Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren.
Substituierte Phenylessigsäuten der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher Rj eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe,
R2 Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der Definition für Rj,
R3 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35,
R4 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, und R5 und R6 Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder Ben zylgruppen bedeuten, wobei jedoch mindestens eines der Symbole R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff bedeuten darf, sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, stellen die Verbindungen der Formel I und ihre Salze Zwischenprodukte dar zur Herstellung der ebenfalls neuen Alkyl- und Aralkylester, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgestische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index.
In den Verbindungen der Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R1 bis R4 unabhängig voneinander niedere Alkylreste, beispielsweise Methyl- oder Äthylreste. Ein Teil der genannten Symbole kann z.B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.
Butyl- oder tert. Butylreste bedeuten. Niedere Alkoxyreste oder Halogenatome R1, bis R4 sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxyreste bzw. Chlor-, Fluor- oder Bromatome. R5 und R6 als niedere Alkylgruppen sind vor allem Methyl- oder Äthylgruppen, besonders neben einem Wasserstoffatom als R6 kommen als R5 aber auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl- oder Isopentylgruppen in Betracht.
Zur Herstellung einer Säure der Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen setzt man ein funktionelles Derivat einer solchen Säure entsprechend der Formel II,
EMI1.2
in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, wobei jedoch mindestens einer der drei Substituenten R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff bedeuten darf, mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyd in der Wärme um, setzt aus dem erhaltenen Alkalioder Erdalkisalz die Säure frei und wandelt letztere gewünschtenfalls in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base um. Als Lösungsmittel eignen sich besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Äthanol, Methanol oder n-Butanol. Die Hydrolyse wird z.
B. bei oder wenig unterhalb deren Siedetemperatur mittels mindestens eines Äquivalents eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vollzogen.
Die Ausgangsstoffe der Formel II, die als 1-Aryl-2indolinone, 1-Aryl-oxindole oder Lactame der 2-Aryl-aminophenylessigsäuren der Formel I bezeichnet werden können, sind ihrerseits neue Verbindungen. Ihre Herstellung erfolgt z.B. analog der des bekannten 1-Phenyl-2-indolinons aus entsprechenden unsymmetrisch substituierten Diphenylaminen durch Chloracetylierung zu substituierten 2-Chlor-Nphenyl-acetaniliden und Erhitzen der letztern mit Aluminium- chlorid auf Temperaturen um 1600. Eine Anzahl von entsprechend der Definition für R1 bis R4 substituierten Diphenylaminen ist bekannt, und weitere sind analog den bekannten '1erstellbar, z.B. nach der von A.W. Chapman, J. Chem.
Soc. 1929, 569-572, beschriebenen Methode durch Erhitzen von N,O-Diaryl-iminoestern und Hydrolyse der durch Umlagerung entstandenen N,N-Diarylamide, oder nach der von R. B. Moffett et al, J. Am. Chem. Soc. 82, 1605 (1960) verwendeten Methode ausgehend von o-Chlor- oder o-Brombenzoesäure und substituierten Anilinen.
Zu Säuren der allgemeinen Formel I mit einer niederen Alkylgruppe R5 und Wasserstoff als R6 gelangt man beispielsweise, wenn man in der vorgenannten Reaktionsfolge anstelle des Chloracetylchlorids ein anderes niederes Alkanoylchlorid verwendet. Eine oder zwei niedere Alkylgruppen oder Benzylgruppen, die dann in der Säure der allgemeinen Formel I als R5 bzw. R6 vorliegen, lassen sich auch in die 3-Stellung der vorgenannten, entsprechend den Definitionen von R1, R2, R3 und R4 substituierten 1-Phenyl-2-indolinone einführen, indem man diese Verbindungen mit aktivierter Methylengruppe z.B. mittels Natriumhydrid oder Natriumamid in Dimethylformamid in ihre Mono- oder Dinatriumverbindungen überführt und diese mit der entsprechenden Menge eines niederen Alkylhalogenids oder eines Benzylhalogenids umsetzt.
Ein Benzylrest kann in die 3-Stellung der genannten, substituierten 1-Phenyl-2-indolinone auch dadurch eingeführt werden, dass man diese Verbindungen zunächst mit Benzaldehyd kondensiert und die entstandenen, substituierten 1-Phenyl-3-benzyliden-2-indolinone hydriert.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 1.1 [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-5-chlorphenylj-essigsäure
Eine Lösung von 40 g 1-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-5-chlor- 2-indolinon in 280 ml in Natronlauge und 420 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird abgekühlt und das Äthanol bei einer Badtemperatur von 40 unter 11 Torr abdestilliert. Der wässrige Rückstand wird mit 100 ml Äther extrahiert, der Äther abgetrennt und die wässrige Lösung durch Zugabe von Eis (etwa 50 g) und äusserer Kühlung auf 5 abgekühlt. Hierauf setzt man unter Rühren 2n Salzsäure zu, bis der pH-Wert der Lösung etwa 6 beträgt. Die ausgefallene Säure wird in 400 ml Äther aufgenommen, die Ätherlösung abgetrennt und die wässrige Lösung nochmals mit 200 ml Äther extrahiert.
Die Ätherlösungen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingeengt, ohne zu erwärmen. Aus der konz. ätherischen Lösung kristallisiert nach dem Zusatz von Petroläther die [o-(2,6-Dichlor-mtoluidino)-5-chlorphenyl]-essigsäure aus. Nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther schmilzt sie bei 152-156".
1.2 Analog erhält man: [2-(2,6-Dichloranilino)-5-chlorphenyl]-essigsäure, Smp.
181-183 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 1-(2,6 Dichlorphenyl)-5-chlor-2-indolinon.
1.3 Analog erhält man: [2-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-5-methoxy-phenyl[-essigsäure, Smp. 120-122" (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 1-(2,6 -Dichlor-m-tolyl) -5 -methoxy-2 -indolinon.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Indolinone werden wie folgt hergestellt: 1. 1a) N-(o-Chlorphenyl) -2,6-dichlor-m-toluidin
15 g 2,6-Dichlor-m-toluidin werden in 150 ml p-Chlorbrombenzol gelöst. Man setzt 5,5 g geglühtes Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferpulver zu. Hierauf kocht man die Mischung 4 Tage unter Rückfluss, wobei das entstehende Wasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird. Dann kühlt man ab und unterzieht das Reaktionsgemisch einer Wasserdampfdestillation. Den Rückstand extrahiert man mit 100 ml Äther.
Man filtriert die Ätherlösung durch Hyflo und dampft sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Dann löst man den Rückstand, das rohe N-(2,6-Dichlor-m-tolyl-N-(p-chlorphenyl)- acetamid, in 60 ml 10%der äthanolischer Kaliumhydroxydlösung und kocht die Lösung 3 Stunden unter Rückfluss.
Hierauf dampft man die Lösung unter 11 Torr bei 40" zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 10 ml Wasser und extrahiert ihn mit 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 20 ml Wasser extrahiert. Dann trocknet man die ätherische Lösung mit Natriumsulfat und dampft sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Das N-(p-Chlorphenyl)-2,6-dichlor-m-toluidin siedet bei 1351540/0,005 Torr.
1.2a) Analog wurde hergestellt: 2',6',4-Trichlordidphenylamin vom Kp. 121 /0,01 Torr, ausgehend von 2',6'-Dichloracetanilid und p-Chlor-brombenzol.
1.3a) Analog wurde hergestellt: 2,6-Dichlor-N-(p-methoxy-phenyl)-m-toluidin, Kp. 115 bis 1300/0,001 Torr, ausgehend von 2,6-Dichlor-aceto-m-toluidid und p-Bromanisol.
1. ob) N-(p-Chlorphenyl)-2,2' -trichlor-aceto-m-touidid
4 g N-(p-Chlgrphenyl)-2,6-dichlor-m-toluidin werden mit 40 ml frisch destilliertem Chloracetylchlorid eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Die dunkle Lösung wird dann unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50 eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Äthylacetat-Äther 1:1 gelöst. Diese Lösung wird mit 10 ml 2n Kaliumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Das N-(p-Chlorphenyl)-2,2' ,6'-trichlor-aceto-m-toluidid kristallisiert aus Äthylacetat-Petrol äther, Smp. 106-107 .
1.2b) Analog erhält man: 2-Chlor-N-(o-Chlorphenyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-acet- amid, Smp. 130-131 (aus Äthanol-Wasser), ausgehend von 2,6-4'-Trichlordiphenylamin und Chloracetylchlorid.
1.3b) Analog erhält man: N-(p-Methoxy-phenyl) -2,2' ,6' -trichlor-aceto-m-toluidid (Ö1), ausgehend von 2,6-Dichlor-N-(p-methoxy-phenyl) -m- toluidin und Chloracetylchlorid.
1. 1c) 1-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-5-chlor-2-indolinon
4 g N-(p-Chlorphenyl)-2,2',6'-trichlor-aceto-m-toluidid und 4 g Aluminiumchlorid werden gut durchgemischt und 2 Stunden auf 1600 erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt und auf etwa 50 g Eis gegossen, solange sie noch warm ist.
Das ausgefallene Ö1 wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert. Das 1-(2,6 Dichlor-m-tolyl)-5-chlor-2indolinon kristallisiert aus Äthylacetat-Petroläther, Smp. 152-154".
1.2c) Analog erhält man: 1-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-chlor-2-indolinon, Smp. 130 bis 131" (aus Äthanol-Wasser), ausgehend von N-(p-Chlorphenyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-acetamid.
1.3c) 1-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-5-hydroxy-2-indolinon
10 g N-(p-Methoxyphenyl)-2,2',6'-trichlor-aceto-m- toluidid werden mit 20 g feingepulvertem Aluminiumchlorid vermischt und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre während einer Stunde auf 280 erhitzt. Man lässt abkühlen und versetzt die erstarrte Schmelze mit viel Eis und Wasser. Es entsteht dabei ein schwarzer Niederschlag, der abfiltriert und bei 80" und 11 Torr getrocknet wird. Das durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd gereinigte 1-(2,6 Dichlor-m-tolyl)-5-hydroxy-2-indolinon schmilzt bei 184 bis 187". Ausbeute 60% der Theorie.
1-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-5 -methoxy-2-indolinon
8,1 g rohes 1-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-5-hydroxy-2-indolinon werden in 26,3 ml In Natonlauge gelöst. Die Lösung wird mit 3,7 g Dimethylsulfat versetzt und während einer halben Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 400 ml Äthylacetat extrahiert.
Man filtriert die organische Phase, wäscht sie einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Der Rückstand wird zur Reinigung über eine Aluminiumoxydkolonne chromatographiert und schmilzt nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 135-136".
Ausbeute 20% der Theorie.
Beispiel 2 [2-(2,6-Dichloranilino)-5 -bromphenyl]-essigsäure 2.1 Analog Beispiel 1.1 erhält man [2-(2,6-Dichloranilino)-5-bromphenyl]-essigsäure, Smp. 161" (Zersetzung), ausgehend von 1-(2,6-Dichlorphenyl)-5 -brom-2-indolinon.
2.2 Analog Beispiel 1.1 erhält man 2-[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-buttersäure, ausgehend von 1 -(2,6-Dichlor- phenyl)-3 -äthyl-2-indolinon.
2.3 Analog Beispiel 1.1 erhält man [o-(2,6-Dichlor anilino)-phenyl)-a-benzyl-essigsäure, Smp. 132-133 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 1-(2,6-Dichlorphenyl)- 3 -benzyl-2-indolinon.
2.4 Analog Beispiel 1.1 erhält man o-(2',6'-Dichloranilino)-a-methyl-hydratropasäure, Smp. 187-192" (aus Äther), ausgehend von 1 -(2,6-Dichlorphenyl)-3 ,3 -dimethyl- 2-indolinon.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: 2.1a), 2.2a), 2.3a), 2.4a)
Analog Beispiel 1.1a) erhält man 2,6-Dichlordiphenylamin, Kp. 115 /0,01 Torr (Öl), ausgehend aus 2,6-Dichloracetanilid und Brombenzol.
2.ob), 2.2b), 2.3b, 2.4b)
Analog Beispiel 1.1b) erhält man 2-Chlor-N-(2,6-dichlorphenyl)-acetamid ausgehend von 2,6-Dichlordiphenylamin und Chloracetylchlorid.
2.1c), 2.2c), 2.3c), 2.4c)
Analog Beispiel 1.1c) erhält man 1-(2,6-Dichlorphenyl)2-indolinon, Smp. 126-127 (aus Methanol), ausgehend von 2-Chlor-N-(2,6-dichlorphenyl-acetamid.
2.1 d) 1-(2' ,6-Dichlorphenyl)-5-brom-indolinon
Eine Lösung von 11,2 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-indo- linon in 700 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 8 g Kaliumbromid und 2,08 Brom in 160 ml Wasser gegeben.
Das Gemisch wird kräftig durchgeschüttelt und dann 3 Stunden bei 0 stehengelassen. Das Äthanol wird abgedampft und der unlösliche Niederschlag von der übrigbleibenden wässerigen Lösung abfiltriert. Dieser wird in Methylenchlorid aufgenommen. Man trocknet die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und dampft unter 11 Torr zur Trockne ein.
Der Rückstand besteht aus einem Gemisch, das 60% 1-(2,6 Dichlorphenyl)-5-brom-2-indolinon enthält. Dieses wird durch wiederholte Chromatographie an einer Silicagelkolonne gereinigt und schmilzt, nachdem es aus Äther oder Äther Petroläther mehrmals kristallisiert wurde, bei 188-190 .
2.2d) 3-Äthyl-1-(2,6-dichlorphenyl)-2-indolinon
Zu einer Suspension von 1 g Natriumhydrid-Mineralölsuspension (1:1) in 30 ml absolutem Dimethylformamid wird bei 0-5" eine Lösung von 5,6 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)- 2-indolinon in 10 ml absolutem Dimethylformamid zugetropft. Hierauf wird die Mischung 40 Minuten bei 10 gerührt. Man tropft dann 3,2 g Äthyljodid zu und rührt die Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur. Dann giesst man sie auf Eis und extrahiert mit 200 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockne eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 200 g neutralem Aluminiumoxyd.
Die Fraktionen 2 und 3, eluiert mit Äther-Petroläther 1: 1, enthalten das reine 3-Äthyl-1-(2,6-dichlorphenyl)-2-indoli- non. Nach zweimaliger Kristallisation schmilzt die Verbindung bei 100-101". Die Ausbeute beträgt 15% der Theorie.
2.3d) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-benzyliden-2-indolinon
2,78 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-indolinon werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst, dann mit 1,06 g Benzaldehyd und 2 Tropfen Piperidin versetzt und 5 Stunden auf 50 erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Chromatographieren an einer Aluminiumoxydkolonne gereinigt. Das 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-benzyliden-2-indolinon kristallisiert aus Äther. Es schmilzt bei 135-136 . Ausbeute 80% der Theorie.
1-(2,6-Dichlorphenyl)-3 -benzyl-2-indolinon
3 g des oben erhaltenen 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-benzyli- den-2-indolinons werden in 100 ml Dioxan gelöst. Dann werden 8,2 g 5 %ige Platinkohle zugegeben und bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es entsteht 1-(2,6 Dichlorphenyl)-3-benzyl-2-indolinon. Ausbeute 60% der Theorie.
2.4d) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3,3-dimethyl-2-indolinon
Zu einer Suspension von 2,1 g Natriumhydrid-Mineralöl (1: 1) in 30 ml absolutem Dimethylformamid lässt man unter Stickstoff bei 0-5" eine Lösung von 5,6 g 1-(2,6 Dichlorphenyl)-2-indolinon in 10 ml absolutem Dimethylformamid zutropfen. Man rührt 40 Minuten bei 10 und tropft dann 7 g Methyljodid zu. Anschliessend rührt man die Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur und giesst auf zerstossenes Eis. Man extrahiert fünfmal mit 200 ml Äther.
Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert.
Das 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3,3-dimethyl-2-indolinon schmilzt bei 128-130". Die Ausbeute beträgt 67% der Theorie.
Beispiel 3 3.1 o-(2,6 -Dichloranilino)-hydratropasäure
Eine Lösung von 3,0 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-methyl- 2-indolinon in 35 ml Äthanol und 20 ml 1n Natronlauge wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Hierauf engt man die Lösung unter 11 Torr bei 50 ein, löst den Rückstand in 200 ml Wasser und extrahiert die wässerige Lösung mit 50 ml Äther. Die wässerige Lösung wird hierauf mit 2n Salzsäure bei 5 angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wird in 100 ml Äther gelöst, die ätherische Lösung mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr kalt eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther Petroläther.
Die 2-(2,6-Dichloranilino)-hydratropasäure schmilzt nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther bei 154-156".
3.2 Analog erhält man: o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-hydratopasäure, Smp. 143 bis 145 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 1-(2,6 Dichlor-m-tolyl)3 -methyl-2-indolinon.
3.3 Analog erhält man: [2-(2 ,6-Dichlor-m-toluidino)-5-chlorphenyl] -hydratopa- säure, ausgehend von 1-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-3 -methyl-5- chlor-2-indolinon.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: 3.ja) N-phenyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-a-chlorpropionamid
Eine Lösung von 5 g 2',6'-Dichlordiphenylamin in 20 ml 2-Chlorpropionylchlorid wird unter Einleiten von Stickstoff eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Man dampft unter 11 Torr bei 40 zur Trockne ein und löst den Rückstand in Äthylacetat-Chloroform 1:1. Die Lösung wird mit 2n Kaliumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft.
Der Rückstand wird im Kugelrohr destilliert und das Destillat aus Methanol kristallisiert. Das N-phenyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-a-chlorpropionamid schmilzt bei 123-125 .
3.2a) Analog erhält man:
2-Chlor-N-(2,6-dichlor-m-tolyl) -N-phenyl-propionamid, ausgehend von N-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-phenylamin und 2-Chlorpropionylchlorid.
3.3a) Analog erhält man: 2. Chlor-N-(2,6 -dichlor-m-tolyl) -N-(p-chlorphenyl)- propionamid, Smp. 105-107 (aus Äther-Petroläther), ausgehend von N-(p-Chlorphenyl)-2,6-dichlor-m-toluidin und 2-Chlor-propionylchlorid .
3. lb) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3 -methyl-2-indolinon
Eine Mischung von 29,8 g N-phenyl-N-(2,6-dichlor phenyl)-a-chlor-propionanüd und 29,8 g Aluminiumchlorid wird 2 Stunden auf 1600 erhitzt. Man kühlt die Schmelze ab und giesst sie auf 500 g Eis. Das ausgeschiedene Öl wird in 100 ml Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit 50 ml 2n Kaliumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40 eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 500 g neutralem Aluminiumoxyd.
Die Franktionen 3-7, eluiert mit Benzol, enthalten das 1 -(2,6 -Dichlorphenyl) -3 -methyl-2-indolinon. Sie werden vereinigt und aus Äthylacetat-Petroläther kristallisiert, Smp.
98-99 .
3.2b) Analog erhält man: 1-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-3 -methyl-2-indolinon, Smp. 110 bis 112" (aus Äther), ausgehend von 2-Chlor-N-(2,6-dichlor-m-tolyl) -N-phenyl-propionamid.
3.3b) Analog erhält man: 1 -(2,6 -Dichlor-m-tolyl) -3 -methyl-5-chlor-2-indolinon, ausgehend von 2-Chlor-N-2,6-dichlor-m-tolyl) -N-(p-chlor- phenyl) -propionamid.