DK147197B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydrazonopropionsyrederivater - Google Patents

Description

147197

Det er kendt, at nogle monoaminoxidasehæmmere, f.eks. phenelzin (2-phenylethylhydrazin) eller mebanazin (1-phenylethylhydrazin) i høj dosering kan være hypoglykæmisk virksomme (Adnitt, P.I.: Hypoglyce-mic action of monoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628-633 (1968), Wickstrom, L., Petterson, K.: Treatment of diabetics with monoamino oxidase inhibitors, Lancet 2: 995-997 (1964), Cooper, A.J., Keddie, K.M.G.: Hypotensive collapse and hypoglycaemia after mebanazin - a monoamin-oxidase inhibitor, Lancet 1: 1133-1135 (1964)).

2 147197

Hovedvirkningen er dog monoaminoxidasens (MAO) inhibitorvirkning, således at disse forbindelser ganske vist har fået anvendelse i terapien af psykiske sygdomme (Van Praag, H.M.: Leijnse, B.: The influence of some antidepressives of the hydrazin type on the glucose metabolism in depressed patients, Clin. Chim. Acta 8: 466-475 (1963)), men ikke kunne anvendes som blodsukkersænkende medikamenter.

Det var derfor en opgave at finde forbindelser, som udviser en hypo= glykæmisk virkning i et dosisområde, hvori MAO-hæmningen ikke optræder eller kun optræder uvæsentligt.

Overraskende har det vist sig, at hydrazoner af pyrodruesyre med en fra phenelzin afvigende hydrazinkomponent udviser en betydeligt forstærket hypoglykæmisk virkning sammenlignet med de tilsvarende hydraziner, medens den MAO-hæmmende virkning er trængt næsten helt tilbage. Den foreliggende opfindelse angår derfor en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-hydrazonopropionsyrederivater med den almene formel 1 /CH3 R-X-NH-N=C (I)

^COOH

hvor R er en ligekædet, mættet alkylrest med 1-18 carbonatomer, en forgrenet, mættet alkylrest med 1-9 carbonatomer eller en ligekædet eller forgrenet alkenylrest med 1-10 carbonatomer, og X er en valensstreg, eller R er en eventuelt umættet cykloalkylrest med

3-8 carbonatomer, og X er en ligekædet eller forgrenet, mættet eller umættet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, eller deres fysiologisk uskadelige salte, G^c.j-alkylestere eller amider, hvilken fremgangsmåde 'er ejendommelig ved, at man omsætter en hydrazin med den almene formel II

r-x-nh-nh2 (II)

hvor R og X har den ovennævnte betydning, med et propionsyrederivat af formlen III

CH3-C (Y,Y') - COR' (III) hvor Y og Y1 er halogen eller C^-C^ alkoxy,eller tilsammen er et oxygen- 3 147197 atom, og R' er hydroxy, en C^-C^ alkoxy- eller en aminogruppe, og derpå om nødvendigt frigør syren og/eller omdanner den til et farmaceutisk acceptabelt salt, en ester eller et amid som ovenfor defineret.

Forbindelsen 2-(cyklohexylhydrazono)-propionsyre, som ikke er omfattet af kravet, er kendt fra litteraturen (Chem. Zen-tral Bl 1911, II, 362).

Farmakologiske undersøgelser viste dog, at dette stof er uvirksomt sammenlignet med forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen.

Som ligekædede, mættede alkylrester kan f.eks. anvendes methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl og tetradecyl. Foretrukne forgrenede, mættede alkylrester er isopropyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, isopentyl-, isohexyl-, 2-ethylbutyl-, 3,3-dimethylbutyl-, 1-methylhexyl-, 4-methylhexyl-, 5-methylhexyl-, 2-ethylhexyl-, 3,5-dimethylhexyl- og 3-methyloctylresterne.

Ligekædede eller forgrenede, umættede alkylrester er fortrinsvis allyl-, 3-butenyl-, 3-pentenyl-, 2-, 3-, 4- eller 5-hexenyl-, 9-dece= nyl-, 2-methylallyl-, 3,7-dimethyl-6-octenylresterne.

Mættede og umættede cykliske alkylrester som substituenten R er carbo= cykliske grupper med 3-8 carbonatomer. Som mættede carbocykliske grupper kan der fortrinsvis være tale om cyklopentyl-, cyklohexyl- og cykloheptylresten og som umættede carbocykliske grupper 1-, 2- eller 3-cyklohexen-l-yl-resten.

Opfindelsen angår endvidere fremstilling af samtlige stereoisomere former af en forbindelse med den almene formel I, som kan optræde på grund af de i mange forbindelser værende asymmetriske carbonatomer eller dobbeltbindinger (C=C; C=N).

Halogen som resterne Y og Y' i formlen III betyder fluor, chlor, brom og jod, men fortrinsvis chlor og brom. Alkoxygrupper som resterne Y, Y' og R' er fortrinsvis methoxy- og ethoxygrupper.

4 147197

Ved fremgangsmåden bliver der til den substituerede hydrazin II

eller et tilsvarende salt i et egnet polært opløsningsmiddel (f.eks. vand, en lavere alkohol eller eddikesyre) sat et propionsyrederivat III eller fortrinsvis dettes salte, og eventuelt indstilles der ved hjælp af en stødpude, f.eks. natriumacetat,på et svagt surt pH-område. Reaktionen forløber ved stuetemperatur, men kan også udføres under opvarmning. Hydrazonerne I kan filtreres fra reaktionsmediet som tungt-opløselige forbindelser eller ekstraheres med egnede opløsningsmidler, f.eks. upolære opløsningsmidler.

Eventuelt kan den substituerede hydrazin II også fremstilles udfra den tilsvarende amin, med hydroxylamin-O-sulfonsyre, og den ønskede hydrazon udfældes i samme beholder efter tilsætning af propionsyre-derivatet III.

De substituerede hydraziner eller deres salte er til dels hidtil ukendte forbindelser. En renfremstilling er i almindelighed ikke nødvendig, således at de fremkomne råprodukter kan benyttes. Hydrazinerne kan fremstilles på i og for sig kendte måder, f.eks. ved omsætning af hydrazin med tilsvarende alkylhalogenider.

Som fysiologisk uskadelige salte kan der især være tale om alkalime= talsalte, jordalkalimetalsalte eller ammoniumsalte (samt eventuelt salte med ligeledes blodsukkersænkende biguanider). Fremstillingen af disse salte sker på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning med de tilsvarende frie baser, carbonater eller alkoholater.

De ved den ovenfor anførte fremgangsmåde som mellemprodukter optrædende estere kan isoleres eller eventuelt forsæbes direkte til de tilsvarende carboxylsyrer. Omvendt kan de fremkomne carboxylsyrer igen omsættes på i og for sig kendte måder til de ønskede estere. Forsæbningerne af esterne udføres fortrinsvis i alkalisk medium.

Som estere af carboxylsyrerne med den almene formel I kan nævnes estere af methanol, ethanol, propanol eller isopropanol.

5 147197

Opfindelsen belyses nærmere i følgende eksempler.

Eksempel 1.

2U (2-cyklohexyl-ethylhydrazono) -propionsyre.

2,7 g (2-cyklohexylethyl)-hydrazinsulfat (smeltepunkt 185-187°C under dekomponering) opløses i 50 ml vand, og under omrøring ved stuetemperatur tilsættes en opløsning af 1,1 g pyrodruesyre og 3,0 g natrium= acetat (trihydrat) i 10 ml vand. Derved udskilles først en olie, som snart krystalliserer. Stoffet frasuges, opløses i vand under tilsætning af 6 ml 2 N natronlud og syrnes langsomt med 2 N saltsyre. Den først fremkomne mængde indeholder forureninger, frasuges og ka's'seres'

Den ved yderligere syrning udfældede hovedmængde er ren og tørres i ekssikkator over calciumchlorid.

Udbytte 1,6 g (67% af det teoretiske), smeltepunkt 47°C.

På analog måde får man ved omsætning af pyrodruesyre a) med isobutylhydrazinsulfat (smeltepunkt 127°C under dekomponering) 2-(isobutylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 88°C (af isooctan) b) med methylallylhydrazinoxalat (smeltepunkt 160-161°C under dekomponering) 2-(methylallylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 68-69°C (af isooctan + toluen) c) med propylhydrazinoxalat 2-(propylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 56-58°C (af ligroin + toluen) d) med isopentylhydrazinhydrochlorid (smeltepunkt 128-130°C under dekomponering) 6 147197 2-(isopentylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 48-50°C (af isooctan) e) med octylhydrazinhydrochlorid

2- (octylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 37-38°C

f) med (cyklohexylmethyl)-hydrazinhydrochlorid 2- (cyklohexylmethyl-hydrazono)-propionsyre smeltepunkt 81-82°C (af isooctan + toluen) g) med isopropylhydrazinhydrochlorid 2-(isopropylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 83-84°C (af ligroin) h) med allylhydrazinhydrochlorid 2-(allylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 47-48°C (af methylenchlorid) i) med butylhydrazinsulfat 2- (butylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 56-57°C (af cyklohexan) j) med sekundær butylhydrazinsulfat 2- (sek.-butylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 67-68°C (udfældet med soda og omkrystalliseret af HC1) k) med tert.-butylhydrazinhydrochlorid 2-(tert.-butylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 99-100°C (isopropanol + vand) l) med hexylhydrazinhydrochlorid η 147197 2-(hexylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 44°C (opløst med soda og udkrystalliseret med HC1) m) med 4-methylpentylhydrazinhydrochlorid (råprodukt) 2-(4-methylpentylhydrazono)-propionsyre olieagtig n) med 2-ethylbutylhydrazinhydrochlorid (smeltepunkt 118-125°C, råprodukt) 2-(2-ethylbutylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 83-86°C (af isopropanol + vand) o) med 5-hexenylhydrazinhydrochlorid (smeltepunkt 130-135°C, råprodukt) 2-(5-hexenylhydrazono)-propionsyre olieagtig p) med heptylhydrazinhydrochlorid 2- (heptylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 48-49°C (af ligroin) q) med cyklopentylhydrazin 2-(cyklopentylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 87-88°C (isooctan + toluen) q) med (2-cyklopentylethyl)-hydrazinhydrochlorid (smeltepunkt 160°C, råprodukt) 2-(2-cyklopentylethylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 64-65°C (af ether + ligroin) r) med 2-(3-cyklohexen-l-yl)-ethylhydrazinhydrochlorid (smeltepunkt 98-138°C, råprodukt) 8 147197 2- [2-(3-cyklohexen-l-yl)-ethylhydrazono]-propionsyre smeltepunkt 67-68°C (af isopropanol + vand) s) med 2-cykloheptylethylhydrazinhydrochlorid (smeltepunkt 132-145°C, råprodukt) 2-(2-cykloheptylethylhydrazono)-propionsyre ; smeltepunkt 59-61°C (af cyklohexan) t) med decylhydrazinhydrochlorid (smeltepunkt 94°C under dekomponering) 2-(decylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 48-49°C (af isooctan) u) med nonylhydrazinhydrochlorid (smeltepunkt 115°C under dekomponering) 2- (nonylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 46-47°C (af isooctan)

Eksempel 2.

Natrium-2-(pentylhydrazono)-propionat.

2,3 g pentylhydrazinhydrochlorid opløses i 10 ml vand og blandes med en opløsning af 1,5 g pyrodruesyre og 2,2 g natriumacetat i 5 ml vand.

Der danner sig en olie. Man omrører i ca. 1 time, ekstraherer olien med methylenchlorid, vasker opløsningen med vand, tørrer den med na= triumsulfat og afdamper methylenchloridet. Den olieagtige remanens opløser man i 8 ml ethanol og tilsætter under omrøring 3,0 ml af en 30% natriummethylatopløsning. Natrium-2-(pentylhydrazono)-propionatet udskiller sig, frasuges og vaskes først med lidt ethanol og derpå med ether.

Udbytte 1,9 g (59% af det teoretiske), smeltepunkt 225-228°C under dekomponering.

9 147197 På analog måde får man ved omsætning af pyrodruesyre a) med (2-cyklohexylethyl)-hydrazinsulfat og påfølgende fremstilling af natriumsaltet

Natrium-2-(2-cyklohexylethylhydrazono)-propionat smeltepunkt 230-233°C under dekomponering b) med (3-cyklohexylpropyl)-hydrazinhydrochlorid (smeltepunkt 220-225°C) og påfølgende fremstilling af natriumsaltet

Natrium-2-(3-cyklohexylpropylhydrazono)-propionat Smeltepunkt 224-226°C under dekomponering.

Eksempel 3.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 får man ved omsætning af pyrodruesyre a) med 9-decenylhydrazinhydrochlorid (råprodukt) 2-(9-decenylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 39-41°C (hexan) b) med 2-hexenylhydrazinoxalat (smeltepunkt 166-167°C) 2-(2-hexenylhydrazono)-propionsyre olieagtig c) med methylhydrazinsulfat 2-(methylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 89-91°C (isopropanol + isooctan) d) med 5-methylhexylhydrazinhydrochlorid (smeltepunkt 184-188°C, råprodukt) 2-(5-methylhexylhydrazono)-propionsyre olieagtig.

10 147197

Eksempel 4 2- (decylhydrazono)-propionsyreainid.

6,5 g decylhydrazindihydrochlorid opløses i 30 ml vand, og der tilsættes en opløsning af 2,3 g pyrodruesyreamid i 40 ml vand. Ved tilsætning af fortyndet natronlud indstilles pH-værdien på ca. 3, og opløsningen henstilles i køleskab i 16 timer. Derved udkrystalliserer det ønskede stof, som frasuges og omkrystalliseres af isooctan.

Udbytte 3,3 g (51,6% af det teoretiske), smeltepunkt 64°C under de-komponering.

Eksempel 5 .

Pa analog måde som beskrevet i eksempel 1 får man ved omsætning af pyrodruesyre a) med 4-hexenylhydrazinhydrochlorid, fri forbindelse kogepunkt^ 82-89°C, HCl-salt hygroskopisk 2-(4-hexenylhydrazono)-propionsyre olieagtig.

Forbindelsen indeholder 0,6 mol vand

b) med octadecylhydrazindihydrochlorid, smeltepunkt 264°C under de-komponering efter sintring fra 88°C

2-(octadecylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 80°C (af isooctan)

c) med 3,3-dimethylbutylhydrazinhydrochlorid, smeltepunkt 213-214°C

2-(3,3-dimethylbutylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 95°C (af isooctan) cL) med 3-cyklohexyl-2-propenylhydrazinhydrochlorid, smeltepunkt 165°C under dekomponering 2- (3-cyklohexyl-2-propenylhydrazono)-propionsyre olieagtig

e) med dodecylhydrazindihydrochlorid, smeltepunkt 210°C under dekomponering efter sintring fra 80°C

2-(dodecylhydrazono)-propionsyre smeltepunkt 60-61°C (med isooctan) 11 147197 f) med 4-methylhexylhydrazindihydrochlorid (hygroskopisk, fri base,

Kp13 86-88°C) 2-(4-methylhexylhydrazono)-propionsyre olieagtig

g) med 1-methylhexylhydrazinoxalat, smeltepunkt 95°C

2-(1-methylhexylhydrazono)-propionsyre olieagtig h) med (2-ethylhexyl)-hydrazin (fri base, Kpg ^ 56-60°C) 2-(2-ethylhexylhydrazono)-propionsyre olieagtig

i) med (3-hexenyl)-hydrazinhydrochlorid, smeltepunkt 166-167°C

2-(3-hexenylhydrazono)-propionsyre olieagtig

k) med (3-cyklopentylpropyl)-hydrazinhydrochlorid, smeltepunkt 197-202°C

2-(3-cvklopentvlpropvlhvdrazono)-propionsyre olieagtig

Eksempel 6 .

På analog måde som i eksempel 2 får man ved omsætning af pyrodruesyre a) med 3-cyklohexyl-2-methyl-2-propenylhydrazinhydrochlorid (olieagtig) og påfølgende fremstilling af natriumsaltet

Natrium-2-(3-cyklohexyl-2-methyl-2-propenyihydrazono)-propionat smeltepunkt 266-268°C under dekomponering (af ethanol).

For at illustrere de farmakologiske egenskaber af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen blev den blodsukkersænkende virkning bestemt og sammenlignet med nogle tilsvarende hydraziner. De hidtil ukendte forbindelser sænker blodsukkeret i en lavere koncentration end de tilsvarende hydraziner, således at de er egnede som antidiabetika.

12 147197

Udførelse af blodsukkerprøverne.

Metabolisk sunde krydsede fastende marsvin fik injiceret stofferne som vandige opløsninger af deres natriumsalte i.p. En kontrolgruppe modtager ækvivalente mængder af en isotonisk NaCl opløsning. Direkte før og med en times mellemrum op til den fjerde time efter injektionen udtages 10μ1 blod fra en ørevene, og blodglucosen bestemmes ved hjælp af den ubesværede og specifikke hexokinaseteknik. Den dosås betragtes som tærskelværdi, som kendeligt nedsætter koncentrationen af blodglueose sammenlignet med kontrolgruppen.

Tabel

Eks. Nr. Tærskelværdi i marsvin, mq/kg 1 15 I c 25 ld 25 le 5 li 25 II 10 1 m 25 lo 10 (flere dyr) lp 10 1 q 10-25 lr 25 2 10 (flere dyr) 2 b 25 3b 15-25 3 d 20 5 a 10 5 d 25 5 f 10 5 g 15 - 20 5 h 30 5 i 10 5 k 15-20

Cyklohexylethylhydrazin 50

Phenelzin > 50