NO157364B - Vekstfremmende forstoff. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme a-alkyl-thyroniner,

spesielt med virkning på serumkolesterolspeilet.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av a-alkyl-thyroniner, med generell formel

hvor Ri betegner en alkylrest med fra 1 til G

karbonatomer, R2 betegner en aminogruppe eller en acylaminogruppe og R-. i til Rr, står for

den samme eller forskjellige atomer av atomene hydrogen og jod, og oppfinnelsen ved-rører videre fremstilling av salter av disse forbindelser med anorganiske eller organiske baser eller syrer. Alkylresten Ri kan være for-grenet eller uforgrenet. Fortrinnsvis står Ri

for en metylgruppe eller en etylgruppe.

Det er en klinisk og patologisk-anatomisk

erfaring at arterioskleroseformer og coronarskleroser sjelden opptrer ved overfunksjon av

skjoldbruskkjertelen. Det har derfor lenge

vært kjent å påvirke arteriosklerosen og frem-for alt coronarsklerosen i gunstig retning, ved

anvendelse av skjoldbrukskjertel-hormoner.

Eksperimentelt kan en slik gunstig påvirkning

påvises gjennom senkningen av kolesterol-speilet i serumet. Som uønsket bivirkning opptrer imidlertid ved administreringen av skjold-bruskkjertel-virksomme stoffer en forhøyelse

av basalstoffskiftet, hvilket forbyr en slik anvendelse, i hvert fall ved coronarskleroser.

Basalstoffskiftet hos mannlige rotter målt

gjennom øket surstoff-forbruk, ved subkutan administrering av 0,06 mg. L-thyroksin/kg. rotte viste seg å øke med 41 ± 5,2 %, og ved subkutan administrering av 0,3 mg. L-thyroksin/kg. rotte fremkom en økning på 70

6,6 %. Forbindelser i henhold til formel I har nå det fortrinn at de senker serumkolesterolspeilet vesentlig uten å øke basalstoffskiftet. Hvis man f. eks. til rotter, som har vært foret med kolesterolholdig diett, daglig gir, over et tidsrom på 14 dager, 1000 y dl-a-metylthyrok-sinnatrium pr. kg. rotte subkutant, så synker serumkolesterolspeilet hos de behandlede dyr til 265 mg % i forhold til 380 mg % ved diett-kontrollen. Måles basalstoffskiftet hos rotter, gir en subkutan administrering av 6 mg dl-a-metyl-thyroksin/kg rotte ingen økning av sur-stofforbruket. dl-a-methyltyroksin gir i forhold til L-thyroksin først i et mengdeforhold på 2000 til 1 svak forhøyelse av surstofforbru-ket. Den antigoitrogene virkning, det vil si opphevelsen av den p. g. a. tiouracil fremkalte forstørring av skjoldbruskelkjertelen hos rotter, kan fremsettes som et ytterligere mål for den uønskede thyreomimetiske virkning for en

forbindelse. Herunder tilsvarer 20 mg dl-a-metyl-thyroksin i sin virkning, 0,020 mg L-thyroksin. En nedsettelse av vektsøkningen, hvilken vektsøkning opptrer ved administrering av skjoldbrukskjertel-hormoner, som svar på den thyreotoksiske virkning for disse forbindelser, kunne ikke påvises ved anvendelsen av forbindelser med den generelle formel I. Således er vekten for rotter som er behandlet med 4,0 mg/kg rotte av a-metylthyroksin i lø-pet av et tidsrom på 14 dager, like stor ved slutten av denne behandling som vekten hos kontrollgruppen av rotter på kontrolldiett.

Forbindelsene med den generelle formel I inneholder et asymmetrisk karbonatom og kan derfor opptre i to optisk aktive former. De ovenstående verdier og opplysninger henfører seg til isomer-blandingen. Oppdelingen i d- og 1-formen kan skje på forøvrig kjente måter. Dessuten kan man ved de i det følgende beskrevne fremstillingsmåter for forbindelsen med generell formel I, gå ut fra optisk aktive utgangsstoffer, og således fremstille optisk aktive a-alkyl-thyroniner som sluttprodukt.

Forbindelsene i henhold til den alminnelige formel I kan fremstilles ved at en forbindelse med generell formel

hvor Ri, R.i og Ri har den samme betydning som angitt for formel I, Ro og R7 enten sammen står for gruppen — NH — CO — NH —, eller Rc, står for oksy- eller en foretret oksy-gruppe ,og R7 står for en amino- eller en acylamino-gruppe, ved pH-verdier omkring nøy-tralitet, fortrinnsvis i svakt alkalisk miljø, kondenseres med en syre med generell formel hvor R.-, har samme betydning som i formel I, og —når restene Rc, og R7 i de fremstilte forbindelser ikke står for en oksy- henholdsvis en amino-gruppe — restene Rc, og R7 overføres til en oksy- henholdsvis en amino-gruppe på forøvrig kjent måte. Kondenserer man eksem-pelvis en forbindelse med generell formel II, hvori Rc, og R7 tilsammen danner resten —HN — CO — NH —, med en forbindelse med generell formel III, kan man spalte det fremstilte produkt ved mild oppvarming med vandig alkalisk oppløsning, eller med vandige oppløs-ninger av mineralsyrer, f. eks. svovelsyre, og man får forbindelser med formel I, henholdsvis deres salter. Kondensasjonen kan skje ved at man oppløser en forbindelse med generell formel II i en puff er oppløsning, som f. eks. en vandig oppløsning av boraks og sekundært natriumfosfat, citronsyre og sekundært natriumfosfat, eller andre pufferforbindelser eller pufferblandinger som gir en svakt alkalisk pH-verdi, fortrinnsvis mellom pH 7,6 og 7,8, hvortil settes en tilsvarende oppløsning av en syre med generell formel III, enten alt på en gang eller porsjonsvis. Man kan anvende støkiometriske mengder av forbindelsene med formel II og II, eller man kan ha den ene eller den andre av komponentene i overskudd. Kondenseringen kan også skje under tilsetning av en sekundær fase som ikke er blandbar med vann, som høyere alkoholer, klorerte hydro-karboner, alifatiske eller aromatiske hydro-karboner osv. Man kan hertil også bruke katalytisk virkende stoffer, som f. eks. organiske peroksyder eller salter av toverdig mangan, og man kan arbeide under anerobe eller aerobe betingelser, f. eks. ved innføring av oksygen i løpet av kondenseringsprosessen, og ved temperaturer under 100° C. Forbindelser med den generelle formel I kan også fremstilles ved at en forbindelse med generell formel hvor Ri, Rn og Ri har samme betydning som i formel I, og Rn og Rs tilsammen danner gruppen — NH — CO — NH —, eller Ro har samme betydning som i formel II, og Rs står for en acylamino-gruppe, omsettes med en forbindelse med generell formel hvor R» står for en alkylrest, og An står for et anion, idet omsetningen skjer i nærvær av et alkalisk reagerende stoff, fortrinnsvis et metallalkoholat, og fortrinnsvis under anvendelse av et alkohol som oppløsningsmiddel, hvoretter den fremstilte forbindelse med generell formel hvor Ri, R:i, Ri, Rc„ Rs og R9 har samme betydning som i de tidligere beskrevne formler, etter fjernelse av oppløsningsmidlet, eventuelt uten forutgående rensing, hydrolyseres med sure forsåpningsmidler, fortrinnsvis brom-vannstoffsyre/iseddik eller jodvannstoffsyre/ i.-jeddik, til en forbindelse med generell formel hvor Ri, R:i og Ri har samme betydning som ovenfor, eller hydrolyseres til en forbindelse med generell formel hvor Ri, R:i og Ri har samme betydning som ovenfor, idet den eventuelt fremstilte forbindelse med formel VII b, ved mild oppvarming med vandig-alkaliske oppløsninger eller med vandige oppløsninger inneholdende mineralsyrer, omdannes til en forbindelse med formel VII a, hvoretter den på en av disse måter fremstilte forbindelse med generell formel VII a, tilføres ett eller to jodatomer til mole-kylet ved jodering, fortrinnsvis i alkalisk miljø med jod og/eller andre joderende agenser som f. eks. jod/jod-kalium, N-jodacetamid, N-jod-ravsyreimid, klorjod osv., hvorved fremstilles den ønskede forbindelse med generell formel I, hvor R2 - står for en amino-gruppe. Forbindelser med generell formel I kan videre fremstilles ved at en aktivert ester, for-trinsvis paratosylesteren, av en forbindelse med generell formel hvor Ri, Rc, og Rs har samme betydning som tidligere, omsettes med en forbindelse med generell formel hvor Rn har samme betydning som i formel V, idet omsetningen skjer i nærvær av et oppløs-ningsmiddel og/eller en anorganisk eller organisk base, fortrinnsvis pyridin, og likeledes ved forhøyet temperatur, til fremstilling av den resulterende forbindelse med generell formel hvor Ri, Ro, Rs oj - Rn har samme betydning som tidligere, hvoretter nitrogruppene over-fores til diazonium-grupper ved reduksjon og diazotering, og disse på forøvrig kjent måte, som f. eks. ved Sandmeyer-reaksjon eller ved desaminering, utbyttes mot restene R:; og Ri. Den således fremstilte forbindelse med den alminnelige formel VI kan deretter som ovenfor beskrevet, omsettes videre til en forbindelse med generell formel I. Forbindelser med generell formel I kan likeledes fremstilles ved at en aktivert ester, fortrinnsvis para-tosylesteren, av en forbindelse med generell formel VIII omsettes med en forbindelse med generell formel hvor R.-, og R» har samme betydning som i de tidligere formler, idet omsetningen skjer i nærvær av et oppløsningsmiddel og/eller en anorganisk eller organisk base, fortrinnsvis pyridin, eventuelt ved forhøyet temperatur, hvoretter den resulterende forbindelse med generell formel

hvor Ri, Rr,, Ro, Rs og Ro har samme betydning som tidligere, omsettes ved nitro-gruppene, som beskrevet ovenfor, hvoretter restene Ra og Ri utbyttes mot diazonium-gruppene, og restene Ro og Rn, henholdsvis Rs, overføres til oksygrupper, henholdsvis i en amino-gruppe, på samme måte som beskrevet ovenfor, ved hydrolyse av forbindelsen med formel VI.

Når det skal fremstilles forbindelser med generell formel I, hvor R2 står for en acylamino-gruppe, kan forbindelser fremstilt som beskrevet og inneholdende frie amino-grupper, omsettes med et reaksjonsdyktig derivat av en karbonsyre, som f. eks. et karbonsyre-anhydrid, eller karbonsyrehalogenid, eller karbonsyre-ester, på forøvrig kjent måte.

Om ønsket kan forbindelser med generell formel omdannes til de tilsvarende salter ved omsetning med en base eller syre, hvorved man ved anvendelse av optisk aktive baser eller syrer kommer frem til de tilsvarende isomere salter, som — som innledningsvis be-merket — kan spaltes i de optisk aktive kom-ponenter på forøvrig kjente måter.

Følgende eksempler vil belyse oppfinnelsen. Smeltepunkter og kokepunkter er gjen-nomgående ukorrigerte.

Eksempel 1.

10 g 3,5-dijod-a-metyl-tyrosin oppløses i 200 ml. '/in molar oppløsning av sekundær natriumfosfat ved dråpevis tilsetning av 2n natronlut ved værelsestemperatur, og bringes til en pH-verdi på 7,8. 10 g. para-hydroksy-3,5-dijod-fenyl-pyrodruesyre oppløses på samme måte i 200 ml. Vir, molar oppløsning av sekundært natriumfosfat, og innstilles på

pH=7,8. Oppløsningene slåes sammen og tilsettes 100 til 200 ml. xylen. Etter en times gjennomledning av nitrogen, blir oppløsningen lukket lufttett mot atmosfæren, og oppbevart 8 dager ved 37° C. Deretter sentrifugeres det

utfelte a-metyl-thyroksin fra. Fra det utfelte rå-produkt av a-metyl-thyroksin får man etter oppløsning i 10%ig sodaoppløsning a) ved surgjøring med maursyre den rene syre, b) ved gjennomledning av karbondioksyd natriumsaltet av a-metyl-thyroksin.

Uomsatt 3,5-a-metyl-tyrosin kan gjenvinnes fra moderluten fra sentrifugeringen ved sur-gjøring til pH-2.

Eksempel 2.

En blanding av 7,88 g bis-(p-anisyl)-jodoniumjodid, 3,46 g 5-(3'-jod-p-oksy-benzyl)-5-metylliydantoin og 0,1 g kobberpulver slemmes opp med 120 ml metanol og tilsettes 1,5 ml trietylamin. Man rører 24 timer ved romtemperatur og frafiltrer uoppløst residuum. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet ved forminsket trykk får man med eddik-ester produktet 5- (3'-jod-4'-p-metoksyfenoksyben-zyl)-5-metylhydantoin som smelter ved 246 til 248° C under dekomponering.

Det som utgangsprodukt anvendte 5-(3'-jod-p-oksybenzyl-) 5-metyl-hydantoin fremstilles på følgende måte: 22,02 g 5-(p'-oksybenzyl)-5-metyl-hydantoin oppløses i 500 ml vandig NH:i-oppløsning med egenvekt 0,91. Under omrøring tildryppes 104 ml 1,85 n kaliumjodid/jodoppløsning. Man rører noen timer, fortynner med det samme volum vann, innstiller på pH 5,5 med iseddik og får etter omkrystallisering fra dioksan-vann produktet 5-(3'-jod-p-oksybenzyl)-5-me-tylhydantoin i et utbytte på 74 % av det teoretiske, og stoffet smelter ved 187—189° C.

Eksempel 3.

4,7 g 5-(3'5'-dijod-4'-oksybenzyl)-5-metyl-hydantoin slemmes opp i 100 ml absolutt metanol og tilsettes 8,42 g bis-(p-anisyl)-jodoni-umbromid, 1,4 ml trietylamin og 0,1 g kobberpulver. Man omrører i 24 timer ved værelsestemperatur og filtrerer fra. Filtratet inndam-pes, tilsettes vann og surgjøres med 2 n saltsyre. Det utfelte råprodukt vaskes med 2 n saltsyre og etter tørking med kloroform. Etter omkrystallisering fra etanol får man produktet 5-(3',5'-dijod-4'-p-metoksyfenoksy-benzyl)-5-metyl-hydantoin som smelter ved 248— 249° C.

Det som utgangsprodukt anvendte 5-(3',5'-di-jod-4'-oksybenzyl) -5-metyl-hydantoin fremstilles på følgende måte: 22 g 5-metyl-5-p-oksybenzyl-hydantoin oppløses i en blanding av 130 ml 50%ig etylaminoppløsning og 90 ml vann, og tilsettes dråpevis en oppløsning av 56 g jod i konsentrert kaliumjodidoppløsning. Det røres i 2 timer og man surgjør i 5 n saltsyre, og får på denne måte 5-(3',5'-dijod-4'-oksybenzyl)-5-metyl-hydantoin i et utbytte på 80 % av det teoretiske, smeltepunkt 237— 239° C.

De oppnådde produkter ifølge eksempel 2 og/eller 3 omsettes videre til forbindelser med alminnelig formel I som angitt i eksempel 5.

Eksempel Jf.

10,78 g 3,5-dijod-a-metyl-tyronin oppløses i 308 ml vandig NH.i-oppløsning med egenvekt 0,91. Under omrøring tildryppes raskt 45 ml av en 1,85 n kaliumjodid-jod-oppløsning. Man avkjøler og frafiltrerer det utfelte ammonium-salt. Man oppløser i alkohol under tilsetning

av litt 2n natronlut. Ved surgjøring med is-eddik til pH 5,5 får man a-metyltyroksin med

smeltepunkt 237° C (dekomposisjon) i et utbytte av 71 %.

Eksempel 5.

10,78 g dijod-a-metyl-tyronin suspenderes i 103 ml vandig NH.-<-oppløsning med egenvekt 0,91. Under omrøring tildryppes 44,3 ml 1,85 n kaliumjodid/jod-oppløsning. Man rører i 1 time

og hensetter over natten i kjøleskap. Utfellin-gen frafiltreres, oppløses i alkohol under tilsetning av litt 2 n natronlut og surgjøres igjen med iseddik til pH 5,5. Man får således 3,3',5'-trijod-a-metyl-tyronin med smeltepunkt 236°

(dekomposisjon) i et utbytte på 34,2 %.

Utgangsproduktet anvendt i eksempel 4 og 5, 3,5-dijod-a-metyl-tyronin fremstilles på følgende måte: 62,04 g 5-(3',5'-dinitro-4'-oksybenzyl)-5-metylhydantoin og 41,5 g p-toluolsulfonsyre-klorid oppløses i 148 ml pyridin og oppvarmes i 10 minutter ved tilbakeløpstemperatur. Man avkjøler til romtemperatur og tilsetter en opp-løsning av 62,04 g hydrochinonmonometyleter i 62 ml pyridin. Derpå oppvarmes i en time ved tilbakeløpstemperatur og man tilsetter flere ganger volumet isvann. Man får 5-(3',5'-dinitro-4'-p-metoksy-f enoksybenzyl)-5-metyl-hydantoin som lysegule krystaller med et smeltepunkt 143—145° C etter omkrystallisa-sjoh fra iseddik, i et utbytte på 94 %.

41,63 g av ovennevnte forbindelse suspenderes i 312 ml iseddik og hydreres under tilsetning av 4,16 g Pd-kull-katalysator (3—4 % Pd-innhold) med hydrogen ved normaltrykk. Etter frafiltrering av katalysatoren avdestilleres oppløsningsmidlet under nitrogenatmo-sfære ved forminsket trykk. Det tilbakevæ-rende 5- (3',5'-diamino-4'-p-metoksy-fenoksy-benzyl-5-metylhydantoin kan anvendes uten ytterligere rensing. Utbytte 95 % av teoretisk.

35,63 g av ovennevnte forbindelse oppløses i 363 ml 85%ig fosforsyre og dryppes under

omrøring til en avkjølt oppløsning av 16,67 g

natriumnitritt i 363 ml konsentrert svovelsyre. Man omrører 1 time ved 0— + 2° C og tildryp-per løsningen under sterk røring en oppløsning av 42 g kaliumjodid og 42 g jod i 750 ml vann. Man filtrerer, vasker fellingen med kald 10%ig natriumjodid-oppløsning og deretter med 5%ig natriumhydrogensulfitt-oppløsning, og får et-

Claims (1)

1. ter omkrystallisering fra vandig alkohol produktet 5-(3',5'-dijod-4'-p-methoksyfenoksy-benzyl)-5-metyl-hydantoin (smeltepunkt 248— 249° C) i et utbytte på 49 %, identisk med produktet beskrevet i eksempel 3. 28,9 g av ovenstående forbindelse oppvarmes med 90 ml iseddik og 50 ml 57%ig hydro-genjodid i 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Den nedkjølte oppløsning helles i isvann og man får etter filtrering 5-(3',5'-dijod-4'-p-oksyfenoksybenzyl)-5-metyl-hydantoin i et utbytte på 88,4 % av teoretisk, smeltepunkt 286 —288° C under dekomponering. 16,92 g av ovennevnte forbindelse opplø-ses i 338 ml 2n natronlut og oppvarmes i 15,5 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjø-ling tilsettes is-eddik til pH på omkring 5. Ut-fellingen frafiltreres, oppløses i alkoholsalt-syre (8:1,6), klares med aktiv kull og fortyn-nes varmt med like stort volum vann. Ved tilsetning av varm mettet natriumacetat-oppløs-ning innstilles på pH-lik 5,5, og man får 3,5-dijod-a-metyl-tyronin i et utbytte på 79 % av teoretisk, produktet smelter ved 225 til 257° under dekomponering.

   Eksempel 6. 15,5 g 5-(3',5'-dinitro-4'-oksybenzyl)-5-metyl-hydantoin og 10,5 g p-toluolsulfonsyreklo-rid oppløses i 36 ml pyridin og oppvarmes i 10 minutter ved tilbakeløpstemperatur. Man tilsetter en oppløsning av 37,6 g 3,5-dijod-4-me-toksyfenol i 40 ml pyridin og oppvarmes 1 time ved tilbakeløp. Ved fortynning med 500 ml isvann får man 5-(4'-(3",5"-dijod-4"-metok-syf enoksy) -3' ,5' -dinitrobenzyl) metyl-hydantoin med smeltepunkt 259—261° C, etter omkrystallisering fra iseddik, utbytte 69 %.

   Den videre omsetning til forbindelse med alminnelig formel I skjer som beskrevet i eksempel 5. hvor Ri betegner en alkylrest med fra 1 til 6 karbonatomer, Ra betegner en aminogruppe eller en acylaminogruppe, og Rh til Rr, står for det samme eller forskjellige av atomene hydrogen og jod, samt saltene av disse forbindelser med uorganiske eller organiske baser eller syrer, karakterisert ved at a) en forbindelse med generell formel Eksempel 7. 1 g 3,5-dijod-a-metyl-tyronin oppløses i 20 ml 2n natronlut. Man avkjøler til 10° C og innleder karbondioksyd. Derved faller natriumsaltet av 3,5-dijod-a-metyl-tyronin ut i prak-tisk talt kvantitativt utbytte. Smeltepunkt 266 —267° under dekomponering.

   Eksempel 8. 1 g a-metyl-tyroksin oppløses i 20 ml 2n natronlut. Man avkjøler til 10° C og innleder karbondioksyd. Herved faller natriumsaltet av a-metyl-tyroksin ut i nesten kvantitativt utbytte. Smeltepunkt 210—212° C under dekomponering.

   Eksempel 9. 7,9 g a-metyltyroksin suspenderes i 20 ml pyridin, tilsettes 10 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmes i 4 timer ved 100 ° C. Oppløsnings-midlet avdestilleres i vakuum og man oppløser den oljeaktige rest i litt aceton. Ved tilsetning av vann og 2n saltsyre får man N,0-diacetyl-a-metyltyroksin i et utbytte på 80 %, smeltepunkt 258—260° C. 4,4 g av ovennevnte forbindelse omrøres med 100 ml etanol og 20 ml 40%ig vandig natronlut ved romtemperatur. Etter 1 time tilsettes 80 ml vann og den klare oppløsning surgjøres ved 5n saltsyre. Derved får man N-acetyl-a-metyltyroksin i et utbytte på 80 %. Etter omkrystallisering fra iseddik smelter forbindelsen fra 235° C under dekomponering.

   Patentpåstander: 'Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme a-alkyl-thyroniner, med

   generell formel

   hvor Ri, Rn og R+ har samme betydning som beskrevet for formel I, Ro og Rt tilsammen danner gruppen — NH —CO — NH —, eller Rn for seg står for en oksy- eller en foretret oksy-gruppe, og R- står for en amino- eller en acylamino-gruppe, ved pH-verdier omkring nøytralitet, fortrinnsvis i det svakt alkaliske område, kondenseres med en syre med generell formel

   hvor Rs har samme betydning som formel (I), hvor kondenseringen skjer under anerobe eller aerobe betingelser ved temperaturer under 100° C, fortrinnsvis ved temperaturer under 60° C, eventuelt i nærvær av katalytisk virkende stoffer og/eller etter tilsetning av en med vann ikke blandbar sekundær fase, hvoretter gruppene Ro og R7, når disse ikke betegner en oksygruppe eller en amino-gruppe, på for øvrig kjent måte overføres til en oksy-gruppe eller en aminogruppe, eller b) en forbindelse med generell formel hvor Ri, Rn og Ri har samme betydning som formel (I), Rc og Rs tilsammen står for gruppen — NH — CO — NH —, eller Ro har samme betydning som i formel (II), og Rs står for en acylaminogruppe, omsettes med en forbindelse med generell formel

   hvor R» står for en alkylrest og An betegner et anion, idet omsetningen skjer i nærvær av et alkalisk reagerende stoff, fortrinnsvis et metallalkoholat, og fortrinnsvis under anvendelse av en alkohol som oppløsningsmiddel, hvoretter den fremstilte forbindelse med generell formel 0

   hvor Ri, R:i, Ri, Ro, Rs og Rn har samme be- forsåpningsmidler, fortrinnsvis bromvann-tydning som i de tidligere formler, etter f jer- stoffsyre/iseddik eller jodvannstoffsyre/ised-nelsen av oppløsningsmidlet, eventuelt uten dik, til en forbindelse med generell formel forutgående rensing, hydrolyseres med sure

   hvor Ri, Rh og Ri har samme betydning som ovenfor, eller hydrolyseres til en forbindelse med generell formel