CH485667A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren

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CH485667A
CH485667A CH1789367A CH1789367A CH485667A CH 485667 A CH485667 A CH 485667A CH 1789367 A CH1789367 A CH 1789367A CH 1789367 A CH1789367 A CH 1789367A CH 485667 A CH485667 A CH 485667A
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phenyl
acid
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CH1789367A
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Alfred Dr Sallmann
Rudolf Dr Pfister
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Geigy Ag J R
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin

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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 in welcher R, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, ein Halogen atom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluor methylgruppe,   R2    und R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35, und   R.,    Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 bedeutet, wobei mindestens eine o-Stellung von einem der Sub stituenten   R,,      R    oder R3 besetzt wird und derselbe nicht Wasserstoff bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen.

   Die substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle phar  makologische Eigenschaften,    insbesondere antiphlogistische   (antiinflammatorische), analgetische    und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral. rektal oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290-300   m+,    zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z.

   B. in   Sonnenschutzcremen    geeignet, weil sie die schädlichen,   rötenden    Strahlen absorbieren. während sie die erwünschten bräunenden, über 315   mlt    durchlassen.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R, bis R, unabhängig voneinander als niedere Alkylgruppen beispielsweise Methyl-oder   Athyl-    gruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-oder tert.-Butylgruppen bedeuten. Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome R, bis R, sind z. B.   Methoxy-,    Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-oder Isobutoxygruppen, bzw.   Chlor-, Fluor-oder    Bromatome.



   Die Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden   erfindungsgemäss    in technisch orteilhafter Weise aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt, indem man ein ringsubstituiertes Diphenylamin der allgemeinen   Formel 11,   
EMI1.2     
 in welcher   R,.      R°, R3    und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Oxalylchlorid zu ringsubstituierten   N-Aryloxanilsäurechloriden    der allgemeinen   Formel III,    
EMI2.1     
 in welcher   R,,      R.

   R 3    und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und dieselben in Gegenwart von   Friedel-Crafts-Kondensationsmitteln,    wie Aluminiumchlorid, bei Zimmertemperatur unter Ringschluss in die substituierten Indol-2, 3-dione (Isatin) der   algemeinen    Formel   IV,   
EMI2.2     
 in   welcher R1, R !, R3    und   R4    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, überführt.

   gegebenenfalls umkristallisiert und durch alkalische Hydrolyse eine substituierte   (o-Anilinophenyl)-glyoxylsÅaure    oder deren Natriumsalz der   allgemeinen Formel V,   
EMI2.3     
 in welcher R Wasserstoff, ein einwertiges Kation oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Kations bedeutet, und R1, R2, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, herstellt, nach der Methode von Wolff Kishner durch Umsetzung mit Hydrazin oder Semicarbazid und mit einem Alkalihydroxid oder Alkalimetallalkoholat bei erhöhter Temperatur reduziert und gewünschtenfalls das zunächst erhaltene Alkalisalz einer substituierten   Phenylessigisäure    der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.



   Zur Ausführung des   erfindungsgemässen    Verfahrens setzt man entweder zunächst die substituierte (o-Anilino  phenyl)-glyoxylsäure    der allgemeinen Formel 11 oder ein Salz derselben mit Hydrazin - das auch in Form des Hydrats eingesetzt werden kann-oder mit   Semicarbazid    zum entsprechenden Hydrazon bzw.   Semicarbazon um    und zersetzt dieses Zwischenprodukt mit einem Alkalihydroxid oder Alkalimetallalkoholat. oder man bringt alle drei Reaktionskomponenten gleichzeitig zusammen.



  Die Temperatur für die   Hauptreaktion-Einwirkung    von Alkalihydroxid bzw. Alkalimetallalkoholat-liegt beispielsweise um   100-220 ,    vorzugsweise   unl    40 bis   200 .    Die gegebenenfalls vorangehende Bildung des Hydrazons kann bei wesentlich niedrigern Temperaturen. d. h. schon bei Raumtemperatur, oder ebenfalls bei   lii-    hern Temperaturen durchgeführt werden. wobei man gegebenenfalls das bei der Verwendung von Hydrazinhydrat eingeführte und das bei der Reaktion freigesetzte Wasser abdestilliert. Als Reaktionsmedium dient z. B. ein höhersiedendes organisches   Lxisungsmittel,    z. B.   Äthy-    lenglykol oder Mono-und Diäther desselben, wie Di  äthylenglykol.

   Diathylenglykolnmnomethylather    oder Tri äthylenglykol. ferner   hiihersiedende Alkohole,    wie Benzylalkohol, Octylalkohol oder Nitrilotriäthanol, oder gegebenenfalls auch ein niederes Alkanol, sofern die Reaktion im geschlossenen   Gefäss      durchgefiihrt    wird.



  Man kann aber auch das anfänglich als Reaktionsmedium eingesetzte niedere Alkanol, z. B. Äthanol oder Butanol, zusammen mit überschüssigem Hydrazin und freigesetztem Wasser im Laufe der Reaktion abdestillieren, bis das allmählich erstarrende Reaktionsgemisch Temperaturen zwischen   150     und 200  erreicht. Als Alkalihydroxide werden insbesondere   Kalium-oder Na-    triumhydroxid verwendet, während die Alkalimetallalkoholate, z. B. Natriumalkoholate. sich entweder von niedern Alkanolen oder auch von den als Reaktionsmedia verwendeten höhersiedenden   Hydroxyverbindun-    gen ableiten können.



   Die substituierten   (o-Anilinophenyl)-glyoxylsäuren    der allgemeinen Formel V können beispielsweise durch Hydrolyse von entsprechend der Definitionen von R,.



     Ro, R3 und RJ substituierten l-Phenyl-indol-2,    3-dionen   (I-Phenyl-isatinen)    hergestellt werden. Von den benötigten, substituierten   l-Phenyl-indol-2,    3-dionen sind eine Anzahl bekannt und weitere analog den bekannten Verbindungen herstellbar. Z. B. werden ringsubstituierte Diphenylamine mit Oxalylchlorid zu ringsubstituierten   N-Aryl-oxanilsäurechloriden umeesetzt,    die in Gegenwart von   Friedel-Crafts-Kondensationsmitteln,    wie Aluminiumchlorid, unter   Ringschluss    in die gewünschten, substituierten   I-Phenyl-indol-2, 3-dione übergehen.   



   Aus den im erfindungsgemässen Verfahren zunächst anfallenden   Alkalisalzen    von substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I werden   gewünschten-    falls die Säuren in üblicher Weise mittels stärkeren   Säu-    ren, z. B. Salzsäure freigesetzt. Die erhaltenen Säuren werden gewünschtenfalls wiederum in Salze übergefiihrt, vorzugsweise in solche mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen. Als Beispiele solcher Salze seien die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin,   Triäthylamin, 2-Amincäthanol, 2, 2-Imi-       nodiäthanol, 2-Dimethylamino-äthanol. 2-Diäthylamino- -äthanol, Äthylendiamin.

   Benzylamin. p-Aminobenzoo-    säure-2-diäthylamino-äthylester, Pyrrolidin, Piperidin.



  Morpholin,   I-Äthyl-piperidin    oder   2-Piperidino-äthanol    genannt. Salze, die in einem bestimmten Medium, z. B. in Wasser oder in wässrigen niederen Alkanolen. wesentlich schwerer löslich sind als die Alkalisalze, lassen sich auch direkt aus den   letztern    durch doppelte Umsetzung herstellen.



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sowie die Herstellung von bisher nicht bekannten Zwischenprodukten näher erläutern, jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden   angeeeben.   



   Beispiel I     [o-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure   
Zu einer Lösung von 36. 6 g Natriumsalz der [o- (6  Chlor-e, x. x-trifluor-m-toluidino)-phenvl]-glyoxylsäure    in 200 ml abs. Äthanol setzt man   37 e    Hydrazinhydrat zu.



  Man erwärmt die Lösung]   5    Minuten auf   40     und fügt dann eine Lösung von 36.   5g    Natrium in 1500ml abs.



  Äthanol zu Man erhitzt die Lösung auf dem siedenden Wasserbad und destilliert dabei ca. 1000 ml Äthanol ab. Hierauf erhitzt man den Rückstand im ölbad bei einer Badtemperatur von   170 ,    wobei das restliche   Ätha-    nol sowie Wasser und Hydrazin abdampfen. Den kristal  lisierten    Rückstand öst man in   2000 ml    Wasser. Die wässrige   Losung    wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und durch eine Schicht Hvflo filtriert. Dann säuert man die wässrige Lösung durch Zugabe von 2-n. Salzsäure an.



  Das ausgefallene öl extrahiert man mit Äther Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und   unter 11    Torr bei   40     eingedampft.



  Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther.



  Die   [o- (6-Chlor-a, x, x-trifluor-m-toluidino)-phenyll-essig-    säure schmilzt bei   94-96 .   



   In analoger Weise wird die   [o- (6-Chlor-o-toluidino)-    -phenyl]-essigsäure, Smp.   140-147     (aus   Ather).    hergestellt.



   Die im obigen Beispiel verwendeten Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt : a)   N- (6-Chlor-x. x. a-trifluor-m-tolyt)-anthranilsäure   
Ein Gemisch aus   450 g o-Chlorbenzoesäure    und 118 g   85%igem Katiumhydroxid    in 1600 ml n-Pentanol wird unter Rühren auf   160     erhitzt. Innerhalb 30 Minuten werden ca.   500 ml n-Pentanol abdestilliert.    Dann setzt man   1000 g 6-Chlor-x, x. a-trifluor-m-toluidin und 16 g    Kupferpulver zu und kocht die Mischung 10 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man   ab,    giesst die Mischung in eine Lösung aus 155 g Natriumcarbonat in
1100 ml Wasser und destilliert die Lösung mit Wasserdampf.

   Nachdem das überschüssige   6-Chlor-a,      oc,    a-trifluor-m-toluidin abdestilliert ist, filtriert man den   wäss-    rigen Rückstand und säuert das Filtrat mit konz. Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden   abfil-    triert und in 600   mi    heissem Wasser aufgeschlämmt. Man filtriert ab und kristallisiert das   Nutschgut    aus Athanol.



  Die N-   (6-Chlor-a,    a.   α-trifluor-m-tolyl)-anthranilsäure    schmilzt bei   183-185 .   



   In analoger Weise erhält man die   N- (6-Ch) or-o-tolyl)-    -anthranilsäure, Smp. 212-215  (aus   Äthanol-Wasser)    b)   6-Chlor-x. a, qx-trifluor-N-phenyl-m-toluiclin       100 g N-(6-Chlor-x, x. x-trifluor-m-tolyl)-anthranilsäu-    re werden eine Stunde auf   280  erhitzt.    Die abgekühlte Schmelze wird in 500 ml   Äther getost.    Die Ätherlösung wird zweimal mit 100 ml 2-n. Natriumcarbonatlösung und
100 ml Wasser extrahiert. Dann trennt man die   Äther-      tösung      ab,    trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein.

   Der Rückstand wird destilliert. wobei das   6-Chlor-α,α,α-trifluor-N-phenyl-m-    -toluidin als gelbes öl erhalten wird. Kp. 85-88 /0, 001 Torr.



   Das   6-Chlor-N-phenyl-o-toluidin    wird ganz analog hergestellt. Kp. 88 /0,   05    Torr. nach Erstarren Smp.



     46-48 .    c)   N-Phenyl-6'-chlor-3'-trifluornethyl-oxaniloylchlorid   
Zu einer Lösung von 81.   4 e N-Phenyl-6-chlor-a x.    x -trifluor-m-toluidin in 400 ml abs. Benzol lässt man bei   5     140 ml Oxalylchlorid zutropfen.   Anschliessend    erwärmt man die Lösung 3 Stunden auf   60 .    Dann kühlt man sie auf Raumtemperatur und dampft sie unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von   40     zur Trockene ein.



  Den Rückstand löst man in 200   ml    abs. Benzol. Die   benzolische    Lösung wird unter   11    Torr bei   40  wiederum    zur Trockene eingedampft. Das   N-Phenyl-6'-chlor-3'-tri-      fluormethyl-oxaniloylchlorid    bleibt als gelbes Öl zurück. das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Analog erhält man das   N-Phenyl-2'-methyl-6'-chlor-      -oxaniloylchlorid, Smp. 108-109  (aus Äther-Petrol-    äther).   d) 1-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-tolyl)-indol-2,3-dion   
Eine Mischung aus   110,      2 g N-Phenyl-6'-chlor-3'-tri-      fluormethyl-oxaniloylchlorid    und 42.   5 e pulverisiertem    Aluminiumchlorid in 750 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan wird unter Stickstoff während 20 Stunden bei   Raumtempera-    tur gerührt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus   1200 g Eis    und 200 ml 2-n. Salzsäure.



  Die Mischung wird mit 1500ml Chloroform extrahiert.



  Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit 300 ml 2-n.



  Natriumcarbonatlösung und 300   ml    Wasser extrahiert. über Natriumsulfat getrocknet und bei   40       Badtempera-    tur zuerst unter   11    Torr eingeengt und anschliessend zur Entfernung des Tetrachloräthans unter   0,    01 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ather kristallisiert. Das als gelbe Kristalle erhaltene 1-(6-Chlor  -a,      x,      a-trifluor-m-tolvl)-indol-2. 3-dion schmilzt    bei 134 bis   136 .   



   In analoger Weise wird das 1-(6-Chlor-o-tolyl)-indol  -2.    3-dion hergestellt. e) Natriumsalz der   [o-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidi-       no)-phenyl]-glyoxylsäure   
Eine Lösung von   32,      5 g 1-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-      -tolylSindol-2. 3-dion    in 100 ml Äthanol und 100 ml 1-n.



  Natronlauge wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht.



  Dann kühlt man die Lösung ab und dampft sie unter   II    Torr bei   50     zur Trockene ein. Zum Rückstand setzt man zweimal je 50 ml abs. Benzol zu und dampft jedesmal das Gemisch unter   11    Torr bei 40  zur Trockene ein, worauf man reines Natriumsalz der   [o- (6-Chlor-       -a a, a-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure erhalt.   



   Das Natriumsalz der [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl] -glyoxylsäure wird ganz analog erhalten. 



      Beis piel 2   
Zu einer Lösung von 1,5 g [o-2,6-Xylidino)-phenyl]  -glyoxylsäure    in 10   ml    abs. Äthanol setzt man 2,   25 g    Hydrazinhydrat zu. Nachdem sich die Lösung wieder auf Raumtemperatur abgekühlt hat, setzt man eine Lösung von 2, 25 g Natrium in 55 ml abs. Äthanol zu. Die Mischung wird langsam auf   200  erhitzt,    wobei Athanol, Wasser und Hydrazin abdampfen und ein kristalliner
Rückstand verbleibt, der noch 15 Minuten bei   200     belassen wird. Dann kühlt man ab und öst den Rückstand in 20 ml Wasser, filtriert die Lösung durch Hyflo und stellt sie mit 2-n. Salzsäure sauer. Das ausgeschiedene öl wird in Äther gelöst. Man wäscht die Ätherlösung mit 2-n.

   Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trennt die   wässrig-alkalische Lösung    ab und stellt sie mit 2-n. Salzsäure sauer. Das ausgeschiedene   61    wird mit Ather extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei   40     eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Äther-Petroläster Die   [o-(2. 6-Xylidino)-phenyll-    -essigsäure schmilzt bei 120-127  unter Zersetzung.



   Analog werden erhalten :   [o- (2, 6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure,    Smp. 156 bis    158     (aus Äther-Petroläther) ;   [o- (2, 6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure,    Smp.   147    bis   149     (aus Äther-Petroläther) ;   [o- (6-Methoxy-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure,    Smp. 98 bis   99     (aus Äther-Petroläther) ;   [2- (2', 6'-Xylidino)-5-methylphenyl]-essigsäure.    Smp. 88 bis   89     (aus   Äthylacetat-Petroläther).   



   Die Ausgangsstoffe des obigen Beispiels werden wie folgt erhalten : a) Analog   Beispiel I    c) erhält man : N-Phenyl-2'.   6'-dimethyl-oxaniloylchlorid    vom Smp. 78 bis   80     (aus Äther-Petroläther), aus   N-Phenyl-2,    6  -xylidin ;   N-Phenyl-2', 6'-dichlor-oxaniloylchlorid    vom Smp.   107    bis   109  (aus 2, 6-Dichlor-diphenylamin) ;    N-Phenyl-2', 6'-dichlor-3'-methyl-oxaniloylchlorid, Smp.



   102 bis 103  (aus   Äther-Petroläther),    ausgehend von    N-Phenyl-2. 6-dichlor-m-toluidin,    Kp.   117-120 /0, 001   
Torr ;   N- (p-Tolyl)-2', 6'-dimethyl-oxaniloylchlo rid (61),    ausge hend von N-(p-Tolyl)-2,6-xylidin, Kp. 114 /0,001
Torr. das seinerseits durch Umsetzung von p-Brom toluol mit   Aceto-2,    6-xylidid herstellbar ist. b)   Analog Beispiel Id)    werden hergestellt :   1-(2. 6-Xylyl)-indol-2, 3-dion, Smp. 157    bis   159     (aus  Äthylacetat); 1-(2,6-Dichlorphenyl)-indol-2,3-dion.

   Smp.   175    bis   176      (aus Äthanol) ;   1-(2, 6-Dichlor-m-tolyl)-indol-2. 3-dion,    Smp. 163 bis 165   (aus   Athanol) ;      1- (2, 6-Xylyl)-5-methyl-indol-2. 3-dion, Smp. 158     (aus  Äther). c) Eine Lösung von   7.    3 g 1-(2,6-Xyly)-indol-2,3-dion, 15 ml 2-n. Natronlauge und   100 ml Athanol    wird während 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt und unter   Il    Torr bei   40     zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und durch Zugabe von 2-n. Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen, gelben Kristalle werden in Äther gelöst.

   Die   Ätherlösung    wird abgetrennt, mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei   40     eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus   Äther-Petroläther.    Die [o-(2,6-Xyli  dino)-phenyl]-glyoxylsäure schmilzt bei 135-137 .   



   Analog werden hergestellt :    [o- (2, 6-Dichlor-anilino)-phenyl]-glyoxylsäure, Smp. 164    bis 165  (aus Essigester-Petroläther);   [o- (2, 6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure    ;   [6- (2, 6-Xylidino)-m-tolyl]-glyoxylsäure.    Smp. 121 bis 122   (aus   Äthylacetat-Petroläther).   



   Beispiel 3  [2-(2',6'-Xylidino)-5-methylphenyl]-essigsäure-Na-salz    26,    9 g [6-2,6-Xylidino)-m-tolyl]-essigsäure (siehe Beispiel 2) werden in   100 ml l-n. Natronlauge gelöst.    Die Lösung wird unter   11    Torr bei einer Badtemperatur von   50     zur Trockene eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 40 ml abs. Benzol. dampft nochmals zur Trokkene ein und kristallisiert den Rückstand aus Dioxan.



  Das Natriumsalz der   [2-(2', 6'-Xylidino)-5-methylphenyl]-      -essigsäure    schmilzt bei   341-343 .   



   Analog werden hergestellt : [o-   (6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-K-salz, Smp.   



   287 bis   295 *    unter Zersetzung (aus Äthanol-Äther) ;    [o- (2, 6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-Na-salz, Smp.   



     281    bis   283 ,    (aus   Äthanol-Wasser)    ;    [o-(2, 6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-Na-salz.   



   Smp. 287 bis   289     (aus Wasser) ;   fo-      (2.      6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-Na-salz,    Smp. 298 bis   305     (aus   Athylacetat)    ;    [o- (2, 6-Dichlor-phenyl)-5-chlor-phenyl]-essiesäure-Na-     -salz, Smp.   295     zers. (aus Wasser).



   Beispiel 4 a) Natriumsalz der   [o-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidi-    no)-phenyl]-glyoxylsäu re
Eine Lösung von 32.   5 g 1-(6-Chlor-a. a, a-trifluor-m-      -tolyl)-indol-2, 3-dion in 100 ml Äthanol und 100 ml 1-n.   



  Natronlauge wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht Dann kühlt man die Lösung ab und dampft sie unter 11 Torr bei   50     zur Trockene ein. Zum Rückstand setzt man zweimal e 50 ml abs. Benzol zu und dampft jedesmal das Gemisch unter 11 Torr bei   40  zur    Trockene ein. worauf man reines Natriumsalz der   [o- (6-Chlor-       -α, α, a-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure erhält.   



   Das Natriumsaiz der   [o- (6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-      -glyoxylsäure    wird ganz analog erhalten. b)   [o-      (6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-essig-    säure
Zu einer Lösung von 36. 6 g Natriumsalz der [o- (6  -Chlor-ava,-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure    in 200 ml abs. Äthanol setzt man   37g Hydrazinhydrat    zu.



  Man erwärmt die   Lösung 15    Minuten auf   40     und fügt dann eine Lösung von   36.      5g    Natrium in   1500m] abs.   



  Athanol zu. Man erhitzt die Lösung auf dem siedenden Wasserbad und destilliert dabei ca. 1000 ml Äthanol ab.



  Hierauf erhitzt man den Rückstand im Ölbad bei einer Badtemperatur von   170 ,    wobei das restliche Äthanol sowie Wasser und Hydrazin abdampfen. Den kristallisierten Rückstand   ! öst    man in 2000   ml    Wasser. Die   wäss-    rige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und durch eine Schicht Hyflo filtriert. Dann säuert man die wässrige Lösung durch Zugabe von 2-n. Salzsäure an.



  Das ausgefallene öl extrahiert man mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei   40     eingedampft. Den  Rückstand kristallisiert man aus   Äther-Petroläther.    Die    [o- (6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure    schmilzt bei   94-96 .   



   Analog werden hergestellt : 8, 5 g   [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure,    Smp.



     140 bis 147     (aus Äther), ausgehend von   14,      2 g fo- (6-       -Chlor-o-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure-Natriumsalz    ;   H. O    g   [o- (2', 6'-Dichloranilino)-5-chlorphenyl]-essigsaure,   
Smp. 181 bis   183     (aus Methanol), ausgehend von
18, 5 g   [o-(2', 6'-Dichloranilino)-5-chlorphenyl]-glyoxyl-       säure-Natriumsalz    ; [o-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 124 bis   125     (aus   Chloroform-Petroläther),    ausgehend vom Natriumsalz der   [o- (2-Methyl-3-chloranilino)-       -phenyl]-glyoxylsäure.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenyl- essigsäuren der allgemeinen Formel 1, EMI5.1 in welcher R, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, ein Halogen atom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluor- methylgruppe, R., und R, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35, und R, Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 be deutet, wobei mindestens eine o-Stellung von einem der Substituenten R1, R2 oder R3 besetzt wird und derselbe nicht Wasserstoff bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ringsubstituiertes Diphenylamin der allgemeinen Formel II, EMI5.2 in welcher R,, R2,
    R3 und RJ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Oxalylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel zu den ringsubstituierten N -Aryl-oxanilsäurechloriden der allgemeinen Formel III. EMI5.3 in welcher R,, R, R3 und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, dieselben in Gegenwart von Friedel-Crafts-Kondensationsmitteln bei Zimmertemperatur unter Ringschluss in die substituierten Indol-2, 3-dione der allgemeinen Formel IV, EMI5.4 in welcher R,.
    R2, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, überführt und durch Hydrolyse eine substituierte (o-Anilinophenyl)-glyoxylsäure oder deren Salz der allgemeinen Formel V, EMI5.5 in welcher R Wasserstoff, ein einwertiges Kation oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Kations bedeutet, und R1, R2, R3 und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben herstellt und anschliessend durch Umsetzung mit Hydrazin oder Semicarbazid und mit einem Alkalihydroxid oder Alkalimetaltalkoholat bei erhöhter Temperatur reduziert und das zunächst erhaltene Alkalisalz einer substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
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