PL111073B1 - Process for preparing derivatives of 2-hydrazonopropionic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasu 2-hydrazonopropionowego o wzorze ogólnym 1, w formie raceimicznej i op¬ tycznie czynnej.Wiadomo, ze niektóre zwiazki hamujace mono- aminoksydaze, na przyklad Phenelzytna (2-fenylo- etylohydrazyna) albo Mebanazyna (1-fenyloetylo- hydrazyna) moga wykazywac przy stosowaniu w duzych dawkach dzialanie hipoglikeniczne (Adnitt, P. I.: Hypoglycemic aotion of monoamimo oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628—633 (1968), Wickstroem, L, Petterson, K., Treatment of dia- beticks With monpamino oxidase inhibitors, Lan¬ cet 2: 995—997 (1964), Cooper, A. J., Reddie, K.M.G.: Hypotensive collape and ' hypoglycaemia afiter mebanazine- a monoEimine-oxidase inhibi¬ tor, Lancet 1: 1133—1135 (1964).Zasadniczym dzialaniem ich jest jednakze ha¬ mowanie mcnoaminooksydazy (MAO) tak, ze 20 zwiazki te znalazly wprawdzie zastosowanie w te¬ rapii psychicznych schorzen Leijnse, B.: The influence of some antidepressi- ves of the hydrazine type on the glucose meta¬ bolizm in depressed patients, Clin. Chim. Acta 8 466—475 (196i3, ale jako srodki obnizajace poziom cukru we krwi nie moga byc stosowane.Zadaniem wynalazku bylo wytworzenie takich zwiazków, które wykazuja dzialanie hipoglike- miczne w takim zakresie dawkowania, w jakim 30 2 ogóle nie wystepuje, albo 25 hamowanie MAO tylko nieznacznie.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze hydrazony kwa¬ su pirogronowego ze skladnikiem hydrazynowym róznym od fenelzyny, w porównaniu z odpowied¬ nimi hydrazynami wykazuja znacznie silniejsze dzialanie hipoglikemiczne podczas gdy dzialanie hamujace MAO prawie calkowicie zamka. Przed¬ miotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych kwasu 2-hydrazonoprop&onowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosta, rozgaleziona albo cykliczna nasycona albo niena¬ sycona grupe alkilowa i X oznacza kreske war¬ tosciowosci albo grupe alkilenowa o prostym albo rozgalezionym lancuchu, nasycona albo nienasy¬ cona o 1—4 atomach wegla, przy czym w przy¬ padku, gdy X oznacza kreske wartosciowosci, R nie imoze oznaczac nasyconej gru£y cykloalki- lowej, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, estrów, amidów.Zwiazek nie objety tu zastrzezeniem patento¬ wym to znaczy kwas 2-cykloheksylchydrazoncpro- pionowy jest znany z literatury (Chem. Zentr. BI. 1911, II, 362).Farmakologiczne badania wykazuja jednakze, ze substancja ta w porównaniu ze zwiazkami wy¬ twarzanymi sposobem wedlug wynalazku jest nie¬ skuteczna. Jako prosta albo rozgaleziona, nasy¬ cona albo nienasycona grupa alkilowa podstaw- nika R zawiera ewentualnie 1—18 atomów wegla, 111 0733 przy czym jiako prosta nasycona grupa alkilowa wystepuje grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, ok- tylowa, nonylowa, decylowa, undecylowa, dodecy- lowa, tridecylowa, i tetradecylowa. Korzystnie ja¬ ko rozgaleziona nasycona grupa alkilowa wyste¬ puje grupa izopropylowa, izobutylowa, Il-rzed.bu- tylowa, Ill-rzed.butylowa, izopentylowa, izoheksy- lowa, 2-eityloibutylowa, 3^3-dwumetylobutylowa, lnmetyloheksylowa, 4-metyloheksylowa, 5-metylo- heksylowa, 2-etyloheksylowa, 3,5-dwuimetylohek- sylowa i 3-metylooktylowa, Jako proste albo rozgalezione nienasycone gru¬ py alkilowe wystepuja korzystnie grupa allilowa, 3-butenyiowa, 3-pentenylowa, 2-, 3^, 4 albo 5-he- ksenylowa, 9-decenylowa, 2-metyloallilowa, 3,7- -dwumetylo-6-oktenylowa, 2-propynylowa, 2-buty- nylowa i 2-heksynylowa.Nasycona i nienasycona cykliczna grupa alkilo- wa podstawndka R zawiera 3—8 atomów wegla.Jako nasycona grupa karbocyMiczna wystepuje zwlaszcza grupa cyklopentylowa, cykloheksylowa i cykloheptylowa, a jako nienasycona grupa kar- bocykliczna, grupa 1-, 2- allbo 3~cykloheksenylo- wa-1.Nastepnie przedmiotem wynalazku sa wszystkie formy stereoizomeryczne zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1, wystepujace z powodu obecnosci w .tych zwiazkach asymetrycznych wegli albo podwój¬ nych wiazan CC=*C; C=(N).Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1, polega na tym, ze hy¬ drazyne o wzorze R—X—NH—NH2, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z .pochodna kwasu propionowego o wzo¬ rze CHjr-^CfY, Y')^OOR', w którym Y i Y' ozna- czaja atom chlorowca albo grupe alkoksylowa, albo razem oznaczaja atom tlenu, a R' oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, albo ewentualnie "podstawiona grupe aminowa i nastepnie ewentualnie otrzymany kwas przepro¬ wadza sie w jego sól, ester albo amid, wzgledni i kwas uwalnia z jego pochodnych.Chlorowiec reszty Y i Y\ wzoru CH*-hC(Y, Y')— —OGR' oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu zwlaszcza jednak chloru i bromu. Grupy alkoksy- lowe reszty Y, Y' i R' oznaczaja grupy o 1—4 ato- jmach wegla zwlaszcza grupe metoksylowa i eto- ksylowa. # W sposobie tym do wlasciwego polarnego roz¬ puszczalnika np. wody, nizszego alkoholu albo kwasu octowego, z pochodna kwasu propionowego CH3—C(Y, Y'j^OGR' albo korzystnie z jego sola dodaje sie podstawiona hydrazyne R—Y—NH— —NH2 albo odpowiednia sól i ewentualnie za po¬ moca buforu np. octanu sodowego doprowadza pH do slabo kwasnego. Reakcja przebiega w tempe¬ raturze pokojowej, ale mozna ja równiez prowa¬ dzic przy podgrzaniu. Hydrazon o wzorze 1 mozna, jako trudniej rozpuszczalny, odsaczyc ze srodo¬ wiska reakcji, albo ekstrahowac odpowiednim rozpiiszczalnikiem na przyklad niepolarnymn roz¬ puszczalnikiem.Mozna takze ewentualnie hydrazon wytwarzac metoda ,;jednogamkowa,, na przyklad w reakcji 073 4 aminy z kwasem hydroksyloamino-O-sulfonowym otrzymuje sie podstawiona hydrazyne R—X—NH— —NH2, a po dodaniu pochodnej kwasu propiono¬ wego CH3—C(Y, Y')—COR' wypada zadany hydra- 5 zon. Podstawione hydrazyny wzglednie ich sole sa czesciowo zwiazkami nowymi. Wytwarzanie w sta¬ nie czystym w ogóle nie jest wymagane tak, ze surowy produkt moze byc stosowany. Hydrazyny mozna wytwarzac znanymi sposobami, na przy- io klad w reakcji hydrazyny z odpowiednimi halo¬ genkami alkilowymi.Jako farmakologicznie dopuszczalne sole stosuje sie zwlaszcza sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych albo amonowe oraz ewentualnie sole 15 z równiez obnizajacymi pozicm cukru we krwi biguamidami. Sole te wytwarza sie w znany spo¬ sób, na przyklad w reakcji z odpowiednimi wol¬ nymi zasadami, weglanami albo alkoholanami.Estry wystepujace w wyzej opisanych sposo- 20 bach jako produkty posrednie mozna izolowac albo ewentualnie bezposrednio zmydlac ido odpo¬ wiednich kwasów karboksylowych i odwrotnie, mozna otrzymane kwasy karboksylowe znów zna¬ nymi metodami przeprowadzac w zadane estry. 25 Zmydlanie estrów prowadzi sie korzystnie w sro¬ dowisku alkalicznym. Jako estry kwasów karbo¬ ksylowych o wzorze ogólnym 1 sa w mysl wyna¬ lazku zasadniczo produkty reakcji kwasów karbo¬ ksylowych z alkoholami zwlaszcza z nizszymi jed- 30 nowartosciowymi alkoholami takimi jak, meta¬ nol, etanol, propanol albo izopropanol.Amidy o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac z kwasów karboksylowych albo ich reaktywnych pochodnych w reakcji z aminami. Jako skladnik 35 aminowy stosuje sie np. amoniak, mono- i dwual- kiloamine oraz aminokwasy, zwlaszcza kwas p-amibenzoesowy, kwas antranilowy, fenyloalani- ne, a- i fl- alanine, seryne, waline, glicyne, argi- ' . nine wiele innych. 40 Srodki lecznicze obnizajace poziom cukru we krwi zawierajace substancje o wzorze ogólnym 1 mozna podawac doustnie albo pozajelitowo, na przyklad w postaci tabletek, kapsulek, drazetek, syropów, roztworów, zawiesin, kropli, czopków itd. 45 W tym celu miesza sie substancje czynna ze stalymi albo cieklymi nosnikami i formuje zadana postac. Jako stale nosniki stosuje sie np.: skrobie, cukier mlekowy, metyloceluloze, talk, wysokodys- crt persyjny kwas krzemowy, wysokoczasteczkowe 50 kwasy tluszczowe, jak kwas stearynowy, zelatyne, agar-agar, fosforan wapniowy, stearynian mag¬ nezowy, tluszcze zwierzece i roslinne albo stale wysokoczasteczkowe poKmery, jak poliglikole ety¬ lenowe.' Preparaty odpowiednie do podawania do- 55 ustnego moga zawierac ewentualnie substancje smakowe i slodzace. Jako medium imiekcyjne sto¬ suje sie przewaznie wode zawierajaca stosowne zwykle w iniekcyjnych roztworach stabilizatoryy substancje ulatwiajace rozpuszczanie i/albo bufo- «o xy. Tego rodzaju dodatkami ^sa na przyklad bufor winianowy albo octanowy, etanol, substancje two¬ rzace zwiazki kompleksowe, jak kwas etyleno- dwuaminoczterooctowy i jego nietoksyczne sole albo wysokoczasteczkowe polimery, jak ciekly « politlenek etylenu w celu regulowania lepkosci. *»%111 073 Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku^ oprócz wymienionych w przykladach, sa jeszcze nastepujace kwasy wzglednie ich sole, kwas 2-(24utynylohydrazono)-propionowy 5 kwas 2-(3,5-idwumetyloheksylohydrazono)-propio- nowy kwas 2-(3,7-dwumetylo-6-oktenylohydrazoino)- -*propionowy v kwas 2-[2-"(l-cykloheksenylo-l)-etylohydrazono]- 10 -propionowy kwas 2-<3-cykloheksylo-a-metylo-2-fpropenylohy- drazono)-propionowy kwas 2-[2-(2-cykloheksenylo-l)-etylohydrazono]-« -propionowy 15 kwas 2-(2-prcpynylohydrazono)-propionowy kwas 2-)(2-heksynylohydrazono)-propionowy kwas .2-(3-penitenylohydrazono)-propionowy kwas 2-[3-(3-cykloheksenylo-l)-2-metylo-2-prope- nylchj drazono]-propionowy. , 20 Sposób wedlug wynalazku objasniaja blizej po¬ nizsze przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 2-<2-cykló- heksyloetylchydrazono) -propionowego: 2,7 g siarczanu 2-cykloheksyloetylohydrazyny, 25 o temperaturze topnienia 185—167°C (z rozkladem) rozpuszcza sie w 50 ml wody i dodaje przy mie¬ szaniu, w temperaturze pokojowej, roztwór 1,1 g kwasu pirogronowego i 3,0 g octanu sodu (trój- • wodzian) w 10 ml wody. Wypada przy tym olej, M który wkrótce krystalizuje. Substancje odsacza sie pod zmniejszonym cismendem, rozpuszcza w wodzie z dodatkiem 6 ml 2N roztworu lugu sodowego i zakwasza powoli 2N kwasem solnym.Czesc wypadajacej poczatkowo substancji zawie- 35 rajacej zanieczyszczenia odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i odrzuca. Glówna czesc wy¬ tracajaca sie przez dalsze zakwaszenie jest czysta i suszy sie ja w eksykatorze nad chlorkiem wap¬ nia, -w Wydajnosc: 1,6 g co stanowi 67% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia: 47°C.W sposób analogiczny otrzymuje sie w reakcji kwasu pirogronowego: a) z siarczanem izclbutylohydrazyny, o temperatu- 45 rze topnienia 127°C (z rozkladem) kwas 2-(izobuty- lohydrazono)-propionowy, o temperaturze topnie¬ nia 88PC 'po krystalizacji z izooktanu, to) ze szczawianem metyloallilohydrazyny, o tem¬ peraturze topnienia 160—161°C (z rozkladem) kwas 50 2n(metyloalililohydrazono)-propionowy, o tempera¬ turze topnienia 68—69°C? po krystalizacji z ukladu izocktan-toluen, c) ze szczawianem prcpylohydrazyny kwas 2- 2-<»metyloallilohydrazono)-propionowy, o tempera- 55 topnienia 56—58°C, po krystalizacji z ukladu ligfo- ina-toluen, d) z chlorowodorkiem izopentylohydrazyny, o temperaturze topnienia 126—130°C (z rozkladem) kwas 2- peraturze topnienia 48—5fO°C po krystalizacji z izo- oktanu, e) z chlorowodorkiem cktylohydrazyny kwas 2- topnienia 37—38^C, §5 f) z chlorowodorkiem (cykloheksylometylo)-hyd- razyny kwas 2-(cykloheksylometylohydrazono)^pro- pionowy, o temperaturze topnienia 81—«2°C, po krystalizacji z imdeszaniny izooktan-toluen, g) z chlorowodorkiem izopropylohydrazyny kwas 2-(izopropylohydrazono)-propionowy, o temperatu¬ rze topnienia 83-^84°C, po krystalizacji z ligroiny, h) z chlorowodorku allilohydrazyny kwas 2-(alli- lohydrazono)-propionowy, o temperaturze topnie¬ nia 47^-48°C, po krystalizacji z chlorku metylenu, i) z siarczanem butyiohydrazyny kwas 2-(butylo- hydrazono)-propionowy, o temperaturze topnienia1 56—57°C, po krystalizacji z cykloheksanu, j) z siarczanem Il-rzed.butylohydrazyny kwas 2-(II-rzed.butylohydrazono)-propionowy, o tempe¬ raturze topnienia 87^68^0, stracony powtórnie so- da/HCl, k) z chlorowodorkiem Ill-rzedJbutylohydrazyny kwas 2- temperaturze topnienia 99—100°C, po krystalizacji z izopropanol-woda, 1) z chlorowodorkiem heksylohydrazyny kwas 2-(heksylohydrazono)-propionowy, o temperaturze topnienia^ 44°C, stracony powtórnie soda/HCl, m) z chlorowodorkiem 4-metyloperatylohydrazy- ny jako produktem surowym kwas 2-<4^metylOr pentylohydrazono)-propionowy w postaci oleju, n) z chlorowodorkiem 2-etylotoutylohydrazyny o temperaturze topnienia 118—125°C, jako produk¬ tem surowym kwas 2-{2-etylobutylohydrazono)- -propionowy, o temperaturze topnienia 83—WC, po krystalizacji z izopropanolu-woda, o) z chlorowodorkiem 5-heksenylohydrazyny, o temperaturze topnienia 130^135°C, jako produk¬ tem surowym kwas 2-(5-heksenylohydrazono)-pro- pionowy w postaci oleju, p) z chlorowodorkiem heptylohydrazyny kwas 2- topnienia 48—49^C, po krystalizacji z ligroiny, q) z cyklopentylohydrazyna kwas 2-(cyklopenty- lohydrazono)-propionowy, o temperaturze topnie¬ nia 87—88°C po krystalizacja z izooktanu-toluen, r) z chlorowodorkiem (2-cyklopentyloetylo)-hy¬ drazyny, o temperaturze topnienia 160°C, jako pro¬ duktem surowym kwas 2-(2-cyklopentyloetylohy- drazono)-propionowy, o temperaturze topnienia 64—65°C, po krystalizacji z eteru-ligroina, s) z chlorowodorku 2-(3^cykloheksenylo-l)-etylo- hydrazyny, o temperaturze topnienia 98^138PC, ja¬ ko produktem surowym kwas 2-[2-cykloheksenylo- -l/-etylohydrazono]-propionowy, o temperaturze topnienia 67—68°C, po krystalizacji z izopropano¬ lu-woda, t) z chlorowodorkiem 2-cykloheptyloetylohydra- zyny, o temperaturze topnienia 132^145*^0, jako produktem surowym kwas 2-(2-cykloheptyloetylo- hydrazano)-propdonowy, o temperaturze topnienia 59—61^, ,po krystalizacji z cykloheksanu, u) z chlorowodorkiem decylohydrazyny, o tem¬ peraturze /topnienia 94°C (z rozkladem) kwas 2-(de- cylohydrazono)-propionowy, o temperaturze top¬ nienia 48—49°C, po krystalizacji z izooktanu, v) z chlorowodorkiem nonylohydrazyny, o" tem¬ peraturze topnienia 115°C (z rozkladem) kwas1111 2^(nonylohydrazono)-propionowy, o temperaturze topnienia 46^-47^, po krystalizacji z izooktanu, w) z chlorowodorkiem (3-cykloheksylopropylo)- -hydrazyny, o temperaturze topnienia 220—225°C kwas 2-{3-cyIldoheksylopropylohydrazono)-propiono- 5 wy, w postaci oleju.Przyklad II. Wytwarzanie 2-(pentylohydra- zono)-propionianu sodowego: 2£ g chlorowodorku pentylohydrazyny rozpusz¬ cza sie w 10 -ml wody i miesza z roztworem 1,5 g l0 kwasu pirogronowego i 2,2 g octanu sodowego w 5 ml wody. Tworzy sie olej. Miesza sie calosc okolo jednej godziny, ekstrahuje olej chlorkiem metylenu, myje ten roztwór woda, suszy siarcza¬ nem sodowym i odparowuje chlorek metylenu. 15 Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 8 nil etanolu, i dodaje do tego przy mieszaniu 30 ml 30-procen- towego roztworu etanolami, sodowego. Wypada 2-(pentylohydrazono)^propionian sodowy, który od¬ sacza sie pod zmniejszonym ciesnieniem i prze- 2q mywa najpierw mala iloscia etanolu, a potem eterem.Wydajnosc 1,9 g, co stanowi 59% wydajnosci teoretycznej: temperatura topnienia 225—228°C (z rozkladem). 25 W analogiczny sposób wytwarza sie w reakcji (kwasu pirogronowego-: a) z siarczanem (2-cykloheksyloetylo)-hydrazyny i nastepnie wytworzeniu soli sodowej 2-(2-cyklo- heKsyloetylohydrazono)-propionian sodowy, o tem¬ peraturze topnienia 230—233°C (z rozkladem), b) z chlorowodorkiem (3-eykloheksy!lopropylo)- -hydrazyny, o temperaturze topnienia 220—225°C i (nastepnie wytworzeniu soli 'sodowej 2-(3-cyklo- heksylopropylohydrazono)-propionian sodowy, o temperaturze topnienia 2I24^226°C (z rozkladem). 35 Przyklad III. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I otrzymuje sie w reakcji kwasu pirogronowego: a) z chlorowodorkiem 9-decenylohydrazyny, ja- tt ko produktem surowym kwas 2-(0-decenylohydra- zono)-prop:oinowy, o temperaturze topnienia 39— —41^C, po krystalizacji z heksanu, ^ b) ze szczawianem 2-heksenylohydrazyny, o tem¬ peraturze topnienia 16©—167°C kwas 2-<2-hekseny- lohydrazono)-propionowy, w postaci oleju, • c) z siarczanem metylohydrazyny kwas 2-0mety- lohydrazono)-propionowy, o temperaturze topnie¬ nia 8&—9l°C, po krystalizacji z izopropanolu-izo- oktan, 50 d) z chlorowodorkiem 5-metyloheksylohydrazyny, o. temperaturze topnienia 184—188°C, jako produk¬ tem surowym kwas 2-(5^metyloheksylohydrazono)- -propionowy, w postaci oleju.Przyklad IV. Wytwarzanie amidu kwasu ^ '2-(decylohydrazono)-propionowego: 6,5 g dwuchlorowodorku decylohydrazyiny roz¬ puszcza sie w 30 ml wody i dodaje roztwór 2,3 g aimidu kwasu pirogronowego w 40 ml wody, na¬ stepnie ustawia wartosc pH na okolo 3 rozcien- w czonym roztworem lugu sodowego i pozostawia roztwór w lodówce w czasie 16 godzin. Wykrys¬ talizowana, zadana substancje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z izooktanu. Wydajnosc:' 3,3 g, co stanowi 51,6% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 64°C (z rozkladem).Przyklad V. Wytwarzanie 2-(heptylohydra- zonoj-propioindanu etylu, 4,0 g dwuchlorowodorku heptylohydrazyny rozpuszcza sie w 40 ml etanolu i dodaje 2,3 g pirogronianu etylu. Rotwór pozosta¬ wia w temperaturze pokojowej przez 20 minut, potem dodaje 160 ml wody i powstaly clej eks¬ trahuje eterem. Roztwór eterowy przemywa sie kilkakrotnie 2N-roztworem weglanu sodowego a potem woda, suszy siarczanem sodowym i za¬ geszcza. Jako pozostalosc otrzymuje sie ester, któ¬ ry nie krystalizuje..Wydajnosc: 3,7 g, co stanowi 82,4% wydajnosci teoretycznej.W sposób analogiczny otrzymuje sie: a) z dwuchlorowodorku nomylohydrazyny i pi¬ rogronianu metylu 2-(nonylohydrazono)-proipio:nian metylu, w postaci oleju.Przyklad VI. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I otrzymuje sie w reakcji kwasu pirogronowego: a) z chlorowodorkiem 4-heksenylohydrazyny, zwiazek wolny posiada temperature wrzenia &2— —89°C, sól z HCL higroskopijna, kwas 2^(4-hekse- nylohydrazono)-propionowy, oleisty, zwiazek za¬ wiera 0,6 mola wody, b) z dwuchlorowodorkiem oktadecylohydrazyny, temperatura topnienia 264^C (z rozkladem) po spie¬ czeniu spada do 88°C, kwas 2-(oktadecylohydrazo- no)-propionowy, o temperaturze topnienia 80°C, po krystalizacji z izooktanu, c) z chlorowodorkiem 3-butenylohydrazyny, ja¬ ko produktem surowym, kwas 2-<3^butenylohydra- zono)-propionowy, w postaci oleju, d) z chlorowodorkiem 3,3-dwumetylobutylohy- drazyny, o temperaturze topnienia 213^214°C, kwas 2-{3,3-dwumetyloibutylo)-propionowy, o tem¬ peraturze topnienia 95°C, po krystalizacji z izo¬ oktanu, e) ze szczawianem 3Hmetylooktylohydrazyny, o temperaturze topnienia 190°C (z rozkladem), kwas 2-(3-metylooktyldhydrazoino)-propionowy, w postaci oleju, f) z chlorowodorkiem 3-cykloheksylo-2-propeny- lohydrazyny, o temperaturze topnienia .165^ (z rozkladem), kwas 2-(3^cykloheksylo-2rpropeny- lohydrazono)-propicinowy, w .postaci oleju, g) z dwuchlorowodorkiem dodecylohydrazyny, a temperaturze topnienia 210°C (z rozkladem) po spieczeniu spada do 80^, kwas 2-(dodecylohydra- zono)-propionowy, o temperaturze topnienia 60— —61°C, po krystalizacji z izooktanu, h) z dwuchlorowodorkiem 4-metyloheksylohydra- zyny (higroskopijny), wolna zasada posiada^ tem¬ perature wrzenia 86—88°C18, kwas 2-(4-metylohe- ksylohydrazono)-propionowy w postaci oleju, i) ze szczawianem l-metyloheksylohydrazyny o temperaturze topnienia 96°C, kwas 2-(l^metylohe- ksylohydrazono)-propionowy, w postaci oleju, j) z 2-etyloheksylohydrazyna, wolna zasada po¬ siada temperature wrzenia 56—eo^C0,1, kwas M2- -etyloheksylohydrazono)-propionowy, w postaci oleju, k) z chlorowodorkiem 3-heksenylohydrazynyy111 073 9 10 o temperaturze topnienia 166—167°iC, kwas 2-<(3-he- ksenylohydrazono)-propionowy, w 'postaci oleju, 1) z chlorowodorkiem (3-cyklopentylopropylo)-hy- drazyny, o temperaturze topnienia 197—202°C, kwas 2-(3-cyklopentylopropylohydrazono)-propiono- wy, w postaci oleju.Przyklad VII. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie II wytwarza sie w reakcji kwasu pirogronowego: a) z chlorowodorkiem 3-cykloheksylo-2-metylo- -2-propenyiohydrazymy (oleista) i nastepnie wy¬ tworzeniu soli sodowej, 2-»(3-cykloheksylo-2-metylc- -2-propenylohydrazonopropionian sodowy, o tem¬ peraturze topnienia 266—268PC (z rozkladem), po krystalizacji z etanolu.Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 2-(hep- tylohydrazoino)-propionowego: Do 2,8 g 2,2-dwumetoksypropionianiu metylu w 120 ml wody dodaje sie 3,4 g siarczanu hepty- lohydrazyny w 20 ml wody. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na 2 dni potrzasajac od czasu do czasu. Nastepnie powstaly olej wytrzasa sie z chlorkiem metylenu, suszy i oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Pozostaje 2,2 g (68,7%) 2-{heptyiohy- drazono)-propionianu metylu w postaci oleju.Ten zimydla sie dodajac 1,2 g sody kaustycznej w 40 ml etanolu i pozostawiajac przez noc. Po przeróbce oddestylowuje sie alkohol, 'pozostalosc przenosi do wody i wytrzasa z chlorkiem mety¬ lenu. Alkaliczna wodna faze traktuje sie weglem, saczy i zakwasza. Powstaly olej ekstrahuje ete¬ rem. Faze eterowa suszy sie i zateza. Pozostaje olej w ilosci 0,7 g, co stanowi 24,1% wydajnosci, który po pewnym czasie krystalizuje, posiada tem¬ perature topnienia 45—47°C i jest identyczny we¬ dlug chromatografii cienkowarstwowej z produk¬ tem Ip.Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 2-{cyklo- heksyloetylohydrazono)-propionowego: Do roztworu 5,7 g kwasu 2,2-dwuchloroprcpio- nowego i 2,8 g weglanu potasowego w 40 ml wo¬ dy dodaje sie roztwór 7,1 g chlorowodorku (2-cy- kloheksyloetylo)-hydrazyny i 5,6 g weglanu po¬ tasowego w 20 ml wody, podgrzewa przy miesza¬ niu do temperatury 90X!, wkrapla do tego w cza¬ sie 30 minut roztwór dalszych 5,6 g weglanu po- 5 tascwego w 20 ml wody i miesza w czasie 1 go¬ dziny w temperaturze 90°C. Potem calosc schla¬ dza sie, wytrzasa alkaliczny roztwór z eterem i zakwasza stezonym kwasem solnym. Tworzy sie olej, który ekstrahuje sie eterem. Oddzielona i wy- io suszona warstwe eterowa zateza sie. Otrzymuje sie 5,7 g, co stanowi 68% wydajnosci teoretycz¬ nej kwasu 2-(2-cykloheksyloetylohydrazono)-propio- nowego, który wykrystalizowalje przy staniu w lo¬ dówce. Substancja jest identyczna wedlug chro- 15 matografii cienkowarstwowej z otrzymana w przy¬ kladzie I..Zastrzezenie patentowe 20 Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 2-hy- drazcnopropionowego o wzorze ogólnym 1, w for¬ mie racemicznej i optycznie czynnej, w którym R oznacza prosta, rozgaleziona albo cykliczna na¬ sycona albo nienasycona grupe alkilowa, X ozna- 25 cza kreske wartosciowosci, albo grupe alkilenowa o prostym albo rozgalezionym lancuchu, nasycona albo nienasycona o 1—4 atomach wegla, przy czym w przypadku gdy X oznacza kreske wartoscio¬ wosci, R nie mcze oznaczac nasyconej grupy cy- 30 kloalkilowej, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli, estrów i amidów, znamienny tym, ze hydrazyne o wzorze R—X—1NH—NH2, w któ- Tym R i X maja wyzej podane znaczenie, podda¬ je sie reakcji z pochodna kwasu propionowego 35 o wzorze CH3—C(Y,Y')^COR', w którym Y i Y' oznaczaja atom chlorowca albo grupe alkoksyIo¬ wa, albo razem oznaczaja atom tlenu, a R' ozna¬ cza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa albo ewentualnie podstawiona grupe aminowa 40 i nastepnie ewentualnie otrzymany kwas przepro¬ wadza sie w jego sól, ester albo amid, wzglednie kwas uwalnia z jego pochodnych.R—X—NH—N=C ¦CH: COOH WZ0R 1 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 20 Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 2-hy- drazcnopropionowego o wzorze ogólnym 1, w for¬ mie racemicznej i optycznie czynnej, w którym R oznacza prosta, rozgaleziona albo cykliczna na¬ sycona albo nienasycona grupe alkilowa, X ozna- 25 cza kreske wartosciowosci, albo grupe alkilenowa o prostym albo rozgalezionym lancuchu, nasycona albo nienasycona o 1—4 atomach wegla, przy czym w przypadku gdy X oznacza kreske wartoscio¬ wosci, R nie mcze oznaczac nasyconej grupy cy- 30 kloalkilowej, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli, estrów i amidów, znamienny tym, ze hydrazyne o wzorze R—X—1NH—NH2, w któ- Tym R i X maja wyzej podane znaczenie, podda¬ je sie reakcji z pochodna kwasu propionowego 35 o wzorze CH3—C(Y,Y')^COR', w którym Y i Y' oznaczaja atom chlorowca albo grupe alkoksyIo¬ wa, albo razem oznaczaja atom tlenu, a R' ozna¬ cza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa albo ewentualnie podstawiona grupe aminowa 40 i nastepnie ewentualnie otrzymany kwas przepro¬ wadza sie w jego sól, ester albo amid, wzglednie kwas uwalnia z jego pochodnych. R—X—NH—N=C ¦CH: COOH WZ0R 1 PL PL PL PL