DE1795105A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindolen - Google Patents

Neues Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindolen

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DE1795105A1
DE1795105A1 DE19681795105 DE1795105A DE1795105A1 DE 1795105 A1 DE1795105 A1 DE 1795105A1 DE 19681795105 DE19681795105 DE 19681795105 DE 1795105 A DE1795105 A DE 1795105A DE 1795105 A1 DE1795105 A1 DE 1795105A1
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Dr Houlihan William J
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Description

Sandoz AG.
WenfanwWW
Basel ^ w Schalk, DtaUng. P. V/irm Case 6OO-6I65
" DipWng. C-. I>:<nr%nbwQ D- V Sc'""< ■■< j" irzik
Neues Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-phenyl-2,2-dihydro-5H-imidazo[2,l-ajisolndolen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-phenyl-2,;5-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindolen der Formel I, die bereits Gegenstand unserer älteren Anmeldung P 17 70 030.0 sind, worin R, R1 und Rp jeweils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch
a) zwei einander benachbarte Substituenten von R, R, und R nicht gleichzeitig Trifluormethyl sein dürfen und
b) falls R oder Rp für Trifluormethyl steht, R, Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten muss,
R,, R2, und R jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor und R^- für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei von den Substituenten R^,, R1,, R(- und R/- jeweils höchstens zwei und von den vSubstituenten R, R, , Rp, R,, Rw, R^ und R^ jeweils höchstens drei eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen dürfen, und ihrer Säureadditionssalze.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R - FLr obige Bedeutung besitzen, gelöst in einem geradekettigen oder cyclischen Aether und in einer inerten Gasatmosphäre bei Temperaturen zwischen 45° und 850C mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, die hierbei gebildeten Umsetzungsprodukte der Einwirkung von Luft bzw. Sauerstoff aussetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze tiberführt.
Bei den erfindungsgemäss intermediär gebildeten Umsetzungsprodukten handelt es sich um Verbindungen der Formel III, worin R - Rg obige Bedeutung besitzen. Die Verbindungen der Formel III können auch in ihren tautomeren Formen t die durch die Formel IHa, worin R-Rg obige Bedeutung besitzen, wiedergegeben werden, auftreten. Der Einfachheit halber werden alle diese Verbindungen jedoch unter der Formel III zusammengefasst.
Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sind als cyclische Aether Tetrahydrofuran und als geradekettige Aether Di-n-butyläther geeignet. Als inerte Gasatmosphäre kann hierfür eine Helium-, Stickstoff- oder eine Argonatmosphäre verwendet werden. Die Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid wird zwischen etwa 45° und 850C durchgeführt, wobei Lösungsmittel, die in diesem Intervall sieden, beispielsweise Tetrahydrofuran, bevorzugt verwendet werden. Nach einer Reaktionsdauer zwischen 6 und 96 Stunden ist die Umsetzung beendet.. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung nicht umgesetzten Lithium-·
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aluminiumhydrids mit geeigneten Agenzien, beispielsweise mit einer wässrigen Natriumhydroxid-Lösung und Wasser, behandelt. Aus dem hierbei erhaltenen Gemisch werden die gebildeten Umsetzungsprodukte auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Eindampfen im Vakuum, isoliert, gegebenenfalls durch Umkristallisation gereinigt, anschliessend durch Stehenlassen in einem offenen Gefäss während 2 bis 10 Tagen mit Luft bzw. Sauerstoff in Berührung gebracht und so in Verbindungen der Formel I überführt.
Die Bildung von Verbindungen der Formel I kann jedoch dadurch beschleunigt werden, dass man die Ums et zungspr odukt.e nach ihrer Isolierung aus dem Reaktionsgemisch in einem niederen Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol, löst und in die so erhaltene Lösung Luft oder Sauerstoff leitet. Hierbei können bereits nach 4 Stunden Anteile von Verbindungen der Formel I festgestellt werden. Nach Beendigung der Reaktion werden die Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise isoliert, gereinigt und gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R-R,- obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators hydriert.
Die Hydrierung wird zweckmässigerweise in Lösung eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise in einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, durchgeführt. Als Katalysator wird vorzugsweise ein Platin-Katalysator, wie Platin, Platindioxid, Platin-Kohle, Platin-
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Aluminiumoxid oder Platin-Asbest, verwendet. Die Hydrierung kann zwischen Raumtemperatur (20 - 250C) und etwa 75°C, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 500C, durchgeführt werden. Der Wasserstoffdruck soll 1,02 bis 6,8 Atm. betragen.
Die Ausgangsprodukte der Formel IV sind entweder bekannt (beispielsweise aus der ausgelegten niederländischen Q Patentanmeldung Nr. 6 50I 647 vom I2.8.I965) oder können auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung geeigneter Benzoylbenzoesäure-Derivate mit Aethylendiamin und anschliessende Wasserabspaltung hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur gut kristallisierende oder amorphe Basen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Hierzu geeignete Säuren sind beispielsweise Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulf onsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure P und Phosphorsäure.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen günstige pharmakodynamische Eigenschaften und wirken insbesondere appetitzügelnd und ZNS-stimullerend. Sie können deshalb als Appetitzügler und als psychische Kräftigungsmittel verwendet werden. Die tägliche Dosis kann 1 - I5 mg betragen.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzrieiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten,, Extrakten, Suspensionen
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oder Lösungen, oder zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden.
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-CH2-CH2-NH2 II
R6 0
III
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600-616?
IHa
IV
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Beispiel It 5-Hydroxy-5-ft'-chlorphenyl)-2i3-dihydro-5H-Imldazo[2 , 1-alisolndol
In einen mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und einem Gaszuleitungsrohr versehenen Kolben werden 100 ml abs. Tetrahydrofuran und 1,3 g (0,03^ Mol) Hthiumaluminiumhydrid gegeben. Nach Ausspulen des Kolbens mit Stickstoff wird dem darin befindlichen Gemisch tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 5 g (0,017 Mol) 2-(ß-Aminoäthyl)-3-(l!^l-ehlorρhenyl)-
™ phthalimidin in 50 ml abs. Tetrahydrofuran zugesetzt. An-
zum Sieden schliessend wird während 72 Stunden am Rückfluss/erhitzt. Dann wird der Kolbeninhalt in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 2,6 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 3*9 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird noch während 15 Min. gerührt und danach 25 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben. Nach Filtrieren und Eindampfen des Piltrats im Rotationsverdampfer im Vakuum erhält man das rohe 5-(^'-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-
»5H-imidazo[2,l-a]isoindol, welches aus 50 ml eines Gemisches ■
von Methanol/Tetrahydrofuran (1:1) umkristallisiert wird.
Nach Stehenlassen in einem offenen Gefäss unter Luftzutritt während 2 Wochen bei Raumtemperatur erhält man S-Hydroxy-S-^1-chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 198-201° C.
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Beispiel 2: 5-Hydroxy-5-ft-t-chlorphenyl)-2f5-dlhydro-5H-Imidazo[2,l-a1isoindol
In einen mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und einem Gaszuleitungsrohr versehenen Kolben werden 100 ml abs. Tetrahydrofuran und 1,3 g (0,03^ Mol) Lithiumaluminlumhydrid gegeben. Nach Ausspülen des Kolbens mit Stickstoff wird dem darin befindlichen Gemisch tropfenweise unter Rühren eine Lösung
von 5 g (0,017 Mol) 2-(ß-Aminoäthyl)-3-(^'-chlorphenyl)-phthalimidin in 50 ml abs. Tetrahydrofuran hinzugefügt. Anschliessend wird während 72 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird der Kolbeninhalt in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 2,6 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 3,9 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird noch während 15 Min. gerührt und danach 25 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben. Nach Abfiltrieren und Eindampfen des Piltrats im Rotationsverdampfer im Vakuum wird das rohe 5-(4LChlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imldazo[2,l-a]isoindol erhalten. Dieses wird in 50 ml Methanol gelöst und durch die erhaltene Lösung während 12 Stunden ein Luftstrom geleitet. Der dabei gebildete feste Niederschlag wird abfiltriert und das Piltrat zur Gewinnung weiterer Anteile im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren der vereinigten Produkte aus 50 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1:1) erhält man 5-Hydro)cy-5-(Ht-chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 198-201° C.
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Beispiel 3:
Entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 2-(ß-Arainoäthyl)-3-(4lchlorphenyl)-phthalimidinsdurch eine äquivalente Menge der nachfolgend beschriebenen Phthalimidine und entsprechende Behandlung der intermediär erhaltenen Imidazo[2,l-a3isoindol-Derivate (Isoindole, Zwischenprodukt ) zu den folgenden 5-Hydroxy-imidazole, l-a]isoindol-Derivaten (Endprodukt):
Phthalimidine
Isoindole Zwischenprodukt
Endprodukt
2-(ß-Aminoäthyl)-3-phenylphthalimidin
2-(ß-Arainoäthyl)-3-(V-fluorphenyl)-phthalimidin
2-(ß-Aminoäthyl)-3-(V-tne thoxy phenyl) phthalimidin
2-(ß-Aminoäthyl)-3-
O'^'-dichlorphenyl)-phthalimidin 5-Phenyl-2,3-dihydro-5H-imldazo[2,l-a3isoindol
5-(4«-piuorphenyl)-2,3-
dihydro-5H-imidazo-
[2,1-allsoindol
5-(V-Methoxyphenyl)·
2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol
5-(V, ^uDichlorphenyl )-2,3-dihydro-5H-iraidazo[2,l-a3-isolndol
5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazoL2,l-a3isoindol, Smp. 197-199° C.
5-Hydroxy-5-(4·-
fluorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,l-a3isoindol, Srap. 198-199° C.
5-Hydroxy-5-(4'-raethoxyphenyl)-2,3-dihydrö-5H-imidazo-[2,l-a3isoindol, Smp. 188-190° C.
5-Hydroxy-5- (3 chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo-I2,l-a3isoindolt Smp. 200-201°C.
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Beispiel 4:
Entsprechend dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 2-(ß-Aminoäthyl)-3-(4lchlorphenyl)-phthalimidinsdurch eine äquivalente Menge der nachfolgend beschriebenen Phthalimidine und entsprechende Behandlung der intermediär erhaltenen Imidazo[2,l~a]isoindol-Derivate (Isoindole, Zwischenprodukt) zu den folgenden 5-Hydroxy-imidazo-[2,l-a]isoindol-Derivaten (Endprodukt):
Phthalimidine
Isoindole Zwischenprodukt
2-(ß-Aminoäthyl)-3- 5-(5'-Chlorphenyl)-0'-chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imiphthalimidin dazo[2,1-a Jisoindol
2-(ß-Aminoäthyl)-3- 5-C4'-Trif luormethyl-(4'-trifluormethylphenyl)-2,3-dihydrophenyl)-phthalimidin 5H-imidazo[2,l-a]-
isoindol
2-(ß-Aminoäthyl)-3-
(V-tolyl)-phthalimi-
2-(ß-Aminoäthyl)-3·
(4'-äthylphenyl)-
phthalimidin
2-(ß-Aminoäthyl)-4-chlor-3-phenylphthalί midin
hydro-5H-imidazo-[2,l-a]isoindol
5-(V-Aethylphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol
6-Chlor-5-phenyl-
2,3-dihydro-5H-imi-
dazo[2,l-a]isoindol Endprodukt
5-Hydroxy-5- (3'- chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol, Smp. 208-210° C
5-Hydroxy-5-(^f-trlfluormethylphenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol, Smp. 210-212° C.
5-Hydroxy-5-(4'-tolyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol, Smp. 203-206° C.
5-Hydroxy-5-(4'-äthylpheny1)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol, Smp. 177-179° C
6-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-Jm1dazo[2,l-a]isoindol, Smp. 22^-226° C
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Phthalimidine
Isoindole Zwischenprodukt
2-(ß-Aminoäthyl)-3- 5-C5!-Trifluormethyl· CJ'-trifluormethyl- phenyl)-2,3-dihydrophenyl)-phthalimidin 5H-imidazo[2,1-a 3-
isoindol
Endprodukt
5 -Hydroxy-5 - (31-t r i fluormethylphenyl)- 2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,l-a]isolndol, Saip. 209-212° C.
2-(ß-Aminoäthyl)-3-
(5!-fluorphenyl)-phthalimidin
5-(5-Pluorphenyl)-2,3-dihydro-5H~imidazo[2,l-a3isoindol 5-C3'-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2, 3-dihydro-5H-lmidazo[2,l-a3isolndol, Smp. 200-203° C.
Ä 2-(ß-Aminoäthyl)-3-(??»5Ldichlorphenyl)- phthallraidin
phenyl)-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a3-isoindol
5-(3l,5f-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-iraidazo[2,l-a3isoindol, Srap. 207-209° C.
2-(ß-Aminoäthyl)-5,6-dichlor-3- phenyl-phthalimidin 7,8-Dichlor~5-phenyl-
2,3-dihydro-5H-iml-
dazo[2,l-a3isoindol
7,8-Dichlor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a}isoindol, Smp. 195-198° C.
2-(ß-Aminoäthyl)-3-(^'-chlorpheny 1) -5,6-dichlorphthalimidin
2-(ß-Aminoäthyl)-6-chlor-3-phenyl- phthaliraidin
5- (4 -Chlor phenyl)- 5-(4t-Chlorphenyl)-7,8-7,8-dichlor-2,3-dihydrodichlor-5-hydroxy-2,3-5H-imldazo.[2,l-a3-dihydro-5H-imidazoisoindol [2,l-a3isoindol,
Smp. 185-190° C.
8-Chlor-5-hydroxy~5 phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazot2,l-a3-isoindol, Smp.
210-215° C.
2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a3isoindol
2-(ß-Aminoäthyl)-5-chlor-3-phenyl- phthalimidin
7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol
7-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3~dihydro-5H-imidazo[2,1-a3isoindol, Smp. 197-202° C.
2-(ß-Aminoäthyl)-5· fluor-3-pheny1-phthalimidin
7-Fluor-5-pheny1-2,3-dihydro-5H-imidazo-
[2,l-a]isoindol 7-Pluor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imldazo[2,1-a 3isoindol, Smp. 206-208° C.
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Die nachfolgenden Beispiele 5 bis inkl. 10 beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäss verwendeten Zwischenverbindung der allg. Formel IV, sowie ihrer Ausgangsverbindungen.
Beispiel 5t 2-Jod-5-chlortoluol
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Tropftrichter und einem Rückflusskühler, werden 41,4 g (0,60 Mol) Natriumnitrit und 48o ml Schwefelsäure gegeben. Der Kolbeninhalt wird während 1/2 Stunde auf 70° erwärmt, danach in einem Eisbad auf eine Innen-Temperatur von weniger als 30° C abgekühlt und anschliessend mit einer Lösung von 85 g (O,6o Mol) 2-Methyl-4-chloranilin in 25 ml Essigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und langsam bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 100 g (0,60 Mol) Kaliumjodid in 250 ml Wasser gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung gerührt und anschliessend mit Natriumbisulfit bis zur Entfernung des freien Jods versetzt. Das erhaltene OeI wird mit Benzol extrahiert, die
Benzollösung mit 250 ml einer 10 %±gen wässrigen Natriumhydroxidlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wobei das bei 88-90° C (0,35 mm Hg) siedende 2-Jod-5-chlortoluol erhalten wird.
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Entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin als Ausgangsverbindung verwendeten 2-Methyl-4-chloranilins durch eine äquivalente Menge
von a) 2-Methyl-5-chloranilin zum 2-Jod-4-chlortoluol, Sdp.
66-68° C (0,2 mra Hg}, τξ° « 1,6220,
von b) 2-Methyl-5-fluoranilin zum 2-Jod-4-fluortoluol, Sdp.
67-68* C (0,5 mm Hg), « 1,5805.
Beispiel 6: 5-Fluor-ο-toluo!säure
In einen, mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und einem Thermometer versehenen, Kolben werden 30 ral einer 15 $igen n-Buty111thiumlosung (0,05 Mol) in Hexan gegeben. Danach wird mit Stickstoff ausgespült und in einem Eisbad auf eine Innentemperatur von -20° C abgekühlt. Eine Lösung von 11,8 g (0,05 Mol) 2-Jod-4-fluortoluol in 100 ml wasserfreiem Diäthylather wird tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgeraiseh wird während weiterer 10 Minuten bei -20° bis -25° C geröhrt und anschliessend in eine Aufschlämmung von 50 g Kohlensäureschnee in 150 ml Aether geschüttet. Dann lässt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Das Gemisch wird zweimal mit Je 50 al 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert und die wässrig-alkalische phase mit konz. Salzsäure angesäuert. Nach Abfiltrieren des dabei aus-
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gefallenen Niederschlages bleibt die 5-Fluor-o-toluolsäure vom Smp. 128-130° C zurück.
Entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin als Ausgangsverbindung verwendeten 2-Jod-4-fluortoluo 3s durch eine äquivalente Menge
von a) 2-Jod-5-chlortoluol zur.4-Chlor-o-toluolsäure,
Smp. 169-170° C,
von b) 2-Jod-4-chlortoluol zur 5-Chlor-o-toluolsäure,
Smp. 170-172° C.
Beispiel 7t 2-Methyl-415-diehlorbenzophenon In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und einem Gasableitungsrohr, werden 91*5 g (0,69 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid und 250 ml 3>^-Diehlortoluol gegeben. Diesem Gemisch wird eine gerührte Lösung von 7^ S (0,53 Mol) Benzoylchlorid in 250 ml 3^1HDichlortoluol tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird langsam bis zur Entwicklung gasförmigen Chlorwasserstoffs erwärmt. Nach Beendigung der Chlorwasserstoffgasentwicklung wird das Gemisch vorsichtig in 500 ml konz. Salzsäure, worin sich ca. 750 g Eis befinden, geschüttet. Die hierbei gebildete organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter
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wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
'M"
getrocknet. Anschliessend wird abfiltriert. Die Lösung wird im Vakuum destilliert, wobei man das 2-Methyl-4,5-dichlorbenzophenon vom Sdp. 175-180° .C (0,75 nun Hg) erhält.
Entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin als Ausgangsverbindungen verwendeten 3^ toluofc und Benzoylchlorids durch eine äquivalente Menge
von a) Benzol und 5-Fluor-o- · zum 2-Methyl~5-fluor-benzotoluylchlorid phenon, Sdp. 135-140° C
(0,5 nan Hg),
von b) 3,4-Dichlortoluol und zum 2-^,,5
p-Chlorbenzoylchlorid benzophenon, Sdp. I80-1850 C
(0,5 mm Hg),
von c) Benzol und 4-Chlor-o- zum 2-Methyl-4-chlorbenzophenon,
toluylchlorid Sdp. 150-155° C (0,5 mn Hg),
von d) Benzol und 5-Chlor-o- zum 2-Methyl-5-chlorbenzophenon,
toluylchlorid Smp. 42-43° C.
Beispiel 8t 2-»(4f-Chlorbenzoyl)-4,5-dichlorbenzoesäure In einen Kolben, versehen mit einem Thermometer, Tropftrichter. Rührer und einem Rückflusskühler, werden 25 g (0,094 Mol) 2-Methyl-4,4',5-trichlorbenzophenon und Ϊ30 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 25,4 g (0,25 Mol) Chromtrioxid in 58 ml Wasser, 95 ml Essigsäure und 18 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während 2 Stunden am Rückfluss unter Rühren zum Sieden erhitzt und anschliessend in 1500 g eines Eis-Wasser-Gemisches geschüttet. Danach wird noch
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während 3 Stunden gerührt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Aether/Pentan erhält man 2-(4f-Chlorbenzoyl)-4,5-dichlorbenzoesäure vom Smp. I85-I880 C.
Entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin als Ausgangsverbindung verwendeten 2-Methyl-4,4f,5-trichlorbenzophenonsdurch eine äquivalente Menge
von a) 2-Methyl-5-chlorbenzo- zur 2-Benzoyl-4-chlorbenzoephenon säure, Smp. 175-177° C,
von b) 2-Methyl-4-chlorbenzo- zur 2-Benzoyl-5-chlorbenzoephenon säure, Smp. 173-175° C,
von c) 2-Methyl-4,5-dichlor- zur 2-Benzoyl-4,5-dichlor-
benzophenon benzoesäure, Smp. 206-208° C,
von d) 2-Methyl-5-fluorbenzo- zur 2-Benzoyl-4-fluorbenzoesäure, phenon Smp. 112-114° C.
Beispiel 9: 2-(3f-Trifluormethylbenzoyl)-benzoesäure In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und einem Gaszuleitungsrohr, werden 500 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 13,4 g (0,55 Mol) Magnesiunispäne gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff ausgespült. Danach wird tropfenweise eine Lösung von 112,5 g (0,50 Mol) nj-Brom-trifluormethyl-benzol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Einsetzen der Grignard-Reaktion wird die Zugabe so eingestellt, dass nur ein schwacher Rückfluss stattfindet. Nachdem alles Magnesium reagiert hat, wird die erhaltene Grignard-Lösung in Stickstoffatmosphäre in einen Tropf-
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trichter übergeführt, der auf einem Kolben aufgesetzt 1st, der überdies mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr versehen 1st. In diesem Kolben befinden sich 81,5 g (0,35 Mol) Phthalsäureanhydrid und 1000 ml wasserfreies Toluol. Dieser Lösung wird die Grignard-Lösung tropfenweise unter Rühren während einer Stunde zugesetzt. Danach wird während 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad werden 300 ml 2 N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch während einer weiteren Stunde gerührt. Anschliessend wird eine wässrige 1 N Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, die wässrige Phase abgetrennt und das verbleibende Gemisch mit einer 2 N Salzsäure angesäuert. Die saure Phase wird zweiaal mit jeweils 250 ml Dichlormethan extrahiert, anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel, im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert, wobei man die 2-(3l-Trifluormethylbenzoyl)-benzoesäure vom Snp. 164-166° C erhält.
Entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten m-Brom-trlfluorraethyl-benzols durch eine äquivalente Menge von m-Brom-fluorbenzol.bzw· l-Brom-3»5-dichlorbenzol zur 2-(3'-FluorbenzoyI)-benzoesäure bzw. zur 2-(3,5-Dichlorbenzoyl)-benzoesäure vom Smp· 180-I810 C.
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Beispiel 10: 9b~D<-Trlfluormethylphenyl)~l,2>5»9b-tetrahydro- »
5H-lmidazo[21l-a3isolndol-»^-'on
In einen Kolben, versehen mit einem Wasserabscheider (nach Dean-Stark), werden 10 g 2-(3'-Trifluorraethylbenzoyl)-benzoesäure, 4 g Aethylendiamin, 150 ml Xylol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure .gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgeraisch wird unter Rühren so lange zum Sieden erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 9b-(5VTrifluormethylphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on vom Smp. 135-137° C erhalten wird.
Entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz der darin als Ausgangsverbindung verwendeten 2-(3'-Trifluormethylbenzoyl)-benzoesäure durch eine äquivalente Menge
von a) 2-(3,5-Dichlorbenzoyl)- zum 9b-(3,5-Dichlorphenyl)-benzoesäure l,2,3*9b-tetrahydro-5H-
iraidazo[2,l-a]isoindol-5-on, Smp. 204-207° C,
von b) 2-Benzoyl-5-chlorbenzoe- zum 7-Chlor-9b-phenyl-l,2,3*9b-
säure tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]-
isoindol-5-on, Smp. 193-194° C,
von c) 2-(3r-Fluorbenzoyl)-benzoesäure
zum
ßpyJ^^^ tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]· isoindol-5-on, Smp. 144° 145· C,
von d) 2-Benzoyl-4-chlorbenzoe- zum 8-Chlor-9b-phenyl-1,2,3,9bsäure tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]·
isoindol-5-on, Smp. 173° 174° C,
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von e) 2-Benzoyl-4,5-diehlorbenzoesäure
von f) 2-(4'-Chlorbenzoyl)-4,5· dichlorbenzoesäure
von g) 2-Benzoyl-4-fluorbenzoe· säure
zum 7*8-Dichlor-9b-phenyl-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,lTa]- ieoindol-5-on, Smp. 185-187° C,
zum 7,8~Diehlor-9b-(4 '-chlorphenyl)-1,2,3#9b-tetrahydro-5H-Iraidazo[2,1-a3isoindol-5-on, Smp. 218-219° C,
zum 8-Fluor-9b-phenyl-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a3-ißOindol-5-on, Smp. 152-153° C.
Das nachfolgende Beispiel 11 beschreibt die Herstellung einer der * erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsverbindungen der alIg. Formel
Beispiel 11t 2-(ß-Aminoäthyl)->3-(4t«-fluorphenyl)-phthalimldin 16,08 g (0,06 Mol) 9b-(4l-Pluorphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on werden, gelöst in 100 ml Essigsäure und in Gegenwart von 0,3 g Platindioxid, in einem Parr Hydrierungsgefäss bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff druck von J>fk Atm. während 4 Stunden hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/Pentan (2:1) erhält man 2-(ß-Aminoäthyl)-3-(4f-fluorphenyl)-phthalimidlnTOm Smp. 107-109° C.
Hydrochlorld
Eine Lösung der erhaltenen freien Base in Tetrahydrofuran wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird aus Aethanol/Diäthylather (2jl)
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umkristallisiert, wobei man das 2~(ß-Arainoäthyl)-3-(4l-fluorphenyl)-phthalimidin · hydrochlorid vom Smp. 267-268° C erhält.
Die übrigen als Ausgangsverbindungen verwendeten 2-(ß-Aminoäthyl)-3-phenyl-phthalimidin-Derivate können nach dem im Beispiel beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden 9b-Phenyl-l,2,3,9b-
tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on-Derivaten hergestellt werden.
Beispiel 12; ,Beschreibung; einer Tablettenzusammensetzung
5-(4l-chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol 1 mg
Polyvinylpyrrolidon 3*5 mg
Lactose 40 mg
Calciumsulfat " 16,5 mg
Maisstärkepulver 8 mg
Talk 5 rag
Magnesiumstearat 1,0 mg
Alkohol SD-3cTl
j in notwendigen Mengen
Dest. Wasser J
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu
verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.
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Claims (2)

Patentansprüche:
1. Neues Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-phenyl· 2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindolen der Formel I, worin R, R^ und Rg jeweils für Wasserstoff» Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit Jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch
a) zwei einander benachbarte Substituenten von R, R, und R2 nicht gleichzeitig Trifluormethyl sejji dürfen und
b) falls R oder R2 für Trifluormethyl steht, R^ Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten muss,
R , R2, und R1. jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor und Rg für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei von den Substituenten R,, R^, R und Rg jeweils höchstens zwei und von den Substituenten R, R,, R3, R,, Rj., R1. und Rg jeweils höchstens drei eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen dürfen, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R - Rr obige Bedeutung besitzen, gelöst in einem geradekettigen oder cyclischen Aether und in einer inerten Gasatmosphäre bei Temperaturen zwischen 45° und 850C mit' Lithiumaluminiumhydrid behandelt, die hierbei gebildeten Umsetzungsprodulcte der Einwirkung von Luft bzw. Sauerstoff aussetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
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■J υ terlagen IM- 711 Ab·. 2 Nr. I Satt 3 «te· And*»«····. *♦■ *»
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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzungsprodukte durch Stehenlassen in einem offenen Gefäss 2-10 Tage mit Luft bzw. Sauerstoff in Berührung bringt.
j5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzungsprodukte in einem niederen Alkohol löst und durch diese Lösung Luft oder Sauerstoff leitet.
3700/SP/GD
Der Patentanwalt!
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