DK149586B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-amino-cyclopropan-carboxylsyre og derivater deraf - Google Patents

Description

149586 o

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af den kendte 1-amino-cyclo-propan-carboxylsyre og de i vid udstrækning kendte derivater deraf med den i krav l's indledning angivne almene 5 formel (I).

Det er kendt, at l-amino-cyclopropan-carboxylsyre kan opnås ved, at α-acylamino-acrylsyreestere omsættes med diazomethan, at de herved dannede pyrazoliner pyroly-seres, og at de resulterende 1-acylamino-cyclopropan-carb-10 oxylsyreestere forsæbes (jfr. "Monatshefte fur Chemie" (Wien) 103 (1972), 288-291).

Anvendelsen af diazomethan er imidlertid på grund af sin toksicitet og eksplosivitet behæftet med store risici.

15 Det er endvidere kendt, at 1-amino-cyclopropan- -carboxylsyreestere kan fremstilles ved hydrolyse af 1-isocyano-cyclopropan-carboxylsyreestere, som fås ud fra isocyano-eddikesyreestere og 1,2-dibrom-ethan i nærværelse af stærke baser, f.eks. natriumhydrid (jfr. Lie-20 bigs Ann. Chem. 1973, 611-618). Mod anvendelsen af 1,2--dibrom-ethan taler imidlertid den ved dyreforsøg påviste cancerogenitet af denne forbindelse.

Det er endvidere blevet kendt, at 1-amino-cyclo-propan-carboxylsyre kan fås ved, at N-butoxycarbonyl-25 -methionin-methylester S-alkyleres med fluorsulfonsyre--methylester, cycliseres med natriumhydrid til 1-but-oxycarbonyl-amino-cyclopropan-carboxylsyre-methylester og derefter forsæbes, jfr. "Synthesis" 1978, 46. Fluor-sulfonsyre-methylester og natriumhydrid er imidlertid 30 ringe egnede udgangsstoffer til det tekniske behov, eftersom disse forbindelser er meget dyre og ikke altid tilgængelige i større mængder.

Det har nu ifølge opfindelsen vist sig, at den kendte 1-amino-cyclopropan-carboxylsyre og de i vid ud-35 strækning kendte derivater deraf med den almene formel

O

149586 2 ^ CO-OR1 ΓΧ 2 (I) 1 2 5 i hvilken R betyder hydrogen eller alkyl, og R bety- 3 3 der hydrogen eller en gruppe -CO-R , hvori R betyder hydrogen, alkyl, aryl eller alkoxy, kan fremstilles ved, at optisk aktive eller racemiske 2-acylamino-4-methyl-thio-butansyreestere ("acyl-methioninestere") med den al-10 mene formel CH3-s-ch2-ch2-ch-coor4 (II) NH-CO-R3 3 4 15 i hvilken R har den ovenfor angivne betydning, og R betyder alkyl, efter hinanden omsættes med dimethylsulfat og et alkalimetalalkoholat, eventuelt i nærværelse af et fortyndingsmiddel, ved temperaturer mellem 80°C og 150°C, hvorhos der pr. 1 mol 2-acylamino-4-methylthio-butansyre-20 ester med formlen (II) anvendes 1 til 2 mol dimethylsul-fat og 1 til 2 mol alkalimetalalkoholat, og at man derpå eventuelt forsæber med et overskud af vandigt alkalimetal-hydroxid eller jordalkalimetalhydroxid ved temperaturer mellem 70°C og 150°C, syrner den herved fremkomne reak-25 tionsblanding ved temperaturer mellem 0°C og 30°C med koncentreret vandig saltsyre og behandler det fremkomne hy-drochlorid i methanolisk opløsning, med propylenoxid ved temperaturer mellem -5°C og +20°C.

Formlen (II) omfatter de forskellige mulige ste-30 reoisomere (optiske isomere) og deres blandinger (racemater) .

Det må betegnes .som udpræget overraskende, at 1--amino-cyclopropan-carboxylsyre og dens derivater med formlen (I) ved den her omhandlede fremgangsmåde kan frem-35 stilles i særdeles høje udbytter, idet man på grundlag åf 149586

O

3 teknikkens kendte stade måtte regne med, at der ved anvendelse af de i forhold til alkalimetalhydrider væsentligt svagere basiske alkalimetalalkoholater ikke ville indtræde nogen cyclisering.

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har en række fordele. Således er de som udgangsprodukter nødvendige forbindelser også på simpel måde tilgængelige i større mængder, ligesom de i teknisk målestok kan håndteres uden problemer. Endvidere er de til gennemførelse af den 10 omhandlede fremgangsmåde nødvendige apparative omkostninger ringe, og oparbejdelsen af den efter endt omsætning fremkomne reaktionsblanding medfører ikke nogen vanskeligheder. Den omhandlede fremgangsmåde er således et værdifuldt teknisk fremskridt.

15 Såfremt der som udgangsstoffer f.eks. anvendes 2- -acetamino-4-methylthio-butansyre-ethylester ("acetyl-methionin-ethylester"), dimethylsulfat og kalium-ethylat, kan reaktionsforløbet ved den her omhandlede fremgangsmåde illustreres ved hjælp af følgende formelskema: 20 CH3S-CH2-CH2-CH-CO-OC2H5 + (CH30)2so2 nh-co-ch3 25 CH, _ + KOC-EL· © 2 5 'S-CHo-CHo-CH-C0-0CoHc -H0CoHc 2 2 T 25 2 5 v

C< ^H-C0-CH3 _ch3sch3 P

-ch3oso3k CH,0-S0,® 30 3 3 . CO-OC-H,- / ^s,nh-co-ch3 35 149586

O

4

De som udgangsstoffer anvendte 2-acylamino-4-me- thylthio-butansyreestere er defineret ved formlen (II).

3 4 I denne betyder fortrinsvis -CO-R acetyl og R alkyl med 1 til 4 carbonatomer. Ifølge opfindelsen anvendes 5 der i praksis hensigtsmæssigt D,L-N-acetylmethionin-me-thylester.

Som eksempler skal nævnes 2-acetamino-4-methyl-thio-butansyremethylester, -ethylester, -n-propylester, -iso-propylester, -n-butylester, -iso-butylester, -sek.-10 butylester og -tert.butylester.

2-Acylamino-4-methylthio-butansyreestere med formlen (II) er allerede kendt eller kan fremstilles på simpel måde efter i princippet kendte metoder (jfr. US--PS 3.963.573).

15 Som alkalimetalalkoholater, der ved gennemførel sen af den omhandlede fremgangsmåde yderligere er nødvendige som udgangsstoffer, kommer ifølge opfindelsen fortrinsvis natrium- eller kaliumsalte af alkoholer med 1 til 4 carbonatomer i betragtning. Der skal især nævnes 20 natrium- og -kaliummethylat, -ethylat, -n- og -iso-propy-lat, -n-, -iso-, -sek.- og -tert.butylat.

Som fortyndingsmidler kommer til den her omhandlede omsætning fortrinsvis polære organiske opløsningsmidler i betragtning. Hertil hører navnlig alkoholer, 25 f.eks. methanol, ethanol, n- og iso-propanol, n-, iso-, sek.- og tert.butanol, men også aprotiske opløsningsmidler, f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid og tetra-hydrofuran.

Som alkalimetalhydroxider eller jordalkalimetal-30 hydroxider, der kan anvendes til den eventuelle forsæbning af de ved den her omhandlede fremgangsmåde fremkomne forbindelser, skal især nævnes natriumhydroxid, kaliumhydroxid og calciumhydroxid.

Reaktionstemperaturerne kan ved udførelsen af den 35 omhandlede fremgangsmåde varieres inden for et større om-

O

5 149586 råde, idet der som nævnt arbejdes ved temperaturer mellem 80°C og 150°C, og idet omsætningen med dimethylethylsul-fat og alkalimetalalkoholat ifølge opfindelsen fortrinsvis udføres ved mellem 90°C og 120°C. Ligeledes ved den 5 eventuelt gennemførte forsæbning kan reaktionstemperaturerne varieres inden for et større område, idet der som nævnt ved forsæbningen arbejdes ved temperaturer mellem 70°C og 150°C, ifølge opfindelsen fortrinsvis mellem 80°C og 120°C. Ved den eventuelle omdannelse af forsæbnings-10 produkterne til de tilsvarende hydrochlorider og ved den eventuelt efterfølgende behandling med propylenoxid kan reaktionstemperaturerne varieres inden for .et bestemt område, nemlig ved fremstillingen af hydrochloriderne ved temperaturer mellem 0°C og 30°C, ifølge opfindelsen for-15 trinsvis mellem 5°C og 20°C. Behandlingen med propylenoxid sker som nævnt ved temperaturer mellem -5°C og +20°C, ifølge opfindelsen fortrinsvis mellem 0°C og 10°C.

Den omhandlede fremgangsmåde gennemføres i almindelighed under normalt tryk. Det er imidlertid også mu-20 ligt at arbejde ved et tryk, der er tilpasset damptrykket for det anvendte fortyndingsmiddel ved reaktionstemperaturen .

Ved gennemførelsen af den omhandlede fremgangsmåde anvendes der som nævnt pr. 1 mol 2-acylamino-4-methyl-25 thio-butansyreester med formlen (II) 1 til 2 mol, fortrinsvis 1,1 til 1,5 mol dimethylsulfat, og 1 til 2 mol, fortrinsvis 1,1 til 1,5 mol alkalimetalalkoholat.

Isoleringen af reaktionsprodukterne sker ifølge sædvanlige metoder. I almindelighed går man frem på den 30 måde, at der til reaktionsblandingen efter afkølingen sættes et i vand ringe opløseligt organisk opløsningsmiddel, og den organiske fase fraskilles, vaskes med vand og inddampes efter forudgående tørring, hvorved reaktions-produktet bliver tilbage som en olieagtig remanens eller 35 som et krystallinsk stof.

O

6 149586

Ved en foretrukken udførelsesform for den omhandlede fremgangsmåde anvendes udgangsforbindelserne med formlen (II) som smelter, til hvilke der dråbevis sættes dimethylsulfat. Derefter tilsættes opløsningen af et al-5 kalimetalalkoholat i ét af de ovenfor angivne opløsningsmidler dråbevis, og reaktionsblandingen omrøres i længere tid ved den nødvendige temperatur, eventuelt under opløsningsmidlets tilbagesvaling. Oparbejdningen sker derefter på den ovenfor angivne måde. Ifølge opfindelsen kan man to således hensigtsmæssigt gå således frem, at smeltet D,L--N-acetyl-methionin-methylester efter hinanden omsættes med dimethylsulfat og natriummethylat, hvorpå der forsæbes med vandigt calciumhydroxid og derpå syrnes med koncentreret vandig saltsyre, hvorefter det fremkomne hydro-15 chlorid i methanolisk opløsning behandles med propylenoxid.

Når de ved den omhandlede fremgangsmåde fremkomne 1-acetylamino-cyclopropan-carboxylsyreestere skal forsæbes, sker dette ved, at det til enhver tid foreliggende 20 produkt først forsæbes med et overskud af vandigt alkali-metalhydroxid eller jordalkalimetalhydroxid. Derefter syrnes reaktionsblandingen under afkøling med koncentreret vandig saltsyre og inddampes til tørhed. Det tilbageblivende produkt optages i methanol eller ethanol, og de uop-25 løste bestanddele skilles fra ved filtrering. Derpå inddampes filtratet til tørhed, hvorved hydrochloridet af 1--amino-cyclopropancarboxylsyren bliver tilbage. Sidstnævnte optages i methanol, hvortil der sættes propylen-oxid. 1-Amino-cyclopropancarboxylsyren eller dens deri-30 vat udfælder herved som et krystallinsk produkt, som fraskilles ved filtrering.

Isoleringen af hydrochloridet af 1-amino-cyclopro— pancarboxylsyren eller dens derivat er ikke nødvendig.

Det er tværtimod også muligt at opnå 1-amino-cyclopropan-35 carboxylsyren eller dens derivat ved, at der til en metha- 7 149586

O

nolisk opløsning af hydrochloridet af 1-amino-cyclopropan-carboxylsyren eller dens derivat umiddelbart sættes pro-pylenoxid.

De ifølge opfindelsen fremstillede virksomme stof-5 fer griber ind i planternes metabolisme og kan derfor anvendes som vækstregulatorer.

Den her omhandlede fremgangsmåde belyses nærmere i de følgende eksempler.

10 Eksempel 1 . ,nh-co-ch3 / Ns'co-oc2h5 15

Til 20,5 g (0,1 mol) smeltet DL-N-acetyl-methio-ninmethylester sættes der ved 110°C meget langsomt og dråbevis 16,4 g (0,13 mol) dimethylsulfat. Efter at tilsætningen er afsluttet, efterrøres der i yderligere 20 5 minutter. Derefter tilsættes der dråbevis en natrium- ethylatopløsning, fremstillet af 50 ml ethanol og 2,76 g (0,12 mol) natrium, og der opvarmes i 25 timer under tilbagesvaling. Derpå filtreres der, og filtratet inddampes. Remanensen optages i 150 ml chloroform og vaskes med 50 ml 25 vand. Den organiske fase fraskilles, tørres med natriumsulfat og inddampes. Efter destillationsrensning bliver der 16 g (93,5% af det teoretiske) tilbage af en olie, som ifølge GC-analyse til 80% består af 1-N-acetylamino-cyclopropan-l-carboxylsyreethylester.

30 35 8 149586 o

Eksempel 2

. NEL

V

5 I/ ^COOH

a) Der fremstilles l-N-acetylaminocyclopropan-l--carboxylsyreethylester som angivet i eksempel 1.

b) En blanding af 17,1 g (0,1 mol) 1-N-acetylami- 10 nocyclopropan-l-carboxylsyreethylester, 19,6 g (0,35 mol) calciumhydroxid og 60 ml vand opvarmes i 12 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling syrnes reaktionsblandingen under isafkøling med koncentreret saltsyre, hvorefter den inddampes til tørhed. Remanensen optages i ethanol, der 15 fraskilles fra uopløste bestanddele ved filtrering, og opløsningsmidlet destilleres under formindsket tryk. Efter tørring af remanensen bliver der 13,5 g (98% af det teoretiske) 1-aminocyclopropan-l-carboxylsyre-hydrochlorid tilbage.

20 c) Til en opløsning af 13,8 g (0,1 mol) 1-amino- cyclopropan-l-carboxylsyre-hydrochlorid i 20 ml methanol sættes der under isafkøling og intensiv omrøring dråbevis 8,7 g (0,15 mol) propylenoxid. Efter få minutter begynder den frie 1-amino-cyclopropan-l-carboxylsyre at 25 udkrystallisere. Til fuldstændiggørelse af krystallisationen får reaktionsblandingen lov at henstå natten over ved temperaturer mellem 0°C og 4°C. Efter fraskillelse ved filtrering og tørring fås der 9,6 g (95% af det teoretiske) 1-amino-cyclopropan-l-carboxylsyre.

30 35

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-amino-cyc-lopropan-carboxylsyre og derivater deraf med den almene 5 formel K CO-OR1 X

2 (I) V nnh-r 10 1. i hvilken R betyder hydrogen eller alkyl, og R bety- 3 3 der hydrogen eller -CO-R , hvor R betyder hydrogen, alkyl, aryl eller alkoxy, kendetegnet ved, at optisk aktive eller racemiske 2-acylamino-4-methylthio-bu- 15 tansyreestere med den almene formel ch^-s-ch9-ch9-ch-coor4 J z Δ

' 3 (II) NH-CO-R ' ' „3 4 20. hvilken R har den ovenfor angivne betydning, og R betyder alkyl, efter hinanden omsættes med dimethylsulfat og et alkalimetalalkoholat, eventuelt i nærværelse af et fortyndingsmiddel, ved temperaturer mellem 80°C og 150°C, hvorhos der pr. 1 mol 2-acylamino-4-methylthio-butansyre- 25 ester med formlen (II) anvendes 1 til 2 mol dimethylsul-fat og 1 til 2 mol alkalimetalalkoholat, at man derpå eventuelt forsæber med et overskud af vandigt alkalime-talhydroxid eller jordalkalimetalhydroxid ved temperaturer mellem 70°C og 150°C, syrner den herved fremkomne re- 30 aktionsblanding ved temperaturer mellem 0°C og 30°C med koncentreret vandig saltsyre og behandler det fremkomne hydrochlorid i methanolisk opløsning med propylenoxid ved temperaturer mellem -5°C og +20°C. 35