Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in welcher R, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, ein Halogen atom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluor methylgruppe, R2 und R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35, und R., Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 bedeutet, wobei mindestens eine o-Stellung von einem der Sub stituenten R,, R oder R3 besetzt wird und derselbe nicht Wasserstoff bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen.
Die substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral. rektal oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290-300 m+, zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z.
B. in Sonnenschutzcremen geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren. während sie die erwünschten bräunenden, über 315 mlt durchlassen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R, bis R, unabhängig voneinander als niedere Alkylgruppen beispielsweise Methyl-oder Athyl- gruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-oder tert.-Butylgruppen bedeuten. Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome R, bis R, sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-oder Isobutoxygruppen, bzw. Chlor-, Fluor-oder Bromatome.
Die Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss in technisch orteilhafter Weise aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt, indem man ein ringsubstituiertes Diphenylamin der allgemeinen Formel 11,
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in welcher R,. R°, R3 und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Oxalylchlorid zu ringsubstituierten N-Aryloxanilsäurechloriden der allgemeinen Formel III,
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in welcher R,, R.
R 3 und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und dieselben in Gegenwart von Friedel-Crafts-Kondensationsmitteln, wie Aluminiumchlorid, bei Zimmertemperatur unter Ringschluss in die substituierten Indol-2, 3-dione (Isatin) der algemeinen Formel IV,
EMI2.2
in welcher R1, R !, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, überführt.
gegebenenfalls umkristallisiert und durch alkalische Hydrolyse eine substituierte (o-Anilinophenyl)-glyoxylsÅaure oder deren Natriumsalz der allgemeinen Formel V,
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in welcher R Wasserstoff, ein einwertiges Kation oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Kations bedeutet, und R1, R2, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, herstellt, nach der Methode von Wolff Kishner durch Umsetzung mit Hydrazin oder Semicarbazid und mit einem Alkalihydroxid oder Alkalimetallalkoholat bei erhöhter Temperatur reduziert und gewünschtenfalls das zunächst erhaltene Alkalisalz einer substituierten Phenylessigisäure der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man entweder zunächst die substituierte (o-Anilino phenyl)-glyoxylsäure der allgemeinen Formel 11 oder ein Salz derselben mit Hydrazin - das auch in Form des Hydrats eingesetzt werden kann-oder mit Semicarbazid zum entsprechenden Hydrazon bzw. Semicarbazon um und zersetzt dieses Zwischenprodukt mit einem Alkalihydroxid oder Alkalimetallalkoholat. oder man bringt alle drei Reaktionskomponenten gleichzeitig zusammen.
Die Temperatur für die Hauptreaktion-Einwirkung von Alkalihydroxid bzw. Alkalimetallalkoholat-liegt beispielsweise um 100-220 , vorzugsweise unl 40 bis 200 . Die gegebenenfalls vorangehende Bildung des Hydrazons kann bei wesentlich niedrigern Temperaturen. d. h. schon bei Raumtemperatur, oder ebenfalls bei lii- hern Temperaturen durchgeführt werden. wobei man gegebenenfalls das bei der Verwendung von Hydrazinhydrat eingeführte und das bei der Reaktion freigesetzte Wasser abdestilliert. Als Reaktionsmedium dient z. B. ein höhersiedendes organisches Lxisungsmittel, z. B. Äthy- lenglykol oder Mono-und Diäther desselben, wie Di äthylenglykol.
Diathylenglykolnmnomethylather oder Tri äthylenglykol. ferner hiihersiedende Alkohole, wie Benzylalkohol, Octylalkohol oder Nitrilotriäthanol, oder gegebenenfalls auch ein niederes Alkanol, sofern die Reaktion im geschlossenen Gefäss durchgefiihrt wird.
Man kann aber auch das anfänglich als Reaktionsmedium eingesetzte niedere Alkanol, z. B. Äthanol oder Butanol, zusammen mit überschüssigem Hydrazin und freigesetztem Wasser im Laufe der Reaktion abdestillieren, bis das allmählich erstarrende Reaktionsgemisch Temperaturen zwischen 150 und 200 erreicht. Als Alkalihydroxide werden insbesondere Kalium-oder Na- triumhydroxid verwendet, während die Alkalimetallalkoholate, z. B. Natriumalkoholate. sich entweder von niedern Alkanolen oder auch von den als Reaktionsmedia verwendeten höhersiedenden Hydroxyverbindun- gen ableiten können.
Die substituierten (o-Anilinophenyl)-glyoxylsäuren der allgemeinen Formel V können beispielsweise durch Hydrolyse von entsprechend der Definitionen von R,.
Ro, R3 und RJ substituierten l-Phenyl-indol-2, 3-dionen (I-Phenyl-isatinen) hergestellt werden. Von den benötigten, substituierten l-Phenyl-indol-2, 3-dionen sind eine Anzahl bekannt und weitere analog den bekannten Verbindungen herstellbar. Z. B. werden ringsubstituierte Diphenylamine mit Oxalylchlorid zu ringsubstituierten N-Aryl-oxanilsäurechloriden umeesetzt, die in Gegenwart von Friedel-Crafts-Kondensationsmitteln, wie Aluminiumchlorid, unter Ringschluss in die gewünschten, substituierten I-Phenyl-indol-2, 3-dione übergehen.
Aus den im erfindungsgemässen Verfahren zunächst anfallenden Alkalisalzen von substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I werden gewünschten- falls die Säuren in üblicher Weise mittels stärkeren Säu- ren, z. B. Salzsäure freigesetzt. Die erhaltenen Säuren werden gewünschtenfalls wiederum in Salze übergefiihrt, vorzugsweise in solche mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen. Als Beispiele solcher Salze seien die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2-Amincäthanol, 2, 2-Imi- nodiäthanol, 2-Dimethylamino-äthanol. 2-Diäthylamino- -äthanol, Äthylendiamin.
Benzylamin. p-Aminobenzoo- säure-2-diäthylamino-äthylester, Pyrrolidin, Piperidin.
Morpholin, I-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol genannt. Salze, die in einem bestimmten Medium, z. B. in Wasser oder in wässrigen niederen Alkanolen. wesentlich schwerer löslich sind als die Alkalisalze, lassen sich auch direkt aus den letztern durch doppelte Umsetzung herstellen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sowie die Herstellung von bisher nicht bekannten Zwischenprodukten näher erläutern, jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angeeeben.
Beispiel I [o-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure
Zu einer Lösung von 36. 6 g Natriumsalz der [o- (6 Chlor-e, x. x-trifluor-m-toluidino)-phenvl]-glyoxylsäure in 200 ml abs. Äthanol setzt man 37 e Hydrazinhydrat zu.
Man erwärmt die Lösung] 5 Minuten auf 40 und fügt dann eine Lösung von 36. 5g Natrium in 1500ml abs.
Äthanol zu Man erhitzt die Lösung auf dem siedenden Wasserbad und destilliert dabei ca. 1000 ml Äthanol ab. Hierauf erhitzt man den Rückstand im ölbad bei einer Badtemperatur von 170 , wobei das restliche Ätha- nol sowie Wasser und Hydrazin abdampfen. Den kristal lisierten Rückstand öst man in 2000 ml Wasser. Die wässrige Losung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und durch eine Schicht Hvflo filtriert. Dann säuert man die wässrige Lösung durch Zugabe von 2-n. Salzsäure an.
Das ausgefallene öl extrahiert man mit Äther Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther.
Die [o- (6-Chlor-a, x, x-trifluor-m-toluidino)-phenyll-essig- säure schmilzt bei 94-96 .
In analoger Weise wird die [o- (6-Chlor-o-toluidino)- -phenyl]-essigsäure, Smp. 140-147 (aus Ather). hergestellt.
Die im obigen Beispiel verwendeten Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt : a) N- (6-Chlor-x. x. a-trifluor-m-tolyt)-anthranilsäure
Ein Gemisch aus 450 g o-Chlorbenzoesäure und 118 g 85%igem Katiumhydroxid in 1600 ml n-Pentanol wird unter Rühren auf 160 erhitzt. Innerhalb 30 Minuten werden ca. 500 ml n-Pentanol abdestilliert. Dann setzt man 1000 g 6-Chlor-x, x. a-trifluor-m-toluidin und 16 g Kupferpulver zu und kocht die Mischung 10 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man ab, giesst die Mischung in eine Lösung aus 155 g Natriumcarbonat in
1100 ml Wasser und destilliert die Lösung mit Wasserdampf.
Nachdem das überschüssige 6-Chlor-a, oc, a-trifluor-m-toluidin abdestilliert ist, filtriert man den wäss- rigen Rückstand und säuert das Filtrat mit konz. Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfil- triert und in 600 mi heissem Wasser aufgeschlämmt. Man filtriert ab und kristallisiert das Nutschgut aus Athanol.
Die N- (6-Chlor-a, a. α-trifluor-m-tolyl)-anthranilsäure schmilzt bei 183-185 .
In analoger Weise erhält man die N- (6-Ch) or-o-tolyl)- -anthranilsäure, Smp. 212-215 (aus Äthanol-Wasser) b) 6-Chlor-x. a, qx-trifluor-N-phenyl-m-toluiclin 100 g N-(6-Chlor-x, x. x-trifluor-m-tolyl)-anthranilsäu- re werden eine Stunde auf 280 erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 500 ml Äther getost. Die Ätherlösung wird zweimal mit 100 ml 2-n. Natriumcarbonatlösung und
100 ml Wasser extrahiert. Dann trennt man die Äther- tösung ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein.
Der Rückstand wird destilliert. wobei das 6-Chlor-α,α,α-trifluor-N-phenyl-m- -toluidin als gelbes öl erhalten wird. Kp. 85-88 /0, 001 Torr.
Das 6-Chlor-N-phenyl-o-toluidin wird ganz analog hergestellt. Kp. 88 /0, 05 Torr. nach Erstarren Smp.
46-48 . c) N-Phenyl-6'-chlor-3'-trifluornethyl-oxaniloylchlorid
Zu einer Lösung von 81. 4 e N-Phenyl-6-chlor-a x. x -trifluor-m-toluidin in 400 ml abs. Benzol lässt man bei 5 140 ml Oxalylchlorid zutropfen. Anschliessend erwärmt man die Lösung 3 Stunden auf 60 . Dann kühlt man sie auf Raumtemperatur und dampft sie unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 40 zur Trockene ein.
Den Rückstand löst man in 200 ml abs. Benzol. Die benzolische Lösung wird unter 11 Torr bei 40 wiederum zur Trockene eingedampft. Das N-Phenyl-6'-chlor-3'-tri- fluormethyl-oxaniloylchlorid bleibt als gelbes Öl zurück. das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Analog erhält man das N-Phenyl-2'-methyl-6'-chlor- -oxaniloylchlorid, Smp. 108-109 (aus Äther-Petrol- äther). d) 1-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-tolyl)-indol-2,3-dion
Eine Mischung aus 110, 2 g N-Phenyl-6'-chlor-3'-tri- fluormethyl-oxaniloylchlorid und 42. 5 e pulverisiertem Aluminiumchlorid in 750 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan wird unter Stickstoff während 20 Stunden bei Raumtempera- tur gerührt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus 1200 g Eis und 200 ml 2-n. Salzsäure.
Die Mischung wird mit 1500ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit 300 ml 2-n.
Natriumcarbonatlösung und 300 ml Wasser extrahiert. über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 Badtempera- tur zuerst unter 11 Torr eingeengt und anschliessend zur Entfernung des Tetrachloräthans unter 0, 01 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ather kristallisiert. Das als gelbe Kristalle erhaltene 1-(6-Chlor -a, x, a-trifluor-m-tolvl)-indol-2. 3-dion schmilzt bei 134 bis 136 .
In analoger Weise wird das 1-(6-Chlor-o-tolyl)-indol -2. 3-dion hergestellt. e) Natriumsalz der [o-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidi- no)-phenyl]-glyoxylsäure
Eine Lösung von 32, 5 g 1-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m- -tolylSindol-2. 3-dion in 100 ml Äthanol und 100 ml 1-n.
Natronlauge wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht.
Dann kühlt man die Lösung ab und dampft sie unter II Torr bei 50 zur Trockene ein. Zum Rückstand setzt man zweimal je 50 ml abs. Benzol zu und dampft jedesmal das Gemisch unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein, worauf man reines Natriumsalz der [o- (6-Chlor- -a a, a-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure erhalt.
Das Natriumsalz der [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl] -glyoxylsäure wird ganz analog erhalten.
Beis piel 2
Zu einer Lösung von 1,5 g [o-2,6-Xylidino)-phenyl] -glyoxylsäure in 10 ml abs. Äthanol setzt man 2, 25 g Hydrazinhydrat zu. Nachdem sich die Lösung wieder auf Raumtemperatur abgekühlt hat, setzt man eine Lösung von 2, 25 g Natrium in 55 ml abs. Äthanol zu. Die Mischung wird langsam auf 200 erhitzt, wobei Athanol, Wasser und Hydrazin abdampfen und ein kristalliner
Rückstand verbleibt, der noch 15 Minuten bei 200 belassen wird. Dann kühlt man ab und öst den Rückstand in 20 ml Wasser, filtriert die Lösung durch Hyflo und stellt sie mit 2-n. Salzsäure sauer. Das ausgeschiedene öl wird in Äther gelöst. Man wäscht die Ätherlösung mit 2-n.
Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trennt die wässrig-alkalische Lösung ab und stellt sie mit 2-n. Salzsäure sauer. Das ausgeschiedene 61 wird mit Ather extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Äther-Petroläster Die [o-(2. 6-Xylidino)-phenyll- -essigsäure schmilzt bei 120-127 unter Zersetzung.
Analog werden erhalten : [o- (2, 6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 156 bis 158 (aus Äther-Petroläther) ; [o- (2, 6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 147 bis 149 (aus Äther-Petroläther) ; [o- (6-Methoxy-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 98 bis 99 (aus Äther-Petroläther) ; [2- (2', 6'-Xylidino)-5-methylphenyl]-essigsäure. Smp. 88 bis 89 (aus Äthylacetat-Petroläther).
Die Ausgangsstoffe des obigen Beispiels werden wie folgt erhalten : a) Analog Beispiel I c) erhält man : N-Phenyl-2'. 6'-dimethyl-oxaniloylchlorid vom Smp. 78 bis 80 (aus Äther-Petroläther), aus N-Phenyl-2, 6 -xylidin ; N-Phenyl-2', 6'-dichlor-oxaniloylchlorid vom Smp. 107 bis 109 (aus 2, 6-Dichlor-diphenylamin) ; N-Phenyl-2', 6'-dichlor-3'-methyl-oxaniloylchlorid, Smp.
102 bis 103 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von N-Phenyl-2. 6-dichlor-m-toluidin, Kp. 117-120 /0, 001
Torr ; N- (p-Tolyl)-2', 6'-dimethyl-oxaniloylchlo rid (61), ausge hend von N-(p-Tolyl)-2,6-xylidin, Kp. 114 /0,001
Torr. das seinerseits durch Umsetzung von p-Brom toluol mit Aceto-2, 6-xylidid herstellbar ist. b) Analog Beispiel Id) werden hergestellt : 1-(2. 6-Xylyl)-indol-2, 3-dion, Smp. 157 bis 159 (aus Äthylacetat); 1-(2,6-Dichlorphenyl)-indol-2,3-dion.
Smp. 175 bis 176 (aus Äthanol) ; 1-(2, 6-Dichlor-m-tolyl)-indol-2. 3-dion, Smp. 163 bis 165 (aus Athanol) ; 1- (2, 6-Xylyl)-5-methyl-indol-2. 3-dion, Smp. 158 (aus Äther). c) Eine Lösung von 7. 3 g 1-(2,6-Xyly)-indol-2,3-dion, 15 ml 2-n. Natronlauge und 100 ml Athanol wird während 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt und unter Il Torr bei 40 zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und durch Zugabe von 2-n. Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen, gelben Kristalle werden in Äther gelöst.
Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther. Die [o-(2,6-Xyli dino)-phenyl]-glyoxylsäure schmilzt bei 135-137 .
Analog werden hergestellt : [o- (2, 6-Dichlor-anilino)-phenyl]-glyoxylsäure, Smp. 164 bis 165 (aus Essigester-Petroläther); [o- (2, 6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure ; [6- (2, 6-Xylidino)-m-tolyl]-glyoxylsäure. Smp. 121 bis 122 (aus Äthylacetat-Petroläther).
Beispiel 3 [2-(2',6'-Xylidino)-5-methylphenyl]-essigsäure-Na-salz 26, 9 g [6-2,6-Xylidino)-m-tolyl]-essigsäure (siehe Beispiel 2) werden in 100 ml l-n. Natronlauge gelöst. Die Lösung wird unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50 zur Trockene eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 40 ml abs. Benzol. dampft nochmals zur Trokkene ein und kristallisiert den Rückstand aus Dioxan.
Das Natriumsalz der [2-(2', 6'-Xylidino)-5-methylphenyl]- -essigsäure schmilzt bei 341-343 .
Analog werden hergestellt : [o- (6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-K-salz, Smp.
287 bis 295 * unter Zersetzung (aus Äthanol-Äther) ; [o- (2, 6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-Na-salz, Smp.
281 bis 283 , (aus Äthanol-Wasser) ; [o-(2, 6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-Na-salz.
Smp. 287 bis 289 (aus Wasser) ; fo- (2. 6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-Na-salz, Smp. 298 bis 305 (aus Athylacetat) ; [o- (2, 6-Dichlor-phenyl)-5-chlor-phenyl]-essiesäure-Na- -salz, Smp. 295 zers. (aus Wasser).
Beispiel 4 a) Natriumsalz der [o-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidi- no)-phenyl]-glyoxylsäu re
Eine Lösung von 32. 5 g 1-(6-Chlor-a. a, a-trifluor-m- -tolyl)-indol-2, 3-dion in 100 ml Äthanol und 100 ml 1-n.
Natronlauge wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht Dann kühlt man die Lösung ab und dampft sie unter 11 Torr bei 50 zur Trockene ein. Zum Rückstand setzt man zweimal e 50 ml abs. Benzol zu und dampft jedesmal das Gemisch unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein. worauf man reines Natriumsalz der [o- (6-Chlor- -α, α, a-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure erhält.
Das Natriumsaiz der [o- (6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]- -glyoxylsäure wird ganz analog erhalten. b) [o- (6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-essig- säure
Zu einer Lösung von 36. 6 g Natriumsalz der [o- (6 -Chlor-ava,-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure in 200 ml abs. Äthanol setzt man 37g Hydrazinhydrat zu.
Man erwärmt die Lösung 15 Minuten auf 40 und fügt dann eine Lösung von 36. 5g Natrium in 1500m] abs.
Athanol zu. Man erhitzt die Lösung auf dem siedenden Wasserbad und destilliert dabei ca. 1000 ml Äthanol ab.
Hierauf erhitzt man den Rückstand im Ölbad bei einer Badtemperatur von 170 , wobei das restliche Äthanol sowie Wasser und Hydrazin abdampfen. Den kristallisierten Rückstand ! öst man in 2000 ml Wasser. Die wäss- rige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und durch eine Schicht Hyflo filtriert. Dann säuert man die wässrige Lösung durch Zugabe von 2-n. Salzsäure an.
Das ausgefallene öl extrahiert man mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther. Die [o- (6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure schmilzt bei 94-96 .
Analog werden hergestellt : 8, 5 g [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure, Smp.
140 bis 147 (aus Äther), ausgehend von 14, 2 g fo- (6- -Chlor-o-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure-Natriumsalz ; H. O g [o- (2', 6'-Dichloranilino)-5-chlorphenyl]-essigsaure,
Smp. 181 bis 183 (aus Methanol), ausgehend von
18, 5 g [o-(2', 6'-Dichloranilino)-5-chlorphenyl]-glyoxyl- säure-Natriumsalz ; [o-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 124 bis 125 (aus Chloroform-Petroläther), ausgehend vom Natriumsalz der [o- (2-Methyl-3-chloranilino)- -phenyl]-glyoxylsäure.
Process for the preparation of substituted phenylacetic acids
The present invention relates to a new process for the preparation of substituted phenylacetic acids of the general formula I.
EMI1.1
in which R, a lower alkyl or alkoxy group, a halogen atom up to atomic number 35 or the trifluoromethyl group, R2 and R3 hydrogen, a lower alkyl group or a halogen atom up to atom number 35, and R., hydrogen, a lower alkyl or Alkoxy group, a halogen atom up to atomic number 35, where at least one o-position is occupied by one of the substituents R ,, R or R3 and the same is not hydrogen, and their salts with inorganic and organic bases.
The substituted phenylacetic acids of the general formula I and their salts have valuable pharmacological properties, in particular anti-inflammatory (anti-inflammatory), analgesic and antipyretic activity with a favorable therapeutic index. You can take it orally. rectally or, especially in the form of aqueous solutions of their salts, also parenterally, especially intramuscularly, for the treatment of rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases. In addition, these substances have the ability to absorb UV rays at 290-300 m + and are therefore used as UV absorbers for cosmetic purposes, e.g.
B. suitable in sun protection creams because they absorb the harmful, reddening rays. while they let through the desired tanning, over 315 mlt.
In the compounds of general formula 1 and the corresponding starting materials mentioned below, R 1 to R 1 are, independently of one another, as lower alkyl groups, for example methyl or ethyl groups. Some of the symbols mentioned can e.g. B. also mean n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl groups. Lower alkoxy groups or halogen atoms R, to R, are, for. B. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or isobutoxy groups, or chlorine, fluorine or bromine atoms.
The phenylacetic acids of the general formula I and their salts are produced according to the invention in a technically advantageous manner from readily available starting materials by adding a ring-substituted diphenylamine of the general formula 11,
EMI1.2
in which R ,. R °, R3 and R, which have the meaning given under formula I, with oxalyl chloride to give ring-substituted N-aryloxanilic acid chlorides of the general formula III,
EMI2.1
in which R ,, R.
R 3 and R, which have the meaning given under formula I, converts, and the same in the presence of Friedel-Crafts condensing agents, such as aluminum chloride, at room temperature with ring closure in the substituted indole-2, 3-diones (isatin) of the general formula IV ,
EMI2.2
in which R1, R!, R3 and R4 have the meaning given under formula I, converted.
optionally recrystallized and a substituted (o-anilinophenyl) glyoxylic acid or its sodium salt of the general formula V by alkaline hydrolysis,
EMI2.3
in which R denotes hydrogen, a monovalent cation or the normal equivalent of a polyvalent cation, and R1, R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, according to the Wolff Kishner method by reaction with hydrazine or semicarbazide and with an alkali hydroxide or the alkali metal alcoholate is reduced at elevated temperature and, if desired, the alkali metal salt initially obtained of a substituted phenyl acetic acid of the general formula I is converted into the free acid or into another salt with an inorganic or organic base.
To carry out the process according to the invention, either the substituted (o-anilino phenyl) glyoxylic acid of the general formula 11 or a salt thereof is reacted with hydrazine - which can also be used in the form of the hydrate - or with semicarbazide to give the corresponding hydrazone or semicarbazone and decomposes this intermediate product with an alkali hydroxide or alkali metal alcoholate. or all three reaction components are brought together at the same time.
The temperature for the main reaction - exposure to alkali hydroxide or alkali metal alcoholate - is, for example, around 100-220, preferably between 40 and 200. Any previous formation of the hydrazone can take place at significantly lower temperatures. d. H. can be carried out at room temperature, or also at low temperatures. where optionally the water introduced when using hydrazine hydrate and the water released during the reaction is distilled off. The reaction medium used is, for. B. a heavier organic solvent, e.g. B. Ethylene glycol or mono- and diether of the same, such as diet ethylene glycol.
Diethylene glycol monomethyl ether or triethylene glycol. also higher-boiling alcohols, such as benzyl alcohol, octyl alcohol or nitrilotriethanol, or optionally a lower alkanol, provided the reaction is carried out in a closed vessel.
But you can also use the lower alkanol initially used as the reaction medium, for. B. ethanol or butanol, together with excess hydrazine and released water, distill off in the course of the reaction until the gradually solidifying reaction mixture reaches temperatures between 150 and 200. The alkali metal hydroxides used are in particular potassium or sodium hydroxide, while the alkali metal alcoholates, e.g. B. sodium alcoholates. can be derived either from lower alkanols or from the higher-boiling hydroxy compounds used as reaction media.
The substituted (o-anilinophenyl) glyoxylic acids of the general formula V can, for example, by hydrolysis of according to the definitions of R 1.
Ro, R3 and RJ substituted l-phenyl-indole-2, 3-diones (I-phenyl-isatines) are produced. A number of the substituted l-phenyl-indole-2,3-diones required are known and others can be prepared analogously to the known compounds. For example, ring-substituted diphenylamines are reacted with oxalyl chloride to give ring-substituted N-aryloxanilic acid chlorides which, in the presence of Friedel-Crafts condensing agents, such as aluminum chloride, are converted into the desired, substituted 1-phenylindole-2,3-diones with ring closure.
From the alkali metal salts of substituted phenylacetic acids of the general formula I initially obtained in the process according to the invention, if desired, the acids are converted in the customary manner by means of stronger acids, e.g. B. hydrochloric acid released. If desired, the acids obtained are again converted into salts, preferably into salts with pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases. Examples of such salts are the sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, as well as salts with ethylamine, triethylamine, 2-amine ethanol, 2,2-imino-diethanol and 2-dimethylamino-ethanol. 2-diethylamino ethanol, ethylenediamine.
Benzylamine. p-Aminobenzoic acid 2-diethylamino-ethyl ester, pyrrolidine, piperidine.
Morpholine, I-ethyl-piperidine or 2-piperidino-ethanol called. Salts contained in a particular medium, e.g. B. in water or in aqueous lower alkanols. are much less soluble than the alkali salts, can also be prepared directly from the latter by double conversion.
The following examples are intended to explain in more detail the implementation of the process according to the invention and the preparation of previously unknown intermediates, but in no way limit the scope of the invention. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I [o- (6-Chloro-α, α, α-trifluoro-m-toluidino) -phenyl] -acetic acid
To a solution of 36.6 g of the sodium salt of [o- (6 chloro-e, x. X-trifluoro-m-toluidino) -phenvl] -glyoxylic acid in 200 ml of abs. Ethanol is added to 37 e of hydrazine hydrate.
The solution is heated to 40 for 5 minutes and then a solution of 36.5g sodium in 1500ml abs.
Ethanol to The solution is heated on a boiling water bath and about 1000 ml of ethanol is distilled off. The residue is then heated in an oil bath at a bath temperature of 170, with the remaining ethanol, water and hydrazine evaporating. The crystallized residue is eaten in 2000 ml of water. The aqueous solution is extracted with ether, separated off and filtered through a layer of Hvflo. The aqueous solution is then acidified by adding 2-n. Hydrochloric acid.
The precipitated oil is extracted with ether. The ether phase is washed with water. dried over sodium sulfate and evaporated at 40 under 11 torr.
The residue is crystallized from ether-petroleum ether.
The [o- (6-chloro-a, x, x-trifluoro-m-toluidino) -phenyl-acetic acid melts at 94-96.
In an analogous manner, [o- (6-chloro-o-toluidino) - phenyl] acetic acid, melting point 140-147 (from ether). manufactured.
The starting materials used in the above example are prepared as follows: a) N- (6-chloro-x. X. A-trifluoro-m-tolyte) anthranilic acid
A mixture of 450 g of o-chlorobenzoic acid and 118 g of 85% strength potassium hydroxide in 1600 ml of n-pentanol is heated to 160 with stirring. About 500 ml of n-pentanol are distilled off within 30 minutes. 1000 g of 6-chloro-x, x are then added. a-trifluoro-m-toluidine and 16 g of copper powder and the mixture is refluxed for 10 hours. It is then cooled, the mixture is poured into a solution of 155 g of sodium carbonate
1100 ml of water and distilled the solution with steam.
After the excess 6-chloro-a, oc, a-trifluoro-m-toluidine has been distilled off, the aqueous residue is filtered off and the filtrate is acidified with conc. Hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off and suspended in 600 ml of hot water. It is filtered off and the filter residue is crystallized from ethanol.
The N- (6-chloro-a, a. Α-trifluoro-m-tolyl) -anthranilic acid melts at 183-185.
N- (6-Ch) or-o-tolyl) - -anthranilic acid, melting point 212-215 (from ethanol-water) b) 6-chloro-x, is obtained in an analogous manner. a, qx-trifluoro-N-phenyl-m-toluicline 100 g of N- (6-chloro-x, x. x-trifluoro-m-tolyl) anthranilic acid are heated to 280 for one hour. The cooled melt is toasted in 500 ml of ether. The ether solution is twice with 100 ml of 2-n. Sodium carbonate solution and
100 ml of water extracted. The ethereal solution is then separated off, dried over sodium sulphate and concentrated to dryness under 11 torr.
The residue is distilled. whereby the 6-chloro-α, α, α-trifluoro-N-phenyl-m-toluidine is obtained as a yellow oil. Bp 85-88 / 0.001 Torr.
The 6-chloro-N-phenyl-o-toluidine is prepared quite analogously. Kp. 88/0.05 Torr. after solidification m.p.
46-48. c) N-phenyl-6'-chloro-3'-trifluoromethyl-oxaniloyl chloride
To a solution of 81.4 e N-phenyl-6-chloro-a x. x -trifluoro-m-toluidine in 400 ml of abs. Benzene is added dropwise at 5 140 ml of oxalyl chloride. The solution is then heated to 60 for 3 hours. They are then cooled to room temperature and evaporated to dryness under 11 torr with a bath temperature of 40.
The residue is dissolved in 200 ml of abs. Benzene. The benzene solution is again evaporated to dryness under 11 torr at 40. The N-phenyl-6'-chloro-3'-trifluoromethyl-oxaniloyl chloride remains as a yellow oil. that is processed further without cleaning.
N-phenyl-2'-methyl-6'-chloro-oxaniloyl chloride, melting point 108-109 (from ether-petroleum ether) is obtained analogously. d) 1- (6-chloro-α, α, α-trifluoro-m-tolyl) -indole-2,3-dione
A mixture of 110.2 g of N-phenyl-6'-chloro-3'-trifluoromethyl-oxaniloyl chloride and 42.5 e of powdered aluminum chloride in 750 ml of 1,1,2,2-tetrachloroethane is added under nitrogen for 20 hours Stirred room temperature. The reaction mixture is then poured onto a mixture of 1200 g of ice and 200 ml of 2N. Hydrochloric acid.
The mixture is extracted with 1500 ml of chloroform.
The chloroform phase is separated off, with 300 ml of 2-n.
Sodium carbonate solution and 300 ml of water extracted. dried over sodium sulphate and first concentrated to below 11 torr at a bath temperature of 40 and then evaporated to dryness under 0.01 torr to remove the tetrachloroethane. The residue is crystallized from ether. The 1- (6-chloro-a, x, a-trifluoro-m-tolvl) -indole-2 obtained as yellow crystals. 3-dione melts at 134 to 136.
In an analogous manner, the 1- (6-chloro-o-tolyl) indole -2. 3-dione made. e) Sodium salt of [o- (6-chloro-α, α, α-trifluoro-m-toluidino) -phenyl] -glyoxylic acid
A solution of 32.5 g of 1- (6-chloro-α, α, α-trifluoro-m- -tolylsindol-2,3-dione in 100 ml of ethanol and 100 ml of 1-n.
Sodium hydroxide solution is refluxed for one hour.
The solution is then cooled and evaporated to dryness under II Torr at 50. 50 ml of abs are added twice to the residue. Benzene and each time the mixture is evaporated to dryness under 11 torr at 40 °, whereupon the pure sodium salt of [o- (6-chloro-a a, a-trifluoro-m-toluidino) -phenyl] -glyoxylic acid is obtained.
The sodium salt of [o- (6-chloro-o-toluidino) phenyl] glyoxylic acid is obtained quite analogously.
Example 2
To a solution of 1.5 g of [o-2,6-xylidino) phenyl] glyoxylic acid in 10 ml of abs. Ethanol is added to 2.25 g of hydrazine hydrate. After the solution has cooled down to room temperature again, a solution of 2.25 g of sodium in 55 ml of abs. Ethanol too. The mixture is slowly heated to 200, with ethanol, water and hydrazine evaporating and a crystalline one
Residue remains, which is left at 200 for a further 15 minutes. It is then cooled and the residue is eaten in 20 ml of water, the solution is filtered through Hyflo and made with 2-n. Hydrochloric acid. The separated oil is dissolved in ether. The ethereal solution is washed with 2-n.
Potassium bicarbonate solution and water, separates the aqueous-alkaline solution and represents it with 2-n. Hydrochloric acid. The precipitated 61 is extracted with ether. The ether solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 under 11 torr. The residue is crystallized twice from ether petroleum ester. The [o- (2. 6-xylidino) phenyl acetic acid melts at 120-127 with decomposition.
The following are obtained analogously: [o- (2,6-dichloro-anilino) -phenyl] -acetic acid, melting point 156 to 158 (from ether-petroleum ether); [o- (2,6-dichloro-m-toluidino) phenyl] acetic acid, m.p. 147 to 149 (from ether-petroleum ether); [o- (6-Methoxy-m-toluidino) -phenyl] -acetic acid, melting point 98 to 99 (from ether-petroleum ether); [2- (2 ', 6'-xylidino) -5-methylphenyl] acetic acid. M.p. 88 to 89 (from ethyl acetate-petroleum ether).
The starting materials of the above example are obtained as follows: a) Analogously to Example I c) one obtains: N-phenyl-2 '. 6'-dimethyl-oxaniloyl chloride of melting point 78 to 80 (from ether-petroleum ether), from N-phenyl-2,6-xylidine; N-phenyl-2 ', 6'-dichloro-oxaniloyl chloride of melting point 107 to 109 (from 2,6-dichloro-diphenylamine); N-phenyl-2 ', 6'-dichloro-3'-methyl-oxaniloyl chloride, m.p.
102 to 103 (from ether-petroleum ether), starting from N-phenyl-2. 6-dichloro-m-toluidine, bp 117-120 / 0, 001
Torr; N- (p-Tolyl) -2 ', 6'-dimethyl-oxaniloyl chloride (61), starting from N- (p-tolyl) -2,6-xylidine, bp 114 / 0.001
Torr. which in turn can be prepared by reacting p-bromine toluene with aceto-2,6-xylidide. b) The following are prepared analogously to Example Id): 1- (2,6-xylyl) indole-2, 3-dione, melting point 157 to 159 (from ethyl acetate); 1- (2,6-dichlorophenyl) indole-2,3-dione.
M.p. 175 to 176 (from ethanol); 1- (2,6-dichloro-m-tolyl) indole-2. 3-dione, m.p. 163 to 165 (from ethanol); 1- (2,6-xylyl) -5-methyl-indole-2. 3-dione, m.p. 158 (from ether). c) A solution of 7.3 g of 1- (2,6-xyly) indole-2,3-dione, 15 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution and 100 ml of ethanol are refluxed for 15 hours. The solution is then cooled and evaporated to dryness under II Torr at 40. The residue is dissolved in 200 ml of water. The aqueous solution is extracted with ether, separated and by adding 2-n. Acidified hydrochloric acid. The separated, yellow crystals are dissolved in ether.
The ethereal solution is separated off, extracted with water, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 under 11 torr. The residue is crystallized from ether-petroleum ether. The [o- (2,6-xylidino) phenyl] glyoxylic acid melts at 135-137.
The following are prepared analogously: [o- (2,6-dichloro-anilino) -phenyl] -glyoxylic acid, melting point 164 to 165 (from ethyl acetate-petroleum ether); [o- (2,6-dichloro-m-toluidino) phenyl] glyoxylic acid; [6- (2,6-xylidino) -m-tolyl] -glyoxylic acid. M.p. 121 to 122 (from ethyl acetate-petroleum ether).
Example 3 [2- (2 ', 6'-Xylidino) -5-methylphenyl] acetic acid Na salt 26.9 g [6-2,6-Xylidino) m-tolyl] acetic acid (see Example 2) are in 100 ml ln. Sodium hydroxide solution dissolved. The solution is evaporated to dryness under 11 torr with a bath temperature of 50. 40 ml of abs are added to the residue. Benzene. evaporated again to dryness and the residue crystallized from dioxane.
The sodium salt of [2- (2 ', 6'-xylidino) -5-methylphenyl] - -acetic acid melts at 341-343.
The following are prepared analogously: [o- (6-chloro-o-toluidino) phenyl] acetic acid K salt, m.p.
287 to 295 * with decomposition (from ethanol-ether); [o- (2,6-dichloro-anilino) -phenyl] -acetic acid Na salt, m.p.
281 to 283, (from ethanol-water); [o- (2,6-Dichloro-m-toluidino) phenyl] acetic acid Na salt.
M.p. 287 to 289 (from water); fo- (2. 6-xylidino) phenyl] acetic acid Na salt, melting point 298 to 305 (from ethyl acetate); [o- (2,6-Dichloro-phenyl) -5-chloro-phenyl] -essic acid-Na- salt, m.p. 295 dec. (of water).
Example 4 a) Sodium salt of [o- (6-chloro-α, α, α-trifluoro-m-toluidino) -phenyl] -glyoxylic acid
A solution of 32.5 g of 1- (6-chloro-a. A, a-trifluoro-m- -tolyl) -indole-2, 3-dione in 100 ml of ethanol and 100 ml of 1-n.
Sodium hydroxide solution is refluxed for one hour. The solution is then cooled and evaporated to dryness under 11 torr at 50. 50 ml abs are added twice to the residue. Benzene and each time the mixture is evaporated under 11 torr at 40 to dryness. whereupon pure sodium salt of [o- (6-chloro-α, α, α-trifluoro-m-toluidino) -phenyl] -glyoxylic acid is obtained.
The sodium salt of [o- (6-chloro-o-toluidino) -phenyl] - -glyoxylic acid is obtained quite analogously. b) [o- (6-Chloro-α, α, α-trifluoro-m-toluidino) -phenyl] -acetic acid
To a solution of 36.6 g of the sodium salt of [o- (6 -chloro-ava, -trifluoro-m-toluidino) -phenyl] -glyoxylic acid in 200 ml of abs. Ethanol is added to 37 g of hydrazine hydrate.
The solution is heated to 40 for 15 minutes and then a solution of 36.5g sodium in 1500m] abs.
Ethanol too. The solution is heated on a boiling water bath and about 1000 ml of ethanol is distilled off.
The residue is then heated in an oil bath at a bath temperature of 170, with the remaining ethanol, water and hydrazine evaporating. The crystallized residue! eaten in 2000 ml of water. The aqueous solution is extracted with ether, separated and filtered through a layer of Hyflo. The aqueous solution is then acidified by adding 2-n. Hydrochloric acid.
The precipitated oil is extracted with ether. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 under 11 torr. The residue is crystallized from ether-petroleum ether. The [o- (6-chloro-α, α, α-trifluoro-m-toluidino) -phenyl] -acetic acid melts at 94-96.
The following are prepared analogously: 8.5 g of [o- (6-chloro-o-toluidino) phenyl] acetic acid, mp.
140 to 147 (from ether), starting from 14.2 g of fo- (6- -Chlor-o-toluidino) -phenyl] -glyoxylic acid sodium salt; H. O g [o- (2 ', 6'-dichloroanilino) -5-chlorophenyl] acetic acid,
Mp. 181 to 183 (from methanol), starting from
18.5 g of [o- (2 ', 6'-dichloroanilino) -5-chlorophenyl] -glyoxylic acid, sodium salt; [o- (2-Methyl-3-chloroanilino) -phenyl] -acetic acid, m.p. 124 to 125 (from chloroform-petroleum ether), starting from the sodium salt of [o- (2-methyl-3-chloroanilino) - -phenyl] -glyoxylic acid.