A NO 299370 A NO299370 A NO 299370A NO 135748 B NO135748 B NO 135748B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- group
- hydrogen atom
- formula
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 hydrocarbon alcohols Chemical class 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- MQMLSRLJPKVUFB-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethyl-2-methoxycarbonylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C(=O)OC MQMLSRLJPKVUFB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QGCPSHFCQNUANM-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2-methyl-1-phenylprop-1-enyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C(CBr)C)C1=CC=CC=C1 QGCPSHFCQNUANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- OYHDPMVVANDTBQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-5,5-diphenylpent-4-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C(C)CC(C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OYHDPMVVANDTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUQTWQKQFQORGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,3-diphenylprop-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C(CO)C)C1=CC=CC=C1 AUQTWQKQFQORGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- NYZAKYKCCUVKJT-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-3-methyl-1-phenylbut-1-enyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C(Br)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NYZAKYKCCUVKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDCBKYPNBVRSA-UHFFFAOYSA-N (4,4-dimethoxycyclohexa-1,5-dien-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(OC)(OC)CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OZDCBKYPNBVRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFHGTMLYIBPPA-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SWFHGTMLYIBPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NZRDAYVRTXKVMO-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-methoxyphenyl)-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=C(C)C(O)=O)C1=CC=C(OC)C=C1 NZRDAYVRTXKVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHJCCQOFMHARRW-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydrylidene-2-methylhexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C(CC(C)C(O)=O)CC)C1=CC=CC=C1 FHJCCQOFMHARRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLWLSLBCCFBQQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,5,5-triphenylpent-4-enoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)O)CC(=C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C FVLWLSLBCCFBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMARXJFXWNSKRH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-2,4-dimethyl-5-phenylpent-4-enoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=C(C)CC(C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AMARXJFXWNSKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVNOJSOOOHBLMR-UHFFFAOYSA-N [2-(bromomethyl)-1-phenylbut-1-enyl]benzene Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(=C(CC)CBr)C1=CC=CC=C1 TVNOJSOOOHBLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- VQAZCUCWHIIFGE-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-ethylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(=O)OCC VQAZCUCWHIIFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OCC ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, substituerte alkensyrer og visse derivater av slike som er funnet å være i besittelse av terapeutisk aktivitet, og spesielt sterke østrogene egenskaper. Forbindelsene som fremstilles er derfor verdifulle som antibefruktningsmidler,
ved behandling av post-menopausale forstyrrelser og for andre østrogen-erstatninger.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte alkensyrer av den generelle formel:
hvor R er en C1. —6--alkylgruppe, eller et hydrogen- eller halogen-
atom; R1 ., er et hydrogenatom eller en C1. —6-alkyl- eller fenylgruppe;
og hver av og er et hydrogenatom eller en C1 6~alkoksygruppe;
med unntagelse av at når R1~R4 aHe er hydrogenatomer, er R ikke et hydrogenatom; samt ikketoksiske salter, estere og amider av disse.
Svensk søknad 307.784 åpenbarer blant annet forbind-
elser av formelen:
hvor R er et C3 , —o-mettet rettkjedet eller forgrenet alkylenradi-kal, og R^ og R2 er en ^-alkylgruppe, og disse forbindelser har farmakologisk aktivitet.
Svensk søknad 315.879 åpenbarer blant annet forbindelser av formelen:
hvor R er en C-^g-alkylgruppe, og alkalisalter derav, og disse forbindelser har kolerisk aktivitet.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved at en forbindelse av formel (I) ':
hvor R, R , R^ og R^ er som definert ovenfor, dekarboksyleres, og at det eventuelt dannes et salt, en ester eller et amid.
De riktige substituentgrupper innføres i fremgangs-måteforbindelsen på kjent måte. Eksempelvis kan syrene av formel (I) forestres, fortrinnsvis med hydrokarbonalkoholer," for å gi hydrokarbonestere, eller de kan omdannes til syrekloridene, for eksempel med tionylklorid, og disse gir ved behandling med ammoniakk de tilsvarende amider.
Utgangsforbindelsene av formel (i)<1> fremstilles på kjent måte. Spesielt kan de fremstilles ved omsetning av et keton av formelen:
med en ester av formelen:
Br.CHR.COOR.
6
hvor R, R3 0 og R 4 er som angitt ovenfor, og R 6 er en c 1 —6-alkylgruppe, i nærvær av sink slik at man får en ester av formelen:
og behandling av denne ester med et dehydratiseringsmiddel, f.eks. fosforoksyklorid, slik at man får en ester av formelen: og redusere denne ester med et komplekst metallhydrid, for deretter å omdanne hydroksygruppen i den resulterende alkohol til gruppen Z i formel (II): hvor R, R^ og R^ er som definert ovenfor, og Z er et halogen-atom eller en reaktiv sulfonsyreestergruppe; denne forbindelse omsettes med et malonsyrederivat av formelen:
hvor M er et alkalimetall, og R5 er en c^g-alkylgruppe, og den resulterende ester hydrolyseres, slik at man får en forbindelse av formel (I) ' •
Foretrukne forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er slike hvor R er en metyl-eller etylgruppe, R^ er en metylgruppe, R3 er et hydrogenatom el-1'er en metoksygruppe, og R4 er et hydrogenatom.
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen:
EKSEMPEL 1. l-brom-3,3-difenyl-2-metylprop-2-en (27,6 g) ble tilsatt dråpevis til natrium-dietylmalonat [fra dietylmalonat (16,Og) og natrium (2,3 g) i etanol (50 ml)] for å opprettholde en temperatur på 50°C. Natriumbromid skilte seg ut. Etter oppvarmning under tilbakeløp i 3 timer ble etanol fjernet i vakuum, vann ble tilsatt og produktet ekstrahert med eter. Fjerning av løsningsmiddel etter tørkning (MgSO^) ga en viskøs olje (3 7,0 g, 100%) som ble forsåpet ved oppvarmning med vandig kaliumhydroksyd (20 g i 30 ml vann) under tilbakeløp i 3 timer. Etter surgjøring, opparbeidning via ekstraksjon med eter på vanlig måte fremkom et hardt harpiksaktig materiale som krystalliserte ut fra etylacetat/lett petroleum (kp. 60-80°C), slik at man fikk 2-karboksy-5,5-difenyl-4-metyl-pent-4-en syre (15 g, 48%), smeltepunkt 151°C spaltes. Funnet: 0,73,6; H, 6,2; c^9Hi8°4 krever: C, 73 ,5;H, 5,85%) .
Fremstilling av utgangsmateriale:
1- brom-3,3-difenyl-2-metylprop-2-en ble fremstilt
(95%) ved innvirkning av 48% bromhydrogensyre (5x overskudd) ved romtemperatur i 5 timer på 3,3-difenyl-2-metylprop-2-en-l-ol. Dette ble brukt uten videre rensning.
3,3-difenyl-2-metylprop-2-en-l-ol (95%) kp. 45-47°C fra lett petroleum (smp. 60-80°C). (Funnet: 0,85,8/ H, 7,5; C16<H>16° krever c' 85'7'* H' 7,2%) ble på sin side fremstilt ved
å koke etyl-a-metyl-15-fenylcinnamat (35,0 g) under tilbakeløp (Gazz, Chim, Ital, 1927, 57, 545-550) med litium-aluminiumhydrid (11,8 g) i eter (1 liter) i 24 timer.
EKSEMPEL 2.
2-karboksy-5,5-difenyl-4-metylpent-4-ensyre (2,0 g) ble oppvarmet i vakuum i et oljebad i 160°C i 30 minutter. Ut-vikling av karbondioksyd opphørte etter 15 minutter. Avkjøling og skraping med en glasstav ga 5,5-difenyl-4-metylpent-4-ensyre (1,7 g, 100%), smp. 74-75°C (Funnet: C, 81,4; H, 7,0; C1Q<H1>802 krever: C, 81,2/ H, 6,8%).
EKSEMPEL 3.
l-brom-3,3-difenyl-2-metylprop-2-en (27,6 g) ble tilsatt dråpevis til natrium-metyldietylmalonat [fra dietylmetyl-malonat (17,3 g) og natrium (2,3 g) i etanol (50 ml)] for å opprettholde en temperatur på 60°C. Man arbeidet videre som i eksempel 1 og fikk 2-karboksy-2,4-dimetyl-5,5-difenylpent-4-ensyre (20 g, 61%), smp. 175-176°C ut fra etylacetat/lett petroleum (kp. 60-80°C). (Funnet: C,73,7, H, 6,1<5,><c>2o<H>20°4
krever: C, 74,1, H, 6,2%).
EKSEMPEL 4.
2-karboksy-2,4-dimetyl-5,5-d ifenylpent-4-ensyre (2,0 g) ble oppvarmet i vakuum i et oljebad over sitt smeltepunkt som i eksempel 2, og man fikk 2,4-dimetyl-5,5-difenylpent-4-ensyre (1,67 g, 98%), smp. 108-109°C ut fra etylacetat/lett petroleum (kp 60-80°C). (Funnet: C,81,3, H, 7,<2,><C>igH2Q<0>2 krever: C, 81,4,
H, 7,2%).
Innvirkningen av tilbakeløpskokende metanol/hydrogenklo-
rid på syren ga dennes metylestér (85%), kp. 56-57°C ex. etanol-
vann (Funnet: C, 81,4, H, 7,95, C20H22°2 krever: C, 81,6, H,
7,5%).
EKSEMPEL 5.
l-brom-3,3-difenyl-2-metylprop-2-en (28,6 g) ble tilsatt
dråpevis til natrium-fenyldietylmalonat Tfra dietylfenylmalo-
nat (23,6 g) og natrium (2,3 g) i etanol (50 mlfj for å opprettholde en temperatur på 60°C. Ved å arbeide videre som an-
gitt i eksempel 1, fikk man dekarboksylering ved forsåpnings-
trinnet, og opparbeidelse ga som utbytte 2,5,5-trifenyl-4-metyl-pent-4-ensyre (13 g, 38%), smp. 127-128°C fra etylacetat/lett petroleum (kp. 60-80°C) (Funnetr C, 84,1, H, 6,4, C24<H>22<02>
krever: C, 84,2, H, 6.5%).
EKSEMPEL 6.
En løsning av 1,1-difenyl-2-brommetylbut-l-en (29 g) i tørt tetrahydrofuran ble tilsatt langsomt til en omrørt løsning av natrium-metyldietylmalonat (19,6 g) i det samme løsningsmiddel under tilbakeløpskjøling, og tilbakeløpskjølingen ble fortsatt i 30 minutter etter tilsetningen. Deretter ble mesteparten av løsningsmiddelet inndampet, og inndampningsresten ble tatt opp i etanolisk kaliumhydroksyd ved tilsetning av en liten mengde vann, slik at det ble en klar løsning. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3-4 timer, inndampet til liten mengde, og inndampningsresten i vann ble vasket med eter. Den vandige løs-
ning ble surgjort med fortynnet svovelsyre, ekstrahert med eter
(5 x 100 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (100 ml), tørket og inndampet til 2-metyl-4-etyl-5,5-difenyl-2-karboksypent-4-ensyre, utbytte 27,4 g (80%).
Denne syre ble tørket og oppvarmet ved 160-200°c i 15 minutter, og produktet ble rekrystallisert fra lett petroleum til 2-metyl-4etyl-5,5-difenylpent-4-ensyre, 23,7 g (100%),sip 70°C.
(Funnet: C, 81,4, H, 7,<5,> c2oH22°2 krever: C' 81'6< H' 7,5%).
Utgangsmaterialet, 1,1-difenyl-2-brom-metylbut-l-en ble fremstilt ved å behandle den tilsvarende 2-hydroksyforbindelse med 48% bromhydrogensyre. 2-hydroksyforbindelsen ble fremstilt ved reduksjon av etyl-2-etyl-3-fenylcinnamat, og dette ble fremstilt fra benzofenon og etyl-a-brombutyrat.
EKSEMPEL 7. l-brom-3,3rdifenyl-2-metylprop-2-en, beskrevet i eksempel 1, ble omsatt med natrium-etyl-dietylmalonat som beskrevet i eksempel 6. Den resulterende diester ble hydrolysert og dekarboksylert, slik at man fikk 4-metyl-2-etyl-5,5-difenyl-4-ensyre, smp. 70°C. (Funnet: C, 81,4, H, 7,<5,><C>20H22°2 <k>re~ ver: C, 81, 6, H, 7 , 5%) .
EKSEMPEL 8.
(a) 2,4-dimetyl-5,5-difenylpent-4-ensyre (10 g) ble kokt med tilbakeløp med tionylklorid (20 g) i 15 minutter, og det over-skytende tionylklorid ble fjernet under vakuum. Det resulterende syreklorid (1 g) fikk reagere med metanol ( i overskudd)
i diklormetan (25 ml) ved 25°C i 1 time, hvoretter inndampning ga metylesteren, smp. 56-7°C etter rekrystallisering fra lett petroleum. (Funnet: C, 81,4, H, 7,9, c2oH22°2 krever: c- 81<6< H, 7,5%).
(b) Ved bruk av n-heptanol i stedet for metanol ble n-heptylesteren fremstilt på lignende måte, og denne hadde kp. 190°C/0 5 mm. (Funnet: C, 82,4, H, 9,0, C26H34C>2 krever: C,82,5, H 9, 0%) . (c) Utgangssyren ble nøytralisert med natriumhydroksyd i vandig løsning og ga ved inndampning natriumsaltet. (Funnet: C, 75,3, H, 6,4, Na, 7,3, CigHig02 Na krever: C, 75,5, H, 6,3, Na, 7,6%). (d) Syrekloridet ble fremstilt som beskrevet ovenfor under (a), og 1 g ble ristet med overskudd av konsentrert vandig ammoniakk, hvoretter det faste stoff ble filtrert av og rekrystallisert ut fra lett petroleum, slik at man fikk amidet, smp. 127°c (Funnet: C, 81,5, H, 7,68, N, 4,95, C^H^ON krever: C, 81,6,
H, 7,53, N, 4,85%).
Syrekloridet ble fremstilt som beskrevet ovenfor under (a) og 1 g ble oppløst i tørr eter og helt ned i et stort overskudd av diazometan. Etter 3 timer ble blandingen inndampet, slik at man fikk et gult, krystallinsk fast stoff, som ble tatt opp i tørr metanol, hvoretter sølvoksyd (1 g) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløp i 3 timer, filtrert og inndampet. Inndampningsresten i vann tole vasket med eter, surgjort og ekstrahert med eter, hvoretter løsningen ble inndampet og man fikk 3,5-dimetyl-6,6-difenylhex-5-ensyre, smp. 110°C.
EKSEMPEL 9.
(a) Benzofenon (0,3 mol) i tørt tetrahydrofuran ( 50 ml) ble tilsatt til en løsning av vinylmagnesiumbromid (0,3 mol) i tørt tetrahydrofuran ved 0°C. Blandingen fikk henstå i noen få timer, hvoretter overskudd av vandig ammoniumklorid ble tilsatt og det organiske sjikt ble skilt fra, vasket, tørket og inndampet til en klar olje. Denne olje ble behandlet med 48% bromhydrogensyre (0,5 mol) ved 25°C i 5 timer, hvoretter det resulterende bromid ble kondensert med natrium-metyldietylmalonat, og esteren ble hydrolysert og dekarboksylert som beskrevet i eksempel 7/ slik at man ved destillasjon fikk 2-metyl-5,5-dife-nylpent-4-ensyre. (Funnet: C, 81,7, H, 6,<9,><c>i8<H>18^2 krever: C, 81,4, H, 6,8). (b) Denne syre (2 g) ble behandlet med overskudd av brom i diklormetan i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningen ble vasket med vandig natriumtiosulfat og inndampet, og det resulterende faste stoff ble rekrystallisert. fra t-butanol og lett petroleum, slik at man fikk et dibromid, smp. 135°C, (3,,94%). Dette materiale ble kokt med tilbakeløp med kalium-t-butoksyd i t-butanol i 15 minutter, avkjølt, fortynnet med vann og for-delt mellom 5% vandig natriumhydroksyd og eter. Etersjiktet ble vasket, tørket og inndampet til et hvitt fast stoff, som ble antatt å være laktonet og hadde / umsfcs 1760 cm ^ (nujol) . Det vandige sjikt ble surgjort og ekstrahert med eter, og behand-lingen av ekstrakten ga en blanding av utgangssyre og 2-metyl-5,5-difenyl-4-brompent-4-ensyre. Syrene ble foresteret med diazometan og metylesterene separert ved gass-kromatografi.
EKSEMPEL 10.
Ved benyttelse av fremgangsmåten fra eksempel 6 ble 1,1-difenyl-2-hydroksymetylpent-l-en ( oppnådd fra benzofenon og etyl-a-bromvalerat) bromert og kondensert med natrium-metyldietylmalonat, og den resulterende ester ble hydrolysert og dekarboksylert til 2-metyl-4-difenylmetylen-heptansyre som var gummiaktig.
EKSEMPEL 11
2-metyl-3,3-di-(4-metoksyfenyl)-prop-2-ensyre (oppnådd fra 4,4-dimetoksybenzofenon og etyl o—brompropionat) ble redusert med litium-aluminiumhydrid, bromert med 48% bromhydrogensyre og kondensert med natrium-metyldietylmalonat, hydrolysert og dekarboksylert som beskrevet i eksempel 6, og man fikk 2,4-dimetyl-5,5-di-(4-metoksyfenyl)-pent-4-ensyre som en gummi.
EKSEMPEL 12
2-metyl-3-fenyl-3-(4-metoksyfenyl)-prop-2-ensyre-etylester ble fremstilt fra p-metoksybenzofenon og etyl-a-brompropionat. Mellom-roduktesteren ble hydrolysert med etanolisk kaliumhydroksyd og opparbeidet til 2-metyl-3-fenyl-3-(4-metoksyfenyl)-prop-2-ensyre, smp. 127-40°C. (Funnet: C, 76,0, H, 6,14, C18H1Q<0>4 krever C, 76,1, H, 6,0) .
Denne syre ble redusert, bromert og kondensert med natriummetyldietylmalonat, deretter hydrolysert og dekarboksylert som beskrevet i eksempel 6, og man fikk 2,4-dimetyl-5-fenyl-5-(4-metoksyfenyl)pent-4-ensyre, smp. 113-4°c.
Testing på østrogen aktivitet
Følgende resultater ble oppnådd for forbindelser av formelen: ved testing på østrogen aktivitet.
Den testmetode som ble anvendt, var standardtesten etter Allen
Dorsy, se f.eks. Allen og Dorsy, J. Am. Med. Soc, 8jL, 819 (1923).
Claims (2)
1. ■ Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte alkensyrer av den generelle formel (i):
hvor R er en ^-alkylgruppe, eller et hydrogen- eller halogen-atom; R, 1 er et hydrogenatom eller en C. 1—Dr-alkyl- eller fenylgruppe;
og hver av R^ og R^ er et hydrogenatom eller en ^-alkoksygruppe; .
med unntagelse av at når ^-£4 alle er hydrogenatomer, er R ikke et hydrogenatom; samt ikke-toksiske salter, estere og amider av disse, karakterisert ved at en forbindelse av formel (I)':
eller et salt derav, hvor R, R1 ,, R 3 og R4, er som definert ovenfor, dekarboksyleres, og at det eventuelt dannes et salt, en ester eller et amid.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor R er en metyl- eller etylgruppe;R^ er en metylgruppe; R^ er et hydrogenatom eller en metoksygruppe; og R^ er et hydrogenatom, karakterisert ved at en forbindelse av formel (i)' som definert i krav 1 eller et salt derav, men hvor R er en metyl- eller etylgruppe; R^ er en metylgruppe; R3 er et hydrogenatom eller en metoksygruppe; og R^ er et hydrogenatom; dekarboksyleres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3912369 | 1969-08-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO135748B true NO135748B (no) | 1977-02-14 |
| NO135748C NO135748C (no) | 1977-05-25 |
Family
ID=10407759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2993/70A NO135748C (no) | 1969-08-05 | 1970-08-03 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3736347A (no) |
| JP (1) | JPS4948316B1 (no) |
| AT (1) | AT303709B (no) |
| BE (1) | BE754469A (no) |
| CH (1) | CH550131A (no) |
| DE (1) | DE2038793A1 (no) |
| DK (2) | DK135835B (no) |
| ES (1) | ES382485A1 (no) |
| FI (1) | FI52458C (no) |
| FR (1) | FR2068462B1 (no) |
| GB (1) | GB1257266A (no) |
| IE (1) | IE34427B1 (no) |
| IL (1) | IL35043A (no) |
| NL (1) | NL7011407A (no) |
| NO (1) | NO135748C (no) |
| OA (1) | OA03669A (no) |
| SE (1) | SE363091B (no) |
| SU (1) | SU367596A3 (no) |
| ZA (1) | ZA705370B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8311678D0 (en) * | 1983-04-28 | 1983-06-02 | Ici Plc | Phenol derivatives |
| US4603145A (en) * | 1983-05-06 | 1986-07-29 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides |
| US5206403A (en) * | 1986-03-17 | 1993-04-27 | Eisai Co., Ltd. | Diphenylethylene derivatives, pharmaceutical compositions containing same and treatment methods |
| US5182301A (en) * | 1986-03-17 | 1993-01-26 | Eisai Co., Ltd. | Diphenylethylene derivatives pharmaceutical compositions containing same and treatment methods |
| FI92189C (fi) * | 1986-03-17 | 1994-10-10 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH415625A (de) * | 1960-05-16 | 1966-06-30 | Bayer Ag | Ultraviolett-Schutzfilter |
-
0
- BE BE754469D patent/BE754469A/xx unknown
-
1969
- 1969-08-05 GB GB3912369A patent/GB1257266A/en not_active Expired
-
1970
- 1970-07-30 IE IE984/70A patent/IE34427B1/xx unknown
- 1970-07-30 FI FI702105A patent/FI52458C/fi active
- 1970-07-31 NL NL7011407A patent/NL7011407A/xx unknown
- 1970-08-03 NO NO2993/70A patent/NO135748C/no unknown
- 1970-08-03 IL IL35043A patent/IL35043A/xx unknown
- 1970-08-03 US US00060729A patent/US3736347A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-08-04 AT AT707070A patent/AT303709B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-08-04 FR FR7028710A patent/FR2068462B1/fr not_active Expired
- 1970-08-04 ZA ZA705370A patent/ZA705370B/xx unknown
- 1970-08-04 DE DE19702038793 patent/DE2038793A1/de active Pending
- 1970-08-05 CH CH1178570A patent/CH550131A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-08-05 SU SU1473940A patent/SU367596A3/ru active
- 1970-08-05 DK DK403370AA patent/DK135835B/da unknown
- 1970-08-05 ES ES382485A patent/ES382485A1/es not_active Expired
- 1970-08-05 SE SE10784/70A patent/SE363091B/xx unknown
- 1970-08-05 JP JP45068606A patent/JPS4948316B1/ja active Pending
- 1970-12-04 OA OA54109A patent/OA03669A/xx unknown
-
1971
- 1971-12-23 DK DK631471AA patent/DK128414B/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2068462B1 (no) | 1974-02-01 |
| IL35043A (en) | 1974-01-14 |
| BE754469A (fr) | 1971-02-05 |
| NO135748C (no) | 1977-05-25 |
| DE2038793A1 (de) | 1971-02-18 |
| OA03669A (fr) | 1971-12-24 |
| DK128414B (da) | 1974-04-29 |
| DK135835B (da) | 1977-07-04 |
| SE363091B (no) | 1974-01-07 |
| SU367596A3 (no) | 1973-01-23 |
| ZA705370B (en) | 1971-04-28 |
| ES382485A1 (es) | 1972-12-01 |
| FI52458B (no) | 1977-05-31 |
| IE34427B1 (en) | 1975-05-14 |
| JPS4948316B1 (no) | 1974-12-20 |
| IE34427L (en) | 1971-02-05 |
| IL35043A0 (en) | 1970-10-30 |
| GB1257266A (no) | 1971-12-15 |
| AT303709B (de) | 1972-12-11 |
| FR2068462A1 (no) | 1971-08-27 |
| CH550131A (de) | 1974-06-14 |
| DK135835C (no) | 1977-12-05 |
| FI52458C (fi) | 1977-09-12 |
| US3736347A (en) | 1973-05-29 |
| NL7011407A (no) | 1971-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4321387A (en) | Process for the preparation of optically active nicotine analogs | |
| JP3055819B2 (ja) | ２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法 | |
| US4585877A (en) | Process for preparing 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)-indole-1-acetic acid, etodolac | |
| US2359208A (en) | beta-substituted-delta alpha,beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted-beta-hydroxy-gamma-butyrolactones and the methods of preparing them | |
| NO161910B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetralinderivater. | |
| Adams et al. | Condensation reactions of N-substituted pyridones | |
| US3895028A (en) | Alpha-(2-phenylbenzothiazol-5-yl)propionic acid | |
| US2734904A (en) | Xcxnhxc-nh | |
| JPS6339587B2 (no) | ||
| Southwick et al. | The Ring Closure of N-Alkoxalyl-β-anilinopropionic Acids | |
| NO135748B (no) | ||
| NO125724B (no) | ||
| Baker et al. | BIOTIN. I. 2-ALKYLTHIOPHANE-3, 4-DICARBOXYLIC ACIDS | |
| US4317920A (en) | Arylacetic acid derivatives | |
| HERZ et al. | Pschorr Cyclizations in the Pyridine Series. The Synthesis of Benz [f]-and Benz [h] isoquinoline1 | |
| Hendrickson et al. | Additions of a Phosphorane to Dimethyl Acetylenedicarboxylate | |
| Schofield et al. | 505. Cinnolines. Part XXI. Further observations on the Richter synthesis | |
| NO128222B (no) | ||
| US3484438A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| JPH04247052A (ja) | ビシクロ〔４，１，０〕ヘプタン−２，４−ジオン誘導体、その製造法 | |
| Bachmann et al. | Synthesis of 1-Keto-Δ4a, 10a-dodecahydrophenanthrene, cis-9-Methyl-1-decalone, and other Cyclic Ketones | |
| JP2612161B2 (ja) | ジベンゾチエピン誘導体の製造法 | |
| NO131507B (no) | ||
| JPS5919545B2 (ja) | 新規三環式かご状アミン化合物 | |
| HU214086B (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof |