Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I
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in welcher R, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, ein Halogen atom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluor methylgruppe, R2 und R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35, und R., Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 bedeutet, wobei mindestens eine o-Stellung von einem der Sub stituenten R,, R oder R3 besetzt wird und derselbe nicht Wasserstoff bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen.
Die substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral. rektal oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290-300 m+, zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z.
B. in Sonnenschutzcremen geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren. während sie die erwünschten bräunenden, über 315 mlt durchlassen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R, bis R, unabhängig voneinander als niedere Alkylgruppen beispielsweise Methyl-oder Athyl- gruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-oder tert.-Butylgruppen bedeuten. Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome R, bis R, sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-oder Isobutoxygruppen, bzw. Chlor-, Fluor-oder Bromatome.
Die Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss in technisch orteilhafter Weise aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt, indem man ein ringsubstituiertes Diphenylamin der allgemeinen Formel 11,
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in welcher R,. R°, R3 und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Oxalylchlorid zu ringsubstituierten N-Aryloxanilsäurechloriden der allgemeinen Formel III,
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in welcher R,, R.
R 3 und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und dieselben in Gegenwart von Friedel-Crafts-Kondensationsmitteln, wie Aluminiumchlorid, bei Zimmertemperatur unter Ringschluss in die substituierten Indol-2, 3-dione (Isatin) der algemeinen Formel IV,
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in welcher R1, R !, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, überführt.
gegebenenfalls umkristallisiert und durch alkalische Hydrolyse eine substituierte (o-Anilinophenyl)-glyoxylsÅaure oder deren Natriumsalz der allgemeinen Formel V,
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in welcher R Wasserstoff, ein einwertiges Kation oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Kations bedeutet, und R1, R2, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, herstellt, nach der Methode von Wolff Kishner durch Umsetzung mit Hydrazin oder Semicarbazid und mit einem Alkalihydroxid oder Alkalimetallalkoholat bei erhöhter Temperatur reduziert und gewünschtenfalls das zunächst erhaltene Alkalisalz einer substituierten Phenylessigisäure der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man entweder zunächst die substituierte (o-Anilino phenyl)-glyoxylsäure der allgemeinen Formel 11 oder ein Salz derselben mit Hydrazin - das auch in Form des Hydrats eingesetzt werden kann-oder mit Semicarbazid zum entsprechenden Hydrazon bzw. Semicarbazon um und zersetzt dieses Zwischenprodukt mit einem Alkalihydroxid oder Alkalimetallalkoholat. oder man bringt alle drei Reaktionskomponenten gleichzeitig zusammen.
Die Temperatur für die Hauptreaktion-Einwirkung von Alkalihydroxid bzw. Alkalimetallalkoholat-liegt beispielsweise um 100-220 , vorzugsweise unl 40 bis 200 . Die gegebenenfalls vorangehende Bildung des Hydrazons kann bei wesentlich niedrigern Temperaturen. d. h. schon bei Raumtemperatur, oder ebenfalls bei lii- hern Temperaturen durchgeführt werden. wobei man gegebenenfalls das bei der Verwendung von Hydrazinhydrat eingeführte und das bei der Reaktion freigesetzte Wasser abdestilliert. Als Reaktionsmedium dient z. B. ein höhersiedendes organisches Lxisungsmittel, z. B. Äthy- lenglykol oder Mono-und Diäther desselben, wie Di äthylenglykol.
Diathylenglykolnmnomethylather oder Tri äthylenglykol. ferner hiihersiedende Alkohole, wie Benzylalkohol, Octylalkohol oder Nitrilotriäthanol, oder gegebenenfalls auch ein niederes Alkanol, sofern die Reaktion im geschlossenen Gefäss durchgefiihrt wird.
Man kann aber auch das anfänglich als Reaktionsmedium eingesetzte niedere Alkanol, z. B. Äthanol oder Butanol, zusammen mit überschüssigem Hydrazin und freigesetztem Wasser im Laufe der Reaktion abdestillieren, bis das allmählich erstarrende Reaktionsgemisch Temperaturen zwischen 150 und 200 erreicht. Als Alkalihydroxide werden insbesondere Kalium-oder Na- triumhydroxid verwendet, während die Alkalimetallalkoholate, z. B. Natriumalkoholate. sich entweder von niedern Alkanolen oder auch von den als Reaktionsmedia verwendeten höhersiedenden Hydroxyverbindun- gen ableiten können.
Die substituierten (o-Anilinophenyl)-glyoxylsäuren der allgemeinen Formel V können beispielsweise durch Hydrolyse von entsprechend der Definitionen von R,.
Ro, R3 und RJ substituierten l-Phenyl-indol-2, 3-dionen (I-Phenyl-isatinen) hergestellt werden. Von den benötigten, substituierten l-Phenyl-indol-2, 3-dionen sind eine Anzahl bekannt und weitere analog den bekannten Verbindungen herstellbar. Z. B. werden ringsubstituierte Diphenylamine mit Oxalylchlorid zu ringsubstituierten N-Aryl-oxanilsäurechloriden umeesetzt, die in Gegenwart von Friedel-Crafts-Kondensationsmitteln, wie Aluminiumchlorid, unter Ringschluss in die gewünschten, substituierten I-Phenyl-indol-2, 3-dione übergehen.
Aus den im erfindungsgemässen Verfahren zunächst anfallenden Alkalisalzen von substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I werden gewünschten- falls die Säuren in üblicher Weise mittels stärkeren Säu- ren, z. B. Salzsäure freigesetzt. Die erhaltenen Säuren werden gewünschtenfalls wiederum in Salze übergefiihrt, vorzugsweise in solche mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen. Als Beispiele solcher Salze seien die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2-Amincäthanol, 2, 2-Imi- nodiäthanol, 2-Dimethylamino-äthanol. 2-Diäthylamino- -äthanol, Äthylendiamin.
Benzylamin. p-Aminobenzoo- säure-2-diäthylamino-äthylester, Pyrrolidin, Piperidin.
Morpholin, I-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol genannt. Salze, die in einem bestimmten Medium, z. B. in Wasser oder in wässrigen niederen Alkanolen. wesentlich schwerer löslich sind als die Alkalisalze, lassen sich auch direkt aus den letztern durch doppelte Umsetzung herstellen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sowie die Herstellung von bisher nicht bekannten Zwischenprodukten näher erläutern, jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angeeeben.
Beispiel I [o-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure
Zu einer Lösung von 36. 6 g Natriumsalz der [o- (6 Chlor-e, x. x-trifluor-m-toluidino)-phenvl]-glyoxylsäure in 200 ml abs. Äthanol setzt man 37 e Hydrazinhydrat zu.
Man erwärmt die Lösung] 5 Minuten auf 40 und fügt dann eine Lösung von 36. 5g Natrium in 1500ml abs.
Äthanol zu Man erhitzt die Lösung auf dem siedenden Wasserbad und destilliert dabei ca. 1000 ml Äthanol ab. Hierauf erhitzt man den Rückstand im ölbad bei einer Badtemperatur von 170 , wobei das restliche Ätha- nol sowie Wasser und Hydrazin abdampfen. Den kristal lisierten Rückstand öst man in 2000 ml Wasser. Die wässrige Losung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und durch eine Schicht Hvflo filtriert. Dann säuert man die wässrige Lösung durch Zugabe von 2-n. Salzsäure an.
Das ausgefallene öl extrahiert man mit Äther Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther.
Die [o- (6-Chlor-a, x, x-trifluor-m-toluidino)-phenyll-essig- säure schmilzt bei 94-96 .
In analoger Weise wird die [o- (6-Chlor-o-toluidino)- -phenyl]-essigsäure, Smp. 140-147 (aus Ather). hergestellt.
Die im obigen Beispiel verwendeten Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt : a) N- (6-Chlor-x. x. a-trifluor-m-tolyt)-anthranilsäure
Ein Gemisch aus 450 g o-Chlorbenzoesäure und 118 g 85%igem Katiumhydroxid in 1600 ml n-Pentanol wird unter Rühren auf 160 erhitzt. Innerhalb 30 Minuten werden ca. 500 ml n-Pentanol abdestilliert. Dann setzt man 1000 g 6-Chlor-x, x. a-trifluor-m-toluidin und 16 g Kupferpulver zu und kocht die Mischung 10 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man ab, giesst die Mischung in eine Lösung aus 155 g Natriumcarbonat in
1100 ml Wasser und destilliert die Lösung mit Wasserdampf.
Nachdem das überschüssige 6-Chlor-a, oc, a-trifluor-m-toluidin abdestilliert ist, filtriert man den wäss- rigen Rückstand und säuert das Filtrat mit konz. Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfil- triert und in 600 mi heissem Wasser aufgeschlämmt. Man filtriert ab und kristallisiert das Nutschgut aus Athanol.
Die N- (6-Chlor-a, a. α-trifluor-m-tolyl)-anthranilsäure schmilzt bei 183-185 .
In analoger Weise erhält man die N- (6-Ch) or-o-tolyl)- -anthranilsäure, Smp. 212-215 (aus Äthanol-Wasser) b) 6-Chlor-x. a, qx-trifluor-N-phenyl-m-toluiclin 100 g N-(6-Chlor-x, x. x-trifluor-m-tolyl)-anthranilsäu- re werden eine Stunde auf 280 erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 500 ml Äther getost. Die Ätherlösung wird zweimal mit 100 ml 2-n. Natriumcarbonatlösung und
100 ml Wasser extrahiert. Dann trennt man die Äther- tösung ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein.
Der Rückstand wird destilliert. wobei das 6-Chlor-α,α,α-trifluor-N-phenyl-m- -toluidin als gelbes öl erhalten wird. Kp. 85-88 /0, 001 Torr.
Das 6-Chlor-N-phenyl-o-toluidin wird ganz analog hergestellt. Kp. 88 /0, 05 Torr. nach Erstarren Smp.
46-48 . c) N-Phenyl-6'-chlor-3'-trifluornethyl-oxaniloylchlorid
Zu einer Lösung von 81. 4 e N-Phenyl-6-chlor-a x. x -trifluor-m-toluidin in 400 ml abs. Benzol lässt man bei 5 140 ml Oxalylchlorid zutropfen. Anschliessend erwärmt man die Lösung 3 Stunden auf 60 . Dann kühlt man sie auf Raumtemperatur und dampft sie unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 40 zur Trockene ein.
Den Rückstand löst man in 200 ml abs. Benzol. Die benzolische Lösung wird unter 11 Torr bei 40 wiederum zur Trockene eingedampft. Das N-Phenyl-6'-chlor-3'-tri- fluormethyl-oxaniloylchlorid bleibt als gelbes Öl zurück. das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Analog erhält man das N-Phenyl-2'-methyl-6'-chlor- -oxaniloylchlorid, Smp. 108-109 (aus Äther-Petrol- äther). d) 1-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-tolyl)-indol-2,3-dion
Eine Mischung aus 110, 2 g N-Phenyl-6'-chlor-3'-tri- fluormethyl-oxaniloylchlorid und 42. 5 e pulverisiertem Aluminiumchlorid in 750 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan wird unter Stickstoff während 20 Stunden bei Raumtempera- tur gerührt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus 1200 g Eis und 200 ml 2-n. Salzsäure.
Die Mischung wird mit 1500ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit 300 ml 2-n.
Natriumcarbonatlösung und 300 ml Wasser extrahiert. über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 Badtempera- tur zuerst unter 11 Torr eingeengt und anschliessend zur Entfernung des Tetrachloräthans unter 0, 01 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ather kristallisiert. Das als gelbe Kristalle erhaltene 1-(6-Chlor -a, x, a-trifluor-m-tolvl)-indol-2. 3-dion schmilzt bei 134 bis 136 .
In analoger Weise wird das 1-(6-Chlor-o-tolyl)-indol -2. 3-dion hergestellt. e) Natriumsalz der [o-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidi- no)-phenyl]-glyoxylsäure
Eine Lösung von 32, 5 g 1-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m- -tolylSindol-2. 3-dion in 100 ml Äthanol und 100 ml 1-n.
Natronlauge wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht.
Dann kühlt man die Lösung ab und dampft sie unter II Torr bei 50 zur Trockene ein. Zum Rückstand setzt man zweimal je 50 ml abs. Benzol zu und dampft jedesmal das Gemisch unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein, worauf man reines Natriumsalz der [o- (6-Chlor- -a a, a-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure erhalt.
Das Natriumsalz der [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl] -glyoxylsäure wird ganz analog erhalten.
Beis piel 2
Zu einer Lösung von 1,5 g [o-2,6-Xylidino)-phenyl] -glyoxylsäure in 10 ml abs. Äthanol setzt man 2, 25 g Hydrazinhydrat zu. Nachdem sich die Lösung wieder auf Raumtemperatur abgekühlt hat, setzt man eine Lösung von 2, 25 g Natrium in 55 ml abs. Äthanol zu. Die Mischung wird langsam auf 200 erhitzt, wobei Athanol, Wasser und Hydrazin abdampfen und ein kristalliner
Rückstand verbleibt, der noch 15 Minuten bei 200 belassen wird. Dann kühlt man ab und öst den Rückstand in 20 ml Wasser, filtriert die Lösung durch Hyflo und stellt sie mit 2-n. Salzsäure sauer. Das ausgeschiedene öl wird in Äther gelöst. Man wäscht die Ätherlösung mit 2-n.
Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trennt die wässrig-alkalische Lösung ab und stellt sie mit 2-n. Salzsäure sauer. Das ausgeschiedene 61 wird mit Ather extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Äther-Petroläster Die [o-(2. 6-Xylidino)-phenyll- -essigsäure schmilzt bei 120-127 unter Zersetzung.
Analog werden erhalten : [o- (2, 6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 156 bis 158 (aus Äther-Petroläther) ; [o- (2, 6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 147 bis 149 (aus Äther-Petroläther) ; [o- (6-Methoxy-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 98 bis 99 (aus Äther-Petroläther) ; [2- (2', 6'-Xylidino)-5-methylphenyl]-essigsäure. Smp. 88 bis 89 (aus Äthylacetat-Petroläther).
Die Ausgangsstoffe des obigen Beispiels werden wie folgt erhalten : a) Analog Beispiel I c) erhält man : N-Phenyl-2'. 6'-dimethyl-oxaniloylchlorid vom Smp. 78 bis 80 (aus Äther-Petroläther), aus N-Phenyl-2, 6 -xylidin ; N-Phenyl-2', 6'-dichlor-oxaniloylchlorid vom Smp. 107 bis 109 (aus 2, 6-Dichlor-diphenylamin) ; N-Phenyl-2', 6'-dichlor-3'-methyl-oxaniloylchlorid, Smp.
102 bis 103 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von N-Phenyl-2. 6-dichlor-m-toluidin, Kp. 117-120 /0, 001
Torr ; N- (p-Tolyl)-2', 6'-dimethyl-oxaniloylchlo rid (61), ausge hend von N-(p-Tolyl)-2,6-xylidin, Kp. 114 /0,001
Torr. das seinerseits durch Umsetzung von p-Brom toluol mit Aceto-2, 6-xylidid herstellbar ist. b) Analog Beispiel Id) werden hergestellt : 1-(2. 6-Xylyl)-indol-2, 3-dion, Smp. 157 bis 159 (aus Äthylacetat); 1-(2,6-Dichlorphenyl)-indol-2,3-dion.
Smp. 175 bis 176 (aus Äthanol) ; 1-(2, 6-Dichlor-m-tolyl)-indol-2. 3-dion, Smp. 163 bis 165 (aus Athanol) ; 1- (2, 6-Xylyl)-5-methyl-indol-2. 3-dion, Smp. 158 (aus Äther). c) Eine Lösung von 7. 3 g 1-(2,6-Xyly)-indol-2,3-dion, 15 ml 2-n. Natronlauge und 100 ml Athanol wird während 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt und unter Il Torr bei 40 zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und durch Zugabe von 2-n. Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen, gelben Kristalle werden in Äther gelöst.
Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther. Die [o-(2,6-Xyli dino)-phenyl]-glyoxylsäure schmilzt bei 135-137 .
Analog werden hergestellt : [o- (2, 6-Dichlor-anilino)-phenyl]-glyoxylsäure, Smp. 164 bis 165 (aus Essigester-Petroläther); [o- (2, 6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure ; [6- (2, 6-Xylidino)-m-tolyl]-glyoxylsäure. Smp. 121 bis 122 (aus Äthylacetat-Petroläther).
Beispiel 3 [2-(2',6'-Xylidino)-5-methylphenyl]-essigsäure-Na-salz 26, 9 g [6-2,6-Xylidino)-m-tolyl]-essigsäure (siehe Beispiel 2) werden in 100 ml l-n. Natronlauge gelöst. Die Lösung wird unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50 zur Trockene eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 40 ml abs. Benzol. dampft nochmals zur Trokkene ein und kristallisiert den Rückstand aus Dioxan.
Das Natriumsalz der [2-(2', 6'-Xylidino)-5-methylphenyl]- -essigsäure schmilzt bei 341-343 .
Analog werden hergestellt : [o- (6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-K-salz, Smp.
287 bis 295 * unter Zersetzung (aus Äthanol-Äther) ; [o- (2, 6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-Na-salz, Smp.
281 bis 283 , (aus Äthanol-Wasser) ; [o-(2, 6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-Na-salz.
Smp. 287 bis 289 (aus Wasser) ; fo- (2. 6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-Na-salz, Smp. 298 bis 305 (aus Athylacetat) ; [o- (2, 6-Dichlor-phenyl)-5-chlor-phenyl]-essiesäure-Na- -salz, Smp. 295 zers. (aus Wasser).
Beispiel 4 a) Natriumsalz der [o-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidi- no)-phenyl]-glyoxylsäu re
Eine Lösung von 32. 5 g 1-(6-Chlor-a. a, a-trifluor-m- -tolyl)-indol-2, 3-dion in 100 ml Äthanol und 100 ml 1-n.
Natronlauge wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht Dann kühlt man die Lösung ab und dampft sie unter 11 Torr bei 50 zur Trockene ein. Zum Rückstand setzt man zweimal e 50 ml abs. Benzol zu und dampft jedesmal das Gemisch unter 11 Torr bei 40 zur Trockene ein. worauf man reines Natriumsalz der [o- (6-Chlor- -α, α, a-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure erhält.
Das Natriumsaiz der [o- (6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]- -glyoxylsäure wird ganz analog erhalten. b) [o- (6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-essig- säure
Zu einer Lösung von 36. 6 g Natriumsalz der [o- (6 -Chlor-ava,-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure in 200 ml abs. Äthanol setzt man 37g Hydrazinhydrat zu.
Man erwärmt die Lösung 15 Minuten auf 40 und fügt dann eine Lösung von 36. 5g Natrium in 1500m] abs.
Athanol zu. Man erhitzt die Lösung auf dem siedenden Wasserbad und destilliert dabei ca. 1000 ml Äthanol ab.
Hierauf erhitzt man den Rückstand im Ölbad bei einer Badtemperatur von 170 , wobei das restliche Äthanol sowie Wasser und Hydrazin abdampfen. Den kristallisierten Rückstand ! öst man in 2000 ml Wasser. Die wäss- rige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und durch eine Schicht Hyflo filtriert. Dann säuert man die wässrige Lösung durch Zugabe von 2-n. Salzsäure an.
Das ausgefallene öl extrahiert man mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther. Die [o- (6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure schmilzt bei 94-96 .
Analog werden hergestellt : 8, 5 g [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure, Smp.
140 bis 147 (aus Äther), ausgehend von 14, 2 g fo- (6- -Chlor-o-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure-Natriumsalz ; H. O g [o- (2', 6'-Dichloranilino)-5-chlorphenyl]-essigsaure,
Smp. 181 bis 183 (aus Methanol), ausgehend von
18, 5 g [o-(2', 6'-Dichloranilino)-5-chlorphenyl]-glyoxyl- säure-Natriumsalz ; [o-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 124 bis 125 (aus Chloroform-Petroläther), ausgehend vom Natriumsalz der [o- (2-Methyl-3-chloranilino)- -phenyl]-glyoxylsäure.