CH487840A

CH487840A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren

Info

Publication number: CH487840A
Application number: CH1789267A
Authority: CH
Inventors: Alfred Dr Sallmann; Rudolf Dr Pfister
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1967-12-20
Filing date: 1967-12-20
Publication date: 1970-03-31

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessig- säuren der allgemeinen Formel 1 (s. Formelnblatt), in welcher R1 eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 odr die Trifluormethylgruppe, R2 und R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Hatogenatom bis zur Atomnummer 35, und R, Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 bedeutet, wobei mindestens eine o-Stellung von einem der Substituenten RI, R. oder R : ;

besetzt wird und derselbe nicht Wasserstoff bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen. Die substituierten Phenylessigsauren der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere an, tiphlogistische (antiinflammatorische). analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günsti- gem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzünd- lichen Krankheiten verwendet werden.

Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290 bis 300 mu zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z. B. in Sonnenschutzcremen, geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden, über 315 m durchlassen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten. Ausgangsstoffen sind R1 bis R1 unabhängig voneinander als niedere Alkylgruppen beispielsweise Methyl- oder Äthylgruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl oder tert.-Butylgruppen bedeuten. Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome R1 bis R1 sind z. B. Methoxy-, Athoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-oder Iso- butoxygruppcn bzw. Chlor-, Fluor-oder Bromatome.

Die Pheny) essigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss in technisch vorteilhafter Weise aus leicht zugänglichen Ausgangs- stoffen hergestel (t, indem man ein ringsubstituiertes Diphenylamin der allgemeinen Formel II (s. Formeinblatt), in welcher R1. R > , R3 und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Oxatytch) orid zu ringsubstituierten N-Aryloxanilsäurechloriden der allgemeinen Formel III (s.

Formelnblatt). in welcher R1, R2, Rg und R, die unter Forme ! I angegebene Bedeutung haben umsetzt, und dieselben in Gegenwart von Friedel Crafts-Kondensationsmitteln, wie Aluminiumchlorid, bei Zimmertemperatur unter Ringschlu# in ein substituiertes Indol-2, 3-dion (Isatin) der allgemeinen Formel IV (s.

Formelnblatt), in welcher Ri, Rj, R ; und R, die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin oder Semicarbazid und mit einem Alkalihydroxid oder Alkalimetallalkoholat bei erhöhter Temperatur. entsprechend der Reduktionsmethodc von Wolff-Kishner, umsetzt und oewbnschtenfalls das zunächst erhaltene Alkalisalz eincr substituierten Phenyl- essigsäure der allgeme. inen Formel I in die freie Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

Zur Ausführung des er- findungsgemässen Verfahrens setzt man entweder zunächst das substituierte Indol-2, 3-dion mit Hvdrazin- das auch in Form des Hydrats eingesetzt werden kannoder mit Semicarbazid zum entsprechenden 3-(Hydrazon) bzw. 3- (Semicarbazon) um und zersetzt dieses Zwischenprodukt mit einem Alkalihydroxid oder Alkali metallalkoholat, oder man bringt alle drei Reaktions- komponenten gleichzeitig zusammen. Die Temperatur für die Hauptreaktion-Einwirkung von Alkalihydroxid bzw. Alkalimetallalkoholat - liegt beispielsweise um 100 bis 220 C, vorzugsweise um 140 bis 200 C.

Die gegebenenfalls vorangehende Bildung des Hydrazons kann bei wesentlich niedtigern Temperaturen. das heisst schon bei Raumtemperatur, oder ebl-nfalls bei höhern Temperaturen durchgeführt werden. wobei man gegebenenfalls das bei der Verwendung von Hydrazinhydrat eingeführte und das bei der Reaktion freigesetzte Wasser abdestuilliert. Als Reaktionsmedium dient z. B. ein höher siedendes organisches Lösungsmittel, z. B. Athylenelykol oder Mono-un Diäther desselben, wie Diäthylenglykol.

Diäthylenglykolmonomcthyläther oder Triäthylenglykol, ferner höhersiedende Alkohole, wie Benzylalkohol Octylalkohol oder Nitrilotriäthanol, oder gegebenenfalls auch ein niederes alkanol, sofern die Reaktion im geschlossenen Gefäss durchgeführt wird. Man kann aber auch das anfänglich als Reduktionsmedium eingesetzte niedere Alkanol. z. B. athanor oder Butanol. zusammen mit überschüssigem Hydrazin und freigesetztem Wasser im Laufe d. -r Reaktion abdestillieren, bis das allmählich erstarrende Reaktionsgemisch Temperaturen zwischen
150 und 200 C erreicht. Als Alkalihydroxide werde insbesondere kalium- oder Natriumhydroxid verwendet, während die Alkalimetallalkoholate, z. B.

Natriumalko holate, sich entweder von niedern Alkanolen oder auch von den a ! s Reaktionsmedia verwendeten höhersiedenden Hydroxyvcrbindungen ableiten können \on den als Aussangsstoffe benötigten, substituierten Diphenylaminen der allgemeinen Formel II sind eine Anzah) bekannt und weitere analog den bekannten Verbindungen herstellbar.

Aus den im erfindungsgemä#en Verfahren zunächst anfallenden Alkalisalzen von substituierten Phenylessigsäuren d, r allgemeinen Formel I werden gewünschten- falls die Säuren in üblicher Weise mittels stärkeren Säuren, z. B. Salzsäure, freigesetzt. Die erhaltenen Säuren werden gewiinschtenfalls wiederum in Salze übergeführt. vorzugsweise in solche mit pharmazeutisch unbedenk- lichen anorganischen und organischen Basen. Als Beispiele solcher Salze seien die Natrium-, Kalium-.

Lithium-. Magnesium-, Caicium-und Ammoniumsalze. sowie Salze mit Athylamin, Triäthylamin, 2-Amino- äthanol, 2.2-Iminodiäthanot,2-Dimethytaminoäthanot.

2-Diäthylaminoäthanol, Athylendiamin, Benzylamin, p Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, I-Athylpiperidin oder 2-Piperi dinoäthanol genannt. Salze, die in einem bestimmten Medium, z. B. in Wasser oder in wässrigen niederen Alkanolen, wesentlich schwerer fösiich sind als die Alkalisalze, lassen sich auch direkt aus den letzteren durch doppelte Umsetzung herstellen.

Die nachfolgenden Beispiete sotlen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sowie die Herstellung von bisher nicht bekannten Zwischenprodukten näher erläutern, jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I [o- (2. 6-Dichloranilfino)-phenyl]-essigsäure
Zu einer Lösung von 2 g 1- (2, 6-Dichlorphenyl)- indol-2, 3-dion in 20 m] Diäthylenglykolmonomethyläther werden 0, 9 g Hydrazinhydrat zugefügt. Nachdem man die Lösung wieder auf Raumtemperatur abgekiihlt hat. wenden 1,1 g pulverisiertes Kaliumhydroxid zugesetzt.

Man erhitzt die Reaktionslösung langsam auf 150 und anschliessend während einer Stunde bei einer Badtem- peratur von 200". Hierauf kühlt man sie ab und giesst sie auf Eis. Die Mischung wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ather extrahiert. Die Atheriösung wird mit 2n Natriumcarbonatlösung extrahiert. Man trennt die Natriumcar, bonatlösung ab und stellt sie durch Zugabe von 2n Salzsäure sauer. Das ausgefallene 01 wird mit Ather extrahiert, die Atherlösung abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockne eingedampft. Den. Rückstand Chromatographien man an 30 g Silicge !.

Die Fraktionen 3 bis 5, eluiert mit Benzol-Äthylacetat-Eisessig (90 : 5 : 5), enthalten che [0-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-@ssigsärue. Nach Kristal- lisation aus Äther-Petreläther schmilzt die Säure bei
156 bis 158
An : dog wcrden hergestellt : [0-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure
Smp. M 7 bis) 49 (aus Ather-Petro'äther. und [0-)6-Chlor-0-toluidino)-phenyl]-essigsäure,
Smp. 140 bis 147 (aus Äther).

Das als Ausgangsstoff benötig@e 1-(2.6-Dichlor- phenyl)-indol-2.3-dion wird wie folgt hergestellt :
N-Phenyl-2'.6'-dichlor-oxaniloylchlorid a) Zu einer Lösung von 5 g 2.6-Dichlordiphenylamin in 40 ml Schwefelkohlenstoff lä#t man bei 5 langsam
10 ml Oxalylchlorid zutropfen. Dann wird die Lösung während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend wahrend 3 Stunden unter rückflu# ge- kocht. Man kühlt die Reaktionslösung auf Raumtemperatur und dampft sie unter 11 Torr bei einer Bad temperatur von 40"zu Trockne ein. Der Rückstand wird in 40 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung unter 1 Torr wiederum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisicrt man aus Athcr-Petroiäth r.

D. s N-Phenyl-2',6'-dichlor-oxaniloylchlorid schmilzt bei 107 bis 109''.

Analog werden hergestellt :
N-Phenyl-2', 6'-dichlor-3'-methyl-oxaniloMchl, rid,
Smp. 102 bis 103 (aus Äther-Petroläther). ausgehend von N-Phenyl-2, 6-dichlor-m-toluidin.

Kp. 117 bis 120 /0, 001 Torr.

N-phenyl-2'-methyl-6'-chlor-oxaniolylch@orid,
Smp. 108 bis 109 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von N-Phenyl-6-chlor-o-toluiciin, Kp.

88 /0,05 Torr (nach Erstarren Smp. 46 bis 48 ). das seinerseits durch Umsetzung von o-Chlorbenzoesäure und 6-Chlor-o-toluidin zur N- (6-Chlor-o-tolyl)-anthranil- säure vom Smp. 212 bis 215- (aus Athanol-
Wasser) und Decarboxvlierung dieser Säure hergestellt Aurde.

1-(2,6-Dichlorphenyl)-indol-2. 3-dion b) Eine Mischung aus 96, 5 g N-Phenyl-2', 6'-dichlor- oxaniloylchlorid und 40. 6 g pulverisiertem Aluminiumchlorid in 2000 ml Schwefelkohlenstoff wird unter Feuchtigketisausschlu# während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus 1200 g Eis und 200 ml 2n Salzsäure. Die Schwefelkohlenstofflösung wird abgetrennnt und unter 11 Torr zur Trockne eingedampft.

Den Rückstand löst man in 1500 ml Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser extrahiert, abgetrennt, über Natriumsulfat getrockner und unter 11 torr eingedampft. Der Rückstand wird aus Athanol kristallisiert. Das 1-(2,6-Dichlorphenyl)-indol-2.3-dion schmilzt bei 175 bis 176.

Analog werden hergestellt:
1-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-indol-2,3-dion. Smp. 163 bis
165 (aus Athanol), und 1- (6-Chlor-o-tolyl)-indol-2, 3-d ion.

Beispiel 2 [o-(2. 6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure
Zu einer Lösung von 3 g 1- (2. 6-Xylyl)-indol-2, 3dion in 20 ml Diäthylenglykol-monomethyläther setzt man 1, 56 g Hydrazinhydrat zu. Dabei erwärmt sich die Lösung. Nach 15 Minuten setzt man 1, 34 g pulverisiertes Kaliumhydroxid zu. Die Lösung wird im Ölbad langsam auf 150 erwärmt und dann eine Stunde bei dieser Temperatur erhitzt. Dann kühlt man die Lösung ab und gie#t sie auf Eis. Die entstandene Mischung siiuert man mit konzentrierter salzsäure an und extrahiert sie mit Äther. Die Atheriösung wird abgetrennt und zweimal mit 2n Natriumcarbonatlösung extrahiert.

Die Natriumcarbonattösungen werden vereinigt und mit 2n Salzsäure angesaiuert. Das ausgeschiedene 01 wird mit Äther extrahiert. extrahiert. Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und unter H Torr bei 40 eingedampft. Den Rückstand kristalli- siert man zweimal aus Äther-Petroläther. Die [0-(2,6 Xylidino)-phenyl]-essigsäure schmilzt bei 120 bis 127 unter Zersetzung.

In analoger Weise wird die [2-(2',6'-Xylidino)-5 methylpheny]-essigsaure Smp. 88 bis 89' (aus Athyl- acetat-Petroläther), hergestellt, Die Ausgangss@offe für das obige Beispiel werden analog den Ausgangsstoffen für Beispiel 1 hergestellt: a) N-Phenyl-2',6'-dimethyl-oxaniloylchlorid vom Smp. 78 bis 80 (aus Petrotäther) (aus
N-(p-Tolyl)-2',6'-dimethyl-oxaniloylchlorid (Öl) erh, ilt man analog Beispiel la). ausgehend von
N-Phenyl-2,6-xylidin bzw. von N-(p-Tolyl)-2, 6 xylidin, Kp. 114 0.001 Torr, das seinerseits durch Umsetzung von p-Bromtoluol mit Aceto 2. 6-xylidid herstellbar ist;

b) 1-(2,6-Xylyl)-indol-2,3-dion, Smp. 157 bis 159 (aus Athvlacetat), und 1- (2.6-Xylyl)-5-methyl-2.3-dion, Smp. 158 (aus Ather) werden analog Beisp ; el lb) hcrgestellt.

Beispiel 3
Die [0-(6-Chlor-a,a,a-trifluor-m-toludino)-phenyl]essigsäure vom Smp. 94 bis 96 (aus Athcr-Petroiäther) wird aus 1-(6-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-indol-2. 3-dion analog Beispie ! 2 hergesteHt.

Der fur dieses Beispiel nötige Ausgangsstoff wird wie foliot erhalten : a) N-(6-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-anthranilsäure
Ein Gemisch aus 450 g o-Chlorbenzoesaure und
I IS g 85 igem Ka) iumhydroxid in 1600 ml n-Pentanol wird unter Rühren auf 160'erhitzt. Innerhalb 30 Minuten werden etwa 500 ml n-Pentanol abdestillien t. Dann setzt man 1000 g 6-Chlor-a,a,a-trifluor-m-toluidin und
16 g Kupferpulver zu und kocht die Mischung 10 Stun den unter Rückflu#. Hierauf kühlt man ab, gie#t die Mischung in eine Lösung aus 155 55 g Natriumcarbonat in 1100 mt Wasser und destilliert die Lösung mit Wasserdampf.

Nachdem das iiberschüssige 6-Chlor-a,a,a-tri fluor-m-toiuidin abdestilliert ist, filtriert man den wässrigen Rückstand und säuert das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure an. Die schiedenen Kristalle werden ab filtraert und in 600 ml hei#em Wasser aufgeschlämmt.

Man filtriert ab und kristallisiert : das Nutschigut aus Äthanol. Die N-(6-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-anthra nitsäure schmilzt bei 183 bis 185. b)(6-Chlor-a,a,a-trifluor)-N-phenyl-m-toluidin
100 g N-(6-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tholyl)-anthranilsiiure werden eine Stunde auf 280y erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 500 ml Ather gelöst. Die Äther lösung wird zweimal mit 100 ml 2n Natriumcarbonatlösung und 100 ml Wasser extrahiert. Dann trennt man die Äthcriösung ab, trocknet sie iiber Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockne ein.

Der Rückstand wird destilliert, wobei das 6-Chlor-a, o, a-trifluor-N-phenyl-m-toluidin als gelbes Ol erhalten wird, Kp. 85 bis 88 /0, 001 Torr. c) N-Phenyl-6'-chlor-3'-trifluormethyl- oxaniloylchlorid
Zu einer Lösung von 81, 4 g N-Phenvl-6-chlor- trifluor-m-toluidin in 400 ml absolutem Benzol ! ässt man bei 5 140 ml Oxalylchlorid zutropfen. Anschlie ssend erwärmt man die Lösung 3 Stunden auf 60 .

Dann kühlt man sie auf Raumtemperatur und dampft sie unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 40 zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 200 ml absolutem Benzol. Die benzolische Lösung wird unter 11 Torr bei 40 wiederum zur Trockne eingedampft.

Das N-Phenyl-6'-chlor-3'-trifluromethyl-oxaniloylchlorid bleibt als gelbes Öl zurück, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird. d) 1- (6-Chlor-a, u, a-trifluor-m-tolyl)-indol-2. 3-dion
Eine Mischung aus 110,2 g N-Phenyl-6'-chlor-3' trifluormethyt-oxaniloyichlorid und 42. 5 g pulverisiertem Atuminiumchlorid in 750 ml 1.1,2.2-Tetrachlor äthan wird unter Stickstoff während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man das Reak tionsgemisch auf eine Mischung aus 1200 g Eis und 200 ml 2n Salzsäure. Die Mischung wird mit 1500 ml Chloroform extrahiert.

Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit 300 ml 2n Natriumcarbonatlösung und 300 mi Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 Badttemperatur zuerst und 11 Torr eingeengt und anschlie#end zur Entfernung des Tetrachloräthans unter 0, 01 Torr zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ather kristallisiert. Das als gelbe Kristalle erhaltene 1-(6-Clor-a,a,a-trifluro-m-tolyl)-indol-2. 3-dion schmilzt bei 134 bis 136C.

Beispiel 4 [2- (2', 6'-Xylidino)-5-methylphenyl]-essigsäure-
Na-salz
26, 9 g [2- (2', 6'-Xylidino)-5-methylphenyl]-essigsäure (siehe Beispiel 2) werden in 100 ml In Natronlauge gelöst. Die Lösung wird unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50 zur Trockne eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 40 ml absolutem Benzol, dampft nochmals zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Dioxan. Das Natriumsalz der [2- (2', 6' Xylidino)-5-methylphenyl]-essigsäure schmilzt bei 341 bis 343 .

Analog werden hergestellt : [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäu re-K-salz,
Smp. 287 bis 295 , unter Zersetzung (aus Äthanol-Ather) ; [0-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-Na-salze,
Smp. 281 bis 283e (aus Athanol-Wasser) ; [o-(2, 6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-
Na-salz, Smp. 287 bis 289' (aus Wasser) ; [o-(2, 6-Xylidino)-phenvl]-essigsäure-Na-salz,
Smp. 298 bis 305 (aus Athylacetat) ; [0-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-chlor-phenyl]-essigsäure
Na-salz, Smp. 295 zers. (aus Wasser).

Beispiel 5 Analaog Beispiel 2 wird hergestellt :
2, 5 g [0-(6-Methoxy-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure,
Smp. 98 bis 99¯ (aus Ather-Petroläther), aus gehend von 5, 4 g 1- (6-Methoxy-m-tolyl)-indol-
2, 3-dion, Smp. 168 bis 169 ; a) 82 g N-Phenyl-6'-methoxy-3'-methyl-oxaniloyl- chlorid (Öl), ausgehend von 76 g N-Phenyl-6 methoxy-m-toluidin, Kp. 122 /0. 001 Torr ; b) 16, 2 g 1-(6-Methoxy-m-tolyl)-indol-2,3-dion,
Smp. 168 bis 169 (aus Athylacetat), ausgehend von 31, 0 g N-Phenyl-6'-methoxy-3'-methyl oxaniloylchlorid (Öl) ;

[o- (2-Methyl-3-chloranilino)-phenyl]-essigsäure,
Smp. 124 bis 125' (aus Chloroform-Petroläther), ausgehend von 1-(2-Methyl-3-chlorphenyl) indol-2, 3-dion, Smp. 174 bis 175 .

Beispiel 6 Analog Beispic) l erhält man die [o- (2, 6-Dichlor- phenyl)-5-chlorphenyl]-essigsäure, Smp. 181 bis 183 (aus Methanol).

Das 2, 6-Dichlor-4'-chlor-diphcnylamin, das als Aus gangsstoff für die [o- (2. 6-Dichlorphenyl)-5-chlorphenyl]essigsäure dient, wird wie folgt hergestellt :
220 g 2, 6-Dichlor-acetanilid werden in 1000 ml 4-Bromchlorbenzol gel öst. Man setzt 100 g geglühtes Kaliumcarbonat und 10 g Kupferpu] ver zu. Hierauf erhitzt man die Mischung während 4 Tagen am Rück flu#, wobei das entstehende Wasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird. Dann kühlt man ab und unterzieht das Gemisch einer asserdampfdestillation.

Den Rückstand extrahiert man mit 2500 ml Ather.

Man filtriert die Ätherlösung durch Hyflo und engt unter 11 Torr zur Trockne ein. Dann löst man den Rückstand in 1400 ml 10%iger äthanolischer Kalium hvd, roxidlösung und erhitzt die Lösung während] 6 Stunden am Rückflu#. Hierauf engt man die Lösung unter 11 Torr bei 50 zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 150 ml Wasser und extrahiert mit 1500 ml Athylacetat. Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt, mit Natriumsulfat qetrocknet und unter 11 Torr zur Trockne eingedampft. Den Rückstand destilliert man am Hochvakuum. Das 2, 6-Dichlor-4'-chlor-diphenylamin siedet bei 120 /0,01 Torr. Die Ausbeute beträgt 45% (bezogen auf 2,6-Dichloracctanilid).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenyl- essigsäuren der allgemeinen Formel V (s. Formelnblatt), in welcher R, eine niedere Alkyl- oder alkoxygrouppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, R2 und R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder r ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 und R4 Wasserstoff, eine niederc Alkyloder Alkoxygruppe oder Halogenatom bis zur Atomnummer 35 bedeutet, wobei mindestens eine o-Stellung von einem der Substituenten R1, R2 oder R3 besetzt wird und derselbe nicht Wasserstoff bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Diphenylamin der allgemeinen Formel VI (s.

Formelnblatt), in welcher R1, R2, R3 und R4 die unter Formel V' (s. Formetnbiatt) angegebene Bedeutung haben, mit Oxalylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel zu den ringsubstituierten N-Aryloxanilsäurechloriden der allgc- meinen Formel Vil (s. Formelnblatt), in welcher R,. R¯, R3 und R4 die unter Formel V (s. Forme] nb] att) angegebene Bedeutung haben umsetzt, dieselben in Gegenwart von Friedel-Crafts-Kondensationsmitteln bei Zimmertemperatur unter Ringsch) uss in die substituierten Indo]2, 3-dione der allgemeinen Formel VIII (s. Formeinblatt), in welcher R1, R2, R3 und R1 die unter Formel V (s.

Formelnblatt) angegebene Bedeutung haben, und dann mit Hydrazin oder Semicarbazid und mit einem Aikalihydroxid oder Alkalimetallalkoholat bei erhöhter Temperatur umsetzt, und gewünschtenfalls das zuniichst erhaltene Alkalisalz einer substituierten Phenytessigsaure der allgemeinen formel V (s. Formelnblatt) in die freie Saure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.