Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessig- säuren der allgemeinen Formel 1 (s. Formelnblatt), in welcher R1 eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 odr die Trifluormethylgruppe, R2 und R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Hatogenatom bis zur Atomnummer 35, und R, Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 bedeutet, wobei mindestens eine o-Stellung von einem der Substituenten RI, R. oder R : ;
besetzt wird und derselbe nicht Wasserstoff bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen. Die substituierten Phenylessigsauren der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere an, tiphlogistische (antiinflammatorische). analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günsti- gem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzünd- lichen Krankheiten verwendet werden.
Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290 bis 300 mu zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z. B. in Sonnenschutzcremen, geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden, über 315 m durchlassen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten. Ausgangsstoffen sind R1 bis R1 unabhängig voneinander als niedere Alkylgruppen beispielsweise Methyl- oder Äthylgruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl oder tert.-Butylgruppen bedeuten. Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome R1 bis R1 sind z. B. Methoxy-, Athoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-oder Iso- butoxygruppcn bzw. Chlor-, Fluor-oder Bromatome.
Die Pheny) essigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss in technisch vorteilhafter Weise aus leicht zugänglichen Ausgangs- stoffen hergestel (t, indem man ein ringsubstituiertes Diphenylamin der allgemeinen Formel II (s. Formeinblatt), in welcher R1. R > , R3 und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Oxatytch) orid zu ringsubstituierten N-Aryloxanilsäurechloriden der allgemeinen Formel III (s.
Formelnblatt). in welcher R1, R2, Rg und R, die unter Forme ! I angegebene Bedeutung haben umsetzt, und dieselben in Gegenwart von Friedel Crafts-Kondensationsmitteln, wie Aluminiumchlorid, bei Zimmertemperatur unter Ringschlu# in ein substituiertes Indol-2, 3-dion (Isatin) der allgemeinen Formel IV (s.
Formelnblatt), in welcher Ri, Rj, R ; und R, die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin oder Semicarbazid und mit einem Alkalihydroxid oder Alkalimetallalkoholat bei erhöhter Temperatur. entsprechend der Reduktionsmethodc von Wolff-Kishner, umsetzt und oewbnschtenfalls das zunächst erhaltene Alkalisalz eincr substituierten Phenyl- essigsäure der allgeme. inen Formel I in die freie Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Zur Ausführung des er- findungsgemässen Verfahrens setzt man entweder zunächst das substituierte Indol-2, 3-dion mit Hvdrazin- das auch in Form des Hydrats eingesetzt werden kannoder mit Semicarbazid zum entsprechenden 3-(Hydrazon) bzw. 3- (Semicarbazon) um und zersetzt dieses Zwischenprodukt mit einem Alkalihydroxid oder Alkali metallalkoholat, oder man bringt alle drei Reaktions- komponenten gleichzeitig zusammen. Die Temperatur für die Hauptreaktion-Einwirkung von Alkalihydroxid bzw. Alkalimetallalkoholat - liegt beispielsweise um 100 bis 220 C, vorzugsweise um 140 bis 200 C.
Die gegebenenfalls vorangehende Bildung des Hydrazons kann bei wesentlich niedtigern Temperaturen. das heisst schon bei Raumtemperatur, oder ebl-nfalls bei höhern Temperaturen durchgeführt werden. wobei man gegebenenfalls das bei der Verwendung von Hydrazinhydrat eingeführte und das bei der Reaktion freigesetzte Wasser abdestuilliert. Als Reaktionsmedium dient z. B. ein höher siedendes organisches Lösungsmittel, z. B. Athylenelykol oder Mono-un Diäther desselben, wie Diäthylenglykol.
Diäthylenglykolmonomcthyläther oder Triäthylenglykol, ferner höhersiedende Alkohole, wie Benzylalkohol Octylalkohol oder Nitrilotriäthanol, oder gegebenenfalls auch ein niederes alkanol, sofern die Reaktion im geschlossenen Gefäss durchgeführt wird. Man kann aber auch das anfänglich als Reduktionsmedium eingesetzte niedere Alkanol. z. B. athanor oder Butanol. zusammen mit überschüssigem Hydrazin und freigesetztem Wasser im Laufe d. -r Reaktion abdestillieren, bis das allmählich erstarrende Reaktionsgemisch Temperaturen zwischen
150 und 200 C erreicht. Als Alkalihydroxide werde insbesondere kalium- oder Natriumhydroxid verwendet, während die Alkalimetallalkoholate, z. B.
Natriumalko holate, sich entweder von niedern Alkanolen oder auch von den a ! s Reaktionsmedia verwendeten höhersiedenden Hydroxyvcrbindungen ableiten können \on den als Aussangsstoffe benötigten, substituierten Diphenylaminen der allgemeinen Formel II sind eine Anzah) bekannt und weitere analog den bekannten Verbindungen herstellbar.
Aus den im erfindungsgemä#en Verfahren zunächst anfallenden Alkalisalzen von substituierten Phenylessigsäuren d, r allgemeinen Formel I werden gewünschten- falls die Säuren in üblicher Weise mittels stärkeren Säuren, z. B. Salzsäure, freigesetzt. Die erhaltenen Säuren werden gewiinschtenfalls wiederum in Salze übergeführt. vorzugsweise in solche mit pharmazeutisch unbedenk- lichen anorganischen und organischen Basen. Als Beispiele solcher Salze seien die Natrium-, Kalium-.
Lithium-. Magnesium-, Caicium-und Ammoniumsalze. sowie Salze mit Athylamin, Triäthylamin, 2-Amino- äthanol, 2.2-Iminodiäthanot,2-Dimethytaminoäthanot.
2-Diäthylaminoäthanol, Athylendiamin, Benzylamin, p Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, I-Athylpiperidin oder 2-Piperi dinoäthanol genannt. Salze, die in einem bestimmten Medium, z. B. in Wasser oder in wässrigen niederen Alkanolen, wesentlich schwerer fösiich sind als die Alkalisalze, lassen sich auch direkt aus den letzteren durch doppelte Umsetzung herstellen.
Die nachfolgenden Beispiete sotlen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sowie die Herstellung von bisher nicht bekannten Zwischenprodukten näher erläutern, jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I [o- (2. 6-Dichloranilfino)-phenyl]-essigsäure
Zu einer Lösung von 2 g 1- (2, 6-Dichlorphenyl)- indol-2, 3-dion in 20 m] Diäthylenglykolmonomethyläther werden 0, 9 g Hydrazinhydrat zugefügt. Nachdem man die Lösung wieder auf Raumtemperatur abgekiihlt hat. wenden 1,1 g pulverisiertes Kaliumhydroxid zugesetzt.
Man erhitzt die Reaktionslösung langsam auf 150 und anschliessend während einer Stunde bei einer Badtem- peratur von 200". Hierauf kühlt man sie ab und giesst sie auf Eis. Die Mischung wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ather extrahiert. Die Atheriösung wird mit 2n Natriumcarbonatlösung extrahiert. Man trennt die Natriumcar, bonatlösung ab und stellt sie durch Zugabe von 2n Salzsäure sauer. Das ausgefallene 01 wird mit Ather extrahiert, die Atherlösung abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockne eingedampft. Den. Rückstand Chromatographien man an 30 g Silicge !.
Die Fraktionen 3 bis 5, eluiert mit Benzol-Äthylacetat-Eisessig (90 : 5 : 5), enthalten che [0-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-@ssigsärue. Nach Kristal- lisation aus Äther-Petreläther schmilzt die Säure bei
156 bis 158
An : dog wcrden hergestellt : [0-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure
Smp. M 7 bis) 49 (aus Ather-Petro'äther. und [0-)6-Chlor-0-toluidino)-phenyl]-essigsäure,
Smp. 140 bis 147 (aus Äther).
Das als Ausgangsstoff benötig@e 1-(2.6-Dichlor- phenyl)-indol-2.3-dion wird wie folgt hergestellt :
N-Phenyl-2'.6'-dichlor-oxaniloylchlorid a) Zu einer Lösung von 5 g 2.6-Dichlordiphenylamin in 40 ml Schwefelkohlenstoff lä#t man bei 5 langsam
10 ml Oxalylchlorid zutropfen. Dann wird die Lösung während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend wahrend 3 Stunden unter rückflu# ge- kocht. Man kühlt die Reaktionslösung auf Raumtemperatur und dampft sie unter 11 Torr bei einer Bad temperatur von 40"zu Trockne ein. Der Rückstand wird in 40 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung unter 1 Torr wiederum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisicrt man aus Athcr-Petroiäth r.
D. s N-Phenyl-2',6'-dichlor-oxaniloylchlorid schmilzt bei 107 bis 109''.
Analog werden hergestellt :
N-Phenyl-2', 6'-dichlor-3'-methyl-oxaniloMchl, rid,
Smp. 102 bis 103 (aus Äther-Petroläther). ausgehend von N-Phenyl-2, 6-dichlor-m-toluidin.
Kp. 117 bis 120 /0, 001 Torr.
N-phenyl-2'-methyl-6'-chlor-oxaniolylch@orid,
Smp. 108 bis 109 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von N-Phenyl-6-chlor-o-toluiciin, Kp.
88 /0,05 Torr (nach Erstarren Smp. 46 bis 48 ). das seinerseits durch Umsetzung von o-Chlorbenzoesäure und 6-Chlor-o-toluidin zur N- (6-Chlor-o-tolyl)-anthranil- säure vom Smp. 212 bis 215- (aus Athanol-
Wasser) und Decarboxvlierung dieser Säure hergestellt Aurde.
1-(2,6-Dichlorphenyl)-indol-2. 3-dion b) Eine Mischung aus 96, 5 g N-Phenyl-2', 6'-dichlor- oxaniloylchlorid und 40. 6 g pulverisiertem Aluminiumchlorid in 2000 ml Schwefelkohlenstoff wird unter Feuchtigketisausschlu# während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus 1200 g Eis und 200 ml 2n Salzsäure. Die Schwefelkohlenstofflösung wird abgetrennnt und unter 11 Torr zur Trockne eingedampft.
Den Rückstand löst man in 1500 ml Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser extrahiert, abgetrennt, über Natriumsulfat getrockner und unter 11 torr eingedampft. Der Rückstand wird aus Athanol kristallisiert. Das 1-(2,6-Dichlorphenyl)-indol-2.3-dion schmilzt bei 175 bis 176.
Analog werden hergestellt:
1-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-indol-2,3-dion. Smp. 163 bis
165 (aus Athanol), und 1- (6-Chlor-o-tolyl)-indol-2, 3-d ion.
Beispiel 2 [o-(2. 6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure
Zu einer Lösung von 3 g 1- (2. 6-Xylyl)-indol-2, 3dion in 20 ml Diäthylenglykol-monomethyläther setzt man 1, 56 g Hydrazinhydrat zu. Dabei erwärmt sich die Lösung. Nach 15 Minuten setzt man 1, 34 g pulverisiertes Kaliumhydroxid zu. Die Lösung wird im Ölbad langsam auf 150 erwärmt und dann eine Stunde bei dieser Temperatur erhitzt. Dann kühlt man die Lösung ab und gie#t sie auf Eis. Die entstandene Mischung siiuert man mit konzentrierter salzsäure an und extrahiert sie mit Äther. Die Atheriösung wird abgetrennt und zweimal mit 2n Natriumcarbonatlösung extrahiert.
Die Natriumcarbonattösungen werden vereinigt und mit 2n Salzsäure angesaiuert. Das ausgeschiedene 01 wird mit Äther extrahiert. extrahiert. Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und unter H Torr bei 40 eingedampft. Den Rückstand kristalli- siert man zweimal aus Äther-Petroläther. Die [0-(2,6 Xylidino)-phenyl]-essigsäure schmilzt bei 120 bis 127 unter Zersetzung.
In analoger Weise wird die [2-(2',6'-Xylidino)-5 methylpheny]-essigsaure Smp. 88 bis 89' (aus Athyl- acetat-Petroläther), hergestellt, Die Ausgangss@offe für das obige Beispiel werden analog den Ausgangsstoffen für Beispiel 1 hergestellt: a) N-Phenyl-2',6'-dimethyl-oxaniloylchlorid vom Smp. 78 bis 80 (aus Petrotäther) (aus
N-(p-Tolyl)-2',6'-dimethyl-oxaniloylchlorid (Öl) erh, ilt man analog Beispiel la). ausgehend von
N-Phenyl-2,6-xylidin bzw. von N-(p-Tolyl)-2, 6 xylidin, Kp. 114 0.001 Torr, das seinerseits durch Umsetzung von p-Bromtoluol mit Aceto 2. 6-xylidid herstellbar ist;
b) 1-(2,6-Xylyl)-indol-2,3-dion, Smp. 157 bis 159 (aus Athvlacetat), und 1- (2.6-Xylyl)-5-methyl-2.3-dion, Smp. 158 (aus Ather) werden analog Beisp ; el lb) hcrgestellt.
Beispiel 3
Die [0-(6-Chlor-a,a,a-trifluor-m-toludino)-phenyl]essigsäure vom Smp. 94 bis 96 (aus Athcr-Petroiäther) wird aus 1-(6-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-indol-2. 3-dion analog Beispie ! 2 hergesteHt.
Der fur dieses Beispiel nötige Ausgangsstoff wird wie foliot erhalten : a) N-(6-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-anthranilsäure
Ein Gemisch aus 450 g o-Chlorbenzoesaure und
I IS g 85 igem Ka) iumhydroxid in 1600 ml n-Pentanol wird unter Rühren auf 160'erhitzt. Innerhalb 30 Minuten werden etwa 500 ml n-Pentanol abdestillien t. Dann setzt man 1000 g 6-Chlor-a,a,a-trifluor-m-toluidin und
16 g Kupferpulver zu und kocht die Mischung 10 Stun den unter Rückflu#. Hierauf kühlt man ab, gie#t die Mischung in eine Lösung aus 155 55 g Natriumcarbonat in 1100 mt Wasser und destilliert die Lösung mit Wasserdampf.
Nachdem das iiberschüssige 6-Chlor-a,a,a-tri fluor-m-toiuidin abdestilliert ist, filtriert man den wässrigen Rückstand und säuert das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure an. Die schiedenen Kristalle werden ab filtraert und in 600 ml hei#em Wasser aufgeschlämmt.
Man filtriert ab und kristallisiert : das Nutschigut aus Äthanol. Die N-(6-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-anthra nitsäure schmilzt bei 183 bis 185. b)(6-Chlor-a,a,a-trifluor)-N-phenyl-m-toluidin
100 g N-(6-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tholyl)-anthranilsiiure werden eine Stunde auf 280y erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 500 ml Ather gelöst. Die Äther lösung wird zweimal mit 100 ml 2n Natriumcarbonatlösung und 100 ml Wasser extrahiert. Dann trennt man die Äthcriösung ab, trocknet sie iiber Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockne ein.
Der Rückstand wird destilliert, wobei das 6-Chlor-a, o, a-trifluor-N-phenyl-m-toluidin als gelbes Ol erhalten wird, Kp. 85 bis 88 /0, 001 Torr. c) N-Phenyl-6'-chlor-3'-trifluormethyl- oxaniloylchlorid
Zu einer Lösung von 81, 4 g N-Phenvl-6-chlor- trifluor-m-toluidin in 400 ml absolutem Benzol ! ässt man bei 5 140 ml Oxalylchlorid zutropfen. Anschlie ssend erwärmt man die Lösung 3 Stunden auf 60 .
Dann kühlt man sie auf Raumtemperatur und dampft sie unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 40 zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 200 ml absolutem Benzol. Die benzolische Lösung wird unter 11 Torr bei 40 wiederum zur Trockne eingedampft.
Das N-Phenyl-6'-chlor-3'-trifluromethyl-oxaniloylchlorid bleibt als gelbes Öl zurück, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird. d) 1- (6-Chlor-a, u, a-trifluor-m-tolyl)-indol-2. 3-dion
Eine Mischung aus 110,2 g N-Phenyl-6'-chlor-3' trifluormethyt-oxaniloyichlorid und 42. 5 g pulverisiertem Atuminiumchlorid in 750 ml 1.1,2.2-Tetrachlor äthan wird unter Stickstoff während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man das Reak tionsgemisch auf eine Mischung aus 1200 g Eis und 200 ml 2n Salzsäure. Die Mischung wird mit 1500 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit 300 ml 2n Natriumcarbonatlösung und 300 mi Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 Badttemperatur zuerst und 11 Torr eingeengt und anschlie#end zur Entfernung des Tetrachloräthans unter 0, 01 Torr zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ather kristallisiert. Das als gelbe Kristalle erhaltene 1-(6-Clor-a,a,a-trifluro-m-tolyl)-indol-2. 3-dion schmilzt bei 134 bis 136C.
Beispiel 4 [2- (2', 6'-Xylidino)-5-methylphenyl]-essigsäure-
Na-salz
26, 9 g [2- (2', 6'-Xylidino)-5-methylphenyl]-essigsäure (siehe Beispiel 2) werden in 100 ml In Natronlauge gelöst. Die Lösung wird unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50 zur Trockne eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 40 ml absolutem Benzol, dampft nochmals zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Dioxan. Das Natriumsalz der [2- (2', 6' Xylidino)-5-methylphenyl]-essigsäure schmilzt bei 341 bis 343 .
Analog werden hergestellt : [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäu re-K-salz,
Smp. 287 bis 295 , unter Zersetzung (aus Äthanol-Ather) ; [0-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-Na-salze,
Smp. 281 bis 283e (aus Athanol-Wasser) ; [o-(2, 6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-
Na-salz, Smp. 287 bis 289' (aus Wasser) ; [o-(2, 6-Xylidino)-phenvl]-essigsäure-Na-salz,
Smp. 298 bis 305 (aus Athylacetat) ; [0-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-chlor-phenyl]-essigsäure
Na-salz, Smp. 295 zers. (aus Wasser).
Beispiel 5 Analaog Beispiel 2 wird hergestellt :
2, 5 g [0-(6-Methoxy-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure,
Smp. 98 bis 99¯ (aus Ather-Petroläther), aus gehend von 5, 4 g 1- (6-Methoxy-m-tolyl)-indol-
2, 3-dion, Smp. 168 bis 169 ; a) 82 g N-Phenyl-6'-methoxy-3'-methyl-oxaniloyl- chlorid (Öl), ausgehend von 76 g N-Phenyl-6 methoxy-m-toluidin, Kp. 122 /0. 001 Torr ; b) 16, 2 g 1-(6-Methoxy-m-tolyl)-indol-2,3-dion,
Smp. 168 bis 169 (aus Athylacetat), ausgehend von 31, 0 g N-Phenyl-6'-methoxy-3'-methyl oxaniloylchlorid (Öl) ;
[o- (2-Methyl-3-chloranilino)-phenyl]-essigsäure,
Smp. 124 bis 125' (aus Chloroform-Petroläther), ausgehend von 1-(2-Methyl-3-chlorphenyl) indol-2, 3-dion, Smp. 174 bis 175 .
Beispiel 6 Analog Beispic) l erhält man die [o- (2, 6-Dichlor- phenyl)-5-chlorphenyl]-essigsäure, Smp. 181 bis 183 (aus Methanol).
Das 2, 6-Dichlor-4'-chlor-diphcnylamin, das als Aus gangsstoff für die [o- (2. 6-Dichlorphenyl)-5-chlorphenyl]essigsäure dient, wird wie folgt hergestellt :
220 g 2, 6-Dichlor-acetanilid werden in 1000 ml 4-Bromchlorbenzol gel öst. Man setzt 100 g geglühtes Kaliumcarbonat und 10 g Kupferpu] ver zu. Hierauf erhitzt man die Mischung während 4 Tagen am Rück flu#, wobei das entstehende Wasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird. Dann kühlt man ab und unterzieht das Gemisch einer asserdampfdestillation.
Den Rückstand extrahiert man mit 2500 ml Ather.
Man filtriert die Ätherlösung durch Hyflo und engt unter 11 Torr zur Trockne ein. Dann löst man den Rückstand in 1400 ml 10%iger äthanolischer Kalium hvd, roxidlösung und erhitzt die Lösung während] 6 Stunden am Rückflu#. Hierauf engt man die Lösung unter 11 Torr bei 50 zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 150 ml Wasser und extrahiert mit 1500 ml Athylacetat. Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt, mit Natriumsulfat qetrocknet und unter 11 Torr zur Trockne eingedampft. Den Rückstand destilliert man am Hochvakuum. Das 2, 6-Dichlor-4'-chlor-diphenylamin siedet bei 120 /0,01 Torr. Die Ausbeute beträgt 45% (bezogen auf 2,6-Dichloracctanilid).
Process for the preparation of substituted phenylacetic acids
The present invention relates to a new process for the preparation of substituted phenylacetic acids of the general formula 1 (see formula sheet), in which R1 is a lower alkyl or alkoxy group, a halogen atom up to atom number 35 or the trifluoromethyl group, R2 and R3 are hydrogen lower alkyl group or a halogen atom up to atomic number 35, and R, hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group, a halogen atom up to atomic number 35, where at least one o-position of one of the substituents RI, R. or R:;
is occupied and the same does not mean hydrogen, and their salts with inorganic or organic bases. The substituted phenylacetic acids of the general formula I and their salts have valuable pharmacological properties, in particular tiphlogistic (anti-inflammatory). analgesic and antipyretic efficacy with a favorable therapeutic index. They can be used orally, rectally or, especially in the form of aqueous solutions of their salts, also parenterally, especially intramuscularly, for the treatment of rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases.
In addition, these substances have the ability to absorb UV rays at 290 to 300 mu and are therefore used as UV absorbers for cosmetic purposes, e.g. B. in sun protection creams, because they absorb the harmful, reddening rays, while they let through the desired tanning, over 315 m.
In the compounds of general formula I and the corresponding ones mentioned below. Starting materials are R1 to R1 independently of one another as lower alkyl groups, for example methyl or ethyl groups. Some of the symbols mentioned can e.g. B. also mean n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl groups. Lower alkoxy groups or halogen atoms R1 to R1 are, for. B. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or isobutoxy groups or chlorine, fluorine or bromine atoms.
According to the invention, the pheny) acetic acids of the general formula I and their salts are produced in a technically advantageous manner from readily available starting materials by adding a ring-substituted diphenylamine of the general formula II (see form sheet), in which R1, R>, R3 and R1 have the meaning given under formula I, with Oxatytch) orid to ring-substituted N-aryloxanilic acid chlorides of the general formula III (s.
Formula sheet). in which R1, R2, Rg and R, those under Forme! I have given meaning converts, and the same in the presence of Friedel Crafts condensing agents, such as aluminum chloride, at room temperature with ring closure in a substituted indole-2,3-dione (isatin) of the general formula IV (s.
Formula sheet), in which Ri, Rj, R; and R, which have the meaning given under formula 1, with hydrazine or semicarbazide and with an alkali hydroxide or alkali metal alcoholate at elevated temperature. according to the reduction method of Wolff-Kishner, converts and, if desired, the initially obtained alkali salt of a substituted phenylacetic acid in general. Inen formula I converted into the free acid or into another salt with an inorganic or organic base.
To carry out the process according to the invention, either the substituted indole-2, 3-dione is first reacted with hydrazine, which can also be used in the form of the hydrate, or with semicarbazide to give the corresponding 3- (hydrazone) or 3- (semicarbazone) and this intermediate product decomposes with an alkali metal hydroxide or alkali metal alcoholate, or all three reaction components are brought together at the same time. The temperature for the main reaction - action of alkali hydroxide or alkali metal alcoholate - is, for example, around 100 to 220 C, preferably around 140 to 200 C.
Any previous formation of the hydrazone can take place at significantly lower temperatures. This means that it can be carried out at room temperature or, if necessary, at higher temperatures. where optionally the water introduced when using hydrazine hydrate and the water released during the reaction is distilled off. The reaction medium used is, for. B. a higher boiling organic solvent, e.g. B. Ethylenelykol or Mono-un diether of the same, such as diethylene glycol.
Diethylene glycol monomethyl ether or triethylene glycol, as well as higher-boiling alcohols such as benzyl alcohol, octyl alcohol or nitrilotriethanol, or optionally also a lower alkanol, provided the reaction is carried out in a closed vessel. But you can also use the lower alkanol initially used as a reducing medium. z. B. athanor or butanol. together with excess hydrazine and released water in the course of d. Distill off the reaction until the gradually solidifying reaction mixture temperatures between
150 and 200 C reached. The alkali metal hydroxides used are in particular potassium or sodium hydroxide, while the alkali metal alcoholates, e.g. B.
Sodium alcohols, either from lower alkanols or from the a! The higher-boiling hydroxy compounds used can derive reaction media from the substituted diphenylamines of the general formula II required as starting materials are known and others can be prepared analogously to the known compounds.
From the alkali salts of substituted phenylacetic acids d, r of general formula I initially obtained in the process according to the invention, if desired, the acids are converted in the usual manner by means of stronger acids, eg. B. hydrochloric acid is released. If desired, the acids obtained are converted into salts again. preferably in those with pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases. Examples of such salts are sodium, potassium.
Lithium-. Magnesium, calcium and ammonium salts. and salts with ethylamine, triethylamine, 2-amino-ethanol, 2,2-iminodiethanot, 2-dimethytaminoethanol.
2-diethylaminoethanol, ethylenediamine, benzylamine, p aminobenzoic acid 2-diethylaminoethyl ester, pyrrolidine, piperidine, morpholine, I-ethylpiperidine or 2-piperi dinoethanol called. Salts contained in a particular medium, e.g. B. in water or in aqueous lower alkanols, are much more difficult to dissolve than the alkali salts, can also be prepared directly from the latter by double conversion.
The following examples are intended to explain in more detail the implementation of the process according to the invention and the production of hitherto unknown intermediate products, but in no way limit the scope of the invention. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I [o- (2.6-dichloroanilfino) phenyl] acetic acid
0.9 g of hydrazine hydrate are added to a solution of 2 g of 1- (2,6-dichlorophenyl) indole-2, 3-dione in 20 ml of diethylene glycol monomethyl ether. After the solution has been cooled back to room temperature. apply 1.1 g of powdered potassium hydroxide added.
The reaction solution is slowly heated to 150 "and then for one hour at a bath temperature of 200". It is then cooled and poured onto ice. The mixture is acidified by adding concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. The ethereal solution is also added The sodium carbonate solution is separated off and acidified by adding 2N hydrochloric acid. The precipitated oil is extracted with ether, the ether solution is separated off, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under 11 torr The residue is chromatographed on 30 g of Silicge!
Fractions 3 to 5, eluted with benzene-ethyl acetate-glacial acetic acid (90: 5: 5), contain che [0- (2,6-dichloroanilino) phenyl] - @ ssigsärue. After crystallization from ether-petroleum ether, the acid melts
156 to 158
On: dog are produced: [0- (2,6-dichloro-m-toluidino) -phenyl] -acetic acid
M.p. M 7 bis) 49 (from ether-petroleum ether. And [0-) 6-chloro-0-toluidino) phenyl] acetic acid,
M.p. 140 to 147 (from ether).
The 1- (2,6-dichlorophenyl) -indole-2,3-dione required as starting material is produced as follows:
N-Phenyl-2'.6'-dichloro-oxaniloyl chloride a) It is slowly added at 5 g to a solution of 5 g of 2,6-dichlorodiphenylamine in 40 ml of carbon disulfide
Add 10 ml of oxalyl chloride dropwise. The solution is then stirred for 2 hours at room temperature and then refluxed for 3 hours. The reaction solution is cooled to room temperature and evaporated to dryness under 11 torr at a bath temperature of 40 ". The residue is dissolved in 40 ml of anhydrous benzene and the solution is again evaporated to dryness under 1 torr. The residue is crystallized from ether. Petroiäth r.
D. s N-phenyl-2 ', 6'-dichloro-oxaniloyl chloride melts at 107 to 109 ".
Analog are produced:
N-phenyl-2 ', 6'-dichloro-3'-methyl-oxaniloMchl, rid,
M.p. 102 to 103 (from ether-petroleum ether). starting from N-phenyl-2,6-dichloro-m-toluidine.
Bp. 117 to 120 / 0.001 Torr.
N-phenyl-2'-methyl-6'-chloro-oxaniolylch @ orid,
M.p. 108 to 109 (from ether-petroleum ether), starting from N-phenyl-6-chloro-o-toluicin, b.p.
88 / 0.05 Torr (after solidification, m.p. 46 to 48). which, in turn, by reacting o-chlorobenzoic acid and 6-chloro-o-toluidine to form N- (6-chloro-o-tolyl) anthranilic acid with a melting point of 212 to 215 (from ethanol
Water) and decarboxylation of this acid produced Aurde.
1- (2,6-dichlorophenyl) indole-2. 3-dione b) A mixture of 96.5 g of N-phenyl-2 ', 6'-dichlorooxaniloyl chloride and 40.6 g of powdered aluminum chloride in 2000 ml of carbon disulfide is stirred for 15 hours at room temperature with exclusion of moisture. The reaction mixture is then poured onto a mixture of 1200 g of ice and 200 ml of 2N hydrochloric acid. The carbon disulfide solution is separated and evaporated to dryness below 11 torr.
The residue is dissolved in 1500 ml of chloroform. The chloroform solution is extracted with water, separated off, dried over sodium sulfate and evaporated under 11 torr. The residue is crystallized from ethanol. The 1- (2,6-dichlorophenyl) indole-2,3-dione melts at 175 to 176.
Analog are produced:
1- (2,6-dichloro-m-tolyl) indole-2,3-dione. M.p. 163 to
165 (from ethanol), and 1- (6-chloro-o-tolyl) -indole-2, 3-d ion.
Example 2 [o- (2. 6-Xylidino) phenyl] acetic acid
1.56 g of hydrazine hydrate are added to a solution of 3 g of 1- (2. 6-xylyl) indole-2, 3dione in 20 ml of diethylene glycol monomethyl ether. The solution heats up in the process. After 15 minutes, 1.34 g of powdered potassium hydroxide are added. The solution is slowly warmed to 150 in an oil bath and then heated at this temperature for one hour. The solution is then cooled and poured onto ice. The resulting mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. The ether solution is separated off and extracted twice with 2N sodium carbonate solution.
The sodium carbonate solutions are combined and acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated 01 is extracted with ether. extracted. Ether solution is washed with water. dried over sodium sulfate and evaporated at 40 under H torr. The residue is crystallized twice from ether-petroleum ether. The [0- (2,6 xylidino) phenyl] acetic acid melts at 120 to 127 with decomposition.
The [2- (2 ', 6'-xylidino) -5 methylpheny] acetic acid, melting point 88 to 89' (from ethyl acetate-petroleum ether), is prepared in an analogous manner. The starting points for the above example are analogous the starting materials for example 1 prepared: a) N-phenyl-2 ', 6'-dimethyl-oxaniloyl chloride of melting point 78 to 80 (from petroleum ether) (from
N- (p-Tolyl) -2 ', 6'-dimethyl-oxaniloyl chloride (oil) is obtained analogously to Example la). starting from
N-phenyl-2,6-xylidine or of N- (p-tolyl) -2,6-xylidine, boiling point 114 0.001 Torr, which in turn can be prepared by reacting p-bromotoluene with aceto 2.6-xylidide;
b) 1- (2,6-xylyl) indole-2,3-dione, m.p. 157 to 159 (from ethyl acetate), and 1- (2,6-xylyl) -5-methyl-2,3-dione, m.p. 158 (from ether) are analogous to Ex; el lb) established.
Example 3
The [0- (6-chloro-a, a, a-trifluoro-m-toludino) -phenyl] acetic acid with a melting point of 94 to 96 (from Ethcr-petroleum ether) is made from 1- (6-chloro-a, a, a-trifluoro-m-tolyl) indole-2. 3-dione analog example! 2 established.
The starting material required for this example is obtained as follows: a) N- (6-chloro-a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -anthranilic acid
A mixture of 450 g of o-chlorobenzoic acid and
I IS g of 85% potassium hydroxide in 1600 ml of n-pentanol is heated to 160 ° with stirring. About 500 ml of n-pentanol are distilled off within 30 minutes. Then 1000 g of 6-chloro-a, a, a-trifluoro-m-toluidine and
Add 16 g copper powder and reflux the mixture for 10 hours. It is then cooled, the mixture is poured into a solution of 155 55 g of sodium carbonate in 1100 ml of water and the solution is distilled with steam.
After the excess 6-chloro-a, a, a-tri-fluorine-m-toluidine has been distilled off, the aqueous residue is filtered off and the filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid. The separated crystals are filtered off and suspended in 600 ml of hot water.
It is filtered off and crystallized: the suction product from ethanol. N- (6-chloro-a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -anthracic acid melts at 183 to 185. b) (6-chloro-a, a, a-trifluoro) -N-phenyl-m -toluidine
100 g of N- (6-chloro-a, a, a-trifluoro-m-tholyl) -anthranilic acid are heated to 280 ° for one hour. The cooled melt is dissolved in 500 ml of ether. The ether solution is extracted twice with 100 ml of 2N sodium carbonate solution and 100 ml of water. The ethereal solution is then separated off, dried over sodium sulphate and concentrated to dryness under 11 torr.
The residue is distilled, the 6-chloro-a, o, a-trifluoro-N-phenyl-m-toluidine being obtained as a yellow oil, boiling point 85 to 88/0001 Torr. c) N-phenyl-6'-chloro-3'-trifluoromethyl oxaniloyl chloride
To a solution of 81.4 g of N-phenyl-6-chlorotrifluoro-m-toluidine in 400 ml of absolute benzene! if 140 ml of oxalyl chloride are added dropwise at 5. The solution is then heated to 60 for 3 hours.
They are then cooled to room temperature and evaporated to dryness under 11 torr with a bath temperature of 40. The residue is dissolved in 200 ml of absolute benzene. The benzene solution is again evaporated to dryness under 11 torr at 40.
The N-phenyl-6'-chloro-3'-trifluromethyl-oxaniloyl chloride remains as a yellow oil, which is processed further without purification. d) 1- (6-chloro-a, u, a-trifluoro-m-tolyl) -indole-2. 3-dione
A mixture of 110.2 g of N-phenyl-6'-chloro-3 'trifluoromethyl-oxaniloyichloride and 42.5 g of powdered aluminum chloride in 750 ml of 1.1,2.2-tetrachloroethane is stirred under nitrogen for 20 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured onto a mixture of 1200 g of ice and 200 ml of 2N hydrochloric acid. The mixture is extracted with 1500 ml of chloroform.
The chloroform phase is separated off, extracted with 300 ml of 2N sodium carbonate solution and 300 ml of water, dried over sodium sulfate and first concentrated to 11 torr at a bath temperature of 40 and then evaporated to dryness below 0.01 torr to remove the tetrachloroethane. The residue is crystallized from ether. 1- (6-Clor-a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -indole-2 obtained as yellow crystals. 3-dione melts at 134 to 136C.
Example 4 [2- (2 ', 6'-Xylidino) -5-methylphenyl] -acetic acid-
Na-salt
26.9 g of [2- (2 ', 6'-xylidino) -5-methylphenyl] acetic acid (see Example 2) are dissolved in 100 ml of sodium hydroxide solution. The solution is evaporated to dryness under 11 torr with a bath temperature of 50. 40 ml of absolute benzene are added to the residue, the mixture is again evaporated to dryness and the residue is crystallized from dioxane. The sodium salt of [2- (2 ', 6' xylidino) -5-methylphenyl] acetic acid melts at 341 to 343.
The following are prepared in the same way: [o- (6-chloro-o-toluidino) -phenyl] -acetic acid-K-salt,
M.p. 287 to 295, with decomposition (from ethanol-ether); [0- (2,6-dichloro-anilino) -phenyl] -acetic acid-Na-salts,
M.p. 281 to 283e (from ethanol-water); [o- (2,6-dichloro-m-toluidino) phenyl] acetic acid
Na salt, m.p. 287 to 289 '(from water); [o- (2,6-Xylidino) -phenvl] -acetic acid Na salt,
M.p. 298-305 (from ethyl acetate); [0- (2,6-dichloro-phenyl) -5-chloro-phenyl] acetic acid
Na salt, m.p. 295 decomp. (of water).
Example 5 Analogous to example 2 is produced:
2.5 g of [0- (6-methoxy-m-toluidino) phenyl] acetic acid,
M.p. 98 to 99¯ (from ether-petroleum ether), starting from 5.4 g 1- (6-methoxy-m-tolyl) -indole-
2,3-dione, m.p. 168 to 169; a) 82 g of N-phenyl-6'-methoxy-3'-methyl-oxaniloyl chloride (oil), starting from 76 g of N-phenyl-6 methoxy-m-toluidine, b.p. 122/0. 001 Torr; b) 16.2 g 1- (6-methoxy-m-tolyl) -indole-2,3-dione,
M.p. 168 to 169 (from ethyl acetate), starting from 31.0 g of N-phenyl-6'-methoxy-3'-methyl oxaniloyl chloride (oil);
[o- (2-methyl-3-chloroanilino) phenyl] acetic acid,
M.p. 124 to 125 '(from chloroform petroleum ether), starting from 1- (2-methyl-3-chlorophenyl) indole-2,3-dione, m.p. 174 to 175.
Example 6 Analogously to Example 1, [o- (2,6-dichlorophenyl) -5-chlorophenyl] acetic acid, melting point 181 to 183 (from methanol), is obtained.
The 2,6-dichloro-4'-chloro-diphynylamine, which is used as the starting material for [o- (2. 6-dichlorophenyl) -5-chlorophenyl] acetic acid, is prepared as follows:
220 g of 2,6-dichloro-acetanilide are dissolved in 1000 ml of 4-bromochlorobenzene. 100 g of calcined potassium carbonate and 10 g of copper powder are added. The mixture is then refluxed for 4 days, the water formed being separated off by means of a water separator. It is then cooled and the mixture is subjected to steam distillation.
The residue is extracted with 2500 ml of ether.
The ether solution is filtered through Hyflo and evaporated to dryness under 11 torr. The residue is then dissolved in 1400 ml of 10% strength ethanolic potassium hydroxide solution and the solution is refluxed for 6 hours. The solution is then concentrated to dryness under 11 Torr at 50. The residue is mixed with 150 ml of water and extracted with 1500 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution is separated off, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness under 11 torr. The residue is distilled in a high vacuum. The 2,6-dichloro-4'-chloro-diphenylamine boils at 120 / 0.01 Torr. The yield is 45% (based on 2,6-dichloroacctanilide).