FI66843C - Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara n-substituerade 2-hydrazono-propionsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara n-substituerade 2-hydrazono-propionsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66843C FI66843C FI782574A FI782574A FI66843C FI 66843 C FI66843 C FI 66843C FI 782574 A FI782574 A FI 782574A FI 782574 A FI782574 A FI 782574A FI 66843 C FI66843 C FI 66843C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- propionic acid
- saturated
- group
- acid
- straight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
RSF^ [B] ^KUULUTUSjULKAISU
lJ 1 1 utlAccnincsskrift ooo4o • g\B C (45) Fotoni tl oyilnncl'y 1C IS 1934 ^ (51) K*Jklfl*.€X* C 07 C 109/12 SUOMI—FINLAND (*) 78257^ (22) HafcMitapaiv·—AnaBkningKfag 23.08.78 (23) ΛΝοφβΜ—GlMgtwc*!·· 23-08.78 (41) TriteirikteM— Bltvk ritatRg 02.03.79
Patent- och ratiiterityralww ^ AmMean rtltgd odi wcUkrifk·» pJUleeni ^ * (32)(33)(31) Pjnrd«ty rinrik— Bf»rd prior**» 01.09.77
Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2739380.2 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubl i ken Tyskland(DE) (72) Rainer Haeckel, Hannover, Michael Oellerich, Hannover,
Ruth Heerdt, Mannheim-Feudenheim, Manfred Hubner, Ludwigshafen/Rhein, Felix Helmut Schmidt, Mannheim-Seckenheim,
Saksan LΪittotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Berggren Oy Ab (5*0 Menetelmä lääkeaineina käytettävien N-substituoitujen 2-hydratsono--propionihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av slsom läkemedel användbara N-substituerade 2-hydrazono--propionsyraderivat
On tunnettua, että eräillä monoamino-oksidaasi-inhibiittoreilla, esim. Phenelzin’illä (2-fenyylietyyli-hydratsiini) tai Mebanazin' illa (1-fenyyli-etyyli-hydratsiini) voi suurina annostuksina olla veren sokeriniukkuutta aiheuttava vaikutus (Adnitt, P.I.: Hypoglycemic action of monoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628-633 (1968), Wickström, L., Petterson, K.: Treatment of diabetics with monoamino oxidase inhibitors, Lancet 2: 995-997 (1964), Cooper, A.J., Reddie, K.M.G.: Hypotensive collapse and hypoglycaemia after mebanazine - a monoamine-oxidase inhibitor, Lancet 1: 1133-1135 (1964)) .
Päävaikutuksena on kuitenkin monoamino-oksidaasin (MAO) inhibiitto-rivaikutus, joten näitä yhdisteitä on käytetty psyykkisten sairauksien hoidossa (Van Praag, H.M.: Leijnse, B’. : The influence of some antidepressives of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed patients, Clin. Chim. Acta 8: 466-475 (1963)), mutta niitä ei ole voitu käyttää verensokeria alentavina lääkkeinä.
3ΓΖ_ ----— 66843
Tehtäväksi muodostui täten yhdisteiden löytyminen, joilla on verensokerin niukkuutta aiheuttava vaikutus annoksen ollessa alueella, jossa MAO-estovaikutusta ei esiinny tai esiintyy vain epäolennaisessa määrässä.
Yllättäen on voitu todeta, että palorypälehapon hydratsoneilla on Phenelzin'istä poikkeavan hydratsiinikomponentin kera huomattavasti voimakkaampi verensokerin niukkuutta aiheuttava vaikutus kuin vastaavilla hydratsiineilla, MAO-estovaikutuksen syrjäytyessä lähes täydellisesti. Tämän keksinnön kohteena on sen vuoksi menetelmä uusien lääkeaineena käytettävien 2-hydratsono-propio-nihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on CH, / 3 R-X-NH-N=C (I)
^COOH
jossa R on suoraketjuinen, tyydytetty C.-C -alkyyliryhmä, haarautunut, tyydytetty -Cg-alkyyliryhmä, suoraketjuinen tai haarautunut -C^ Q-alkenyyliryhmä, suoraket juinen C2~Cij-alkinyyliryhmä, tai tyydytetty tai tyydyttämätön -Cg-sykloalkyyliryhmä, ja X on valenssisidos tai suoraketjuinen tai haarautunut, tyydytetty tai tyydyttämätön -C^-alkyleeniryhmä, jolloin siinä tapauksessa, että X merkitsee valenssisidosta, R ei saa olla tyydytetty sykloalkyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen, C^-C^-alkyyliesterien ja amidien, joiden amiiniosa on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella C^-C^-alkyyliryhmällä tai amiiniosa muodostuu aminohappo jäännöksestä, valmistamiseksi.
Patenttivaatimuksesta poissuljettu yhdiste 2-(sykloheksyyli-hyd-ratsono)-propionihappoa tunnetaan kirjallisuuden perusteella (Chem. Zentral B1. 1911, II, 362).
Farmakologiset tutkimukset osoittavat kuitenkin, että tämä aine on keksinnön mukaisiin yhdisteisiin verrattuna tehoton.
Suoraketjuisina, tyydytettyinä alkyylilähteinä tulevat kysymykseen metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, pentyyli-, heksyyli-, heptyyli-, oktyyli-, nonyyli-, dekyyli-, undekyyli-, dodekyyli-, » 3 66843 tridekyyli- ja tetradekyylitähde. Ensisijaisia haarautuneita, tyydytettyjä alkyylitähteitä ovat isopropyyli-, isobutyyli-, sek.-butyyi-, tert.-butyyli-, isopentyyli-, isoheksyyli-, 2-etyylibutyyli-, 3,3-dimetyyli-butyyli-, 1-metyyli-heksyyli-, 4-metyyli-heksyyli-, 5-metyyli-heksyyli-, 2-etyyli-heksyyli-, 3,5-dimetyyli-heksyyli- ja 3-metyyli-oktyylitähde.
Suoraketjuisia tai haarautuneita alkenyylitähteitä ovat ensisijaisesti allyyli-, 3-butenyyli-, 3-pentenyyli-, 2-, 3-, 4- tai 5-heksenyyli-, 9-dekenyyli-, 2-metyyliallyyli-, 3,7-di-metyyli-6-oktenyyli-, 2-propinyyli-, 2-butinyyli- ja 2-heksi-nyyli-tähde.
Substituentin R tyydytettyjä ja tyydyttämättömiä sykloalkyyli-tähteitä ovat ensisijaisesti syklopentyyli-, sykloheksyyli-sykloheptyyli- ja 1-, 2- tai 3-sykloheksen-l-yyli-tähde.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä eri stereoisomee-rimuodoissa, johtuen siitä, että monissa yhdisteissä on asymmetrisiä hiiliatomeja tai kaksoissidoksia (C=C; C=N).
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, antamalla hydratsiinin, jonka yleiskaava II on r-x-nh-nh2 (II), jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoida propionihappo-johdannaisen kanssa, jonka kaava III on CH3-C(Y,Y')-COR' (III), jossa Y ja Y' merkitsevät halogeeni- tai alkoksiryhmiä tai yhdessä happiatomia ja R' merkitsee hydroksia, C1-C^-alkoksi-tai mahdollisesti substituoitua aminoryhmää, minkä jälkeen haluttaessa happo muutetaan suolakseen, esterik-seen tai amidikseen tai happo vapautetaan johdannaisistaan.
_______ - - . H_ ______ ' 4 66843
Kaavan III tähteiden Y ja Υ1 halogeeni merkitsee fluoria, klooria, bromia ja jodia, lähinnä kuitenkin klooria ja bromia. Tähteiden Y, Y' ja R’ alkoksiryhmät ovat ryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, metoksi- ja etoksiryhmän ollessa ensisijainen.
Tässä menetelmässä substituoidun hydratsiinin II tai vastaavan suolan joukkoon, joka on sopivassa polaarisessa liuottimessa (esim. vedessä, pienimolekyylisessä alkoholissa tai etikkahapossa) lisätään propionihappo-johdannaista III tai lähinnä tämän suoloja ja pH säädetään mahdollisesti puskurin, esim. natriumasetaatin avulla lievästi happamelle puolelle. Reaktio tapahtuu huoneen lämpötilasssa, mutta voidaan suorittaa myös lämmittämällä. Hydratsonit I voidaan vaikealiukoisina yhdisteinä eristää reaktioväliaineesta suodattamalla tai uuttamalla sopivilla liuottimilla, esim. polaarittomilla liuottimilla.
Haluttaessa substituoitua hydratsiinia II voidaan valmistaa myös ker-tamenetelmällä esim. amiinista hydroksyyliamiini-O-sulfonihapon kanssa, ja propionihappo-johdannaisen III lisäämisen jälkeen haluttu hydratsoni voidaan saostaa erilleen.
Substituoidut hydratsiinit tai niiden suolat ovat osittain uusia yhdisteitä. Niitä ei yleensä tarvitse valmistaa puhtaina, joten saatavia raakatuotteita voidaan käyttää sellaisinaan. Hydratsiineja voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esimerkiksi antamalla hydratsiinin reagoida vastaavien alkyylihalogenidien kanssa.
Fysiologisesti hyväksyttävinä suoloina tulevat kysymykseen erityisesti alkali-, maa-alkalimetalli- tai ammoniumsuolat (samoin kuin mahdollisesti suolat niin ikään verensokeria vähentävien biguani-dien kanssa). Näiden suolojen valmistus tapahtuu tunnetulla tavalla, esimerkiksi antamalla yhdisteiden reagoida vastaavien vapaiden emästen, karbonaattien tai alkoholaattien kanssa.
Edellä mainitussa menetelmässä välituotteina muodostuvat esterit voidaan eristää tai mahdollisesti saippuoida suoraan vastaaviksi karboksyylihapoiksi. Ja päinvastoin saatujen karboksyylihappojen voidaan antaa reagoida jälleen tunnetuin menetelmin halutuiksi estereiksi. Esterien saippuointi suoritetaan lähinnä alkalisessa väliaineessa.
Yleiskaavan I mukaisten karboksyylihappojen estereillä tarkoitetaan keksinnön yhteydessä karboksyylihappojen ja -C^-alkoholien reaktio-tuotteita. Ensisijaisia alkoholeja ovat metanoli, etanoli, propanoli ja isopropanoli.
5 66843
Yleiskaavan I mukaisia keksinnön mukaisia amideja voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin karboksyylihapoista tai niiden reaktiokykyi-sistä johdannaisista antamalla niiden reagoida amiinien kanssa. Amiinikomponentteina tulevat kysymykseen esim. ammoniakki, monoja dialkyyliamiinit sekä aminohapot, jolloin maininnan arvoisia ovat p-aminobentsoehappo, antraniilihappo, fenyylialaniini, a- ja 3-alaniini, seriini, väliini, glysiini ja arginiini.
Keksinnön mukaisina verensokeria alentavina valmisteina tulevat kysymykseen kaikki tavanomaiset suun kautta ja parenteraalisesti annettavat antomuodot, esimerkiksi tabletit, kapselit, drageet, siirapit, liuokset, suspensiot, tipat, peräpuikot jne. Tätä tarkoitusta varten vaikutusaine sekoitetaan kiinteiden tai nestemäisten kantajien joukkoon ja saatetaan sen jälkeen haluttuun muotoon. Kiinteitä kantajia ovat esim. tärkkelys, laktoosi, metyyli-selluloosa, talkki, erittäin hienojakoinen piihappo, suurimole-kyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvisrasvat, kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglyko-lit). Suun kautta annettaviksi soveltuvat valmisteet voivat haluttaessa sisältää maku- ja makeutusaineita.
Injektioväliaineena käytetään lähinnä vettä, joka sisältää injektioliuoksissa tavallisesti olevia lisäaineita kuten stabilistaat-toreita, liukenemista välittäviä aineita ja/tai puskureita.
Sellaisia lisäaineita ovat esim. asetaatti- tai tartraatti-pus-kurit, etanoli, kompleksinmuodostajat (kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat) tai suurimolekyyliset polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämistä varten.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavissa esimerkeissä:
Esimerkki 1 2-(2-sykloheksyyli-etyylihydratsono)-propionihappo 2,7 g (2-sykloheksyylietyyli)-hydratsiini-sulfaattia (sp. 185-187°C, hajoten) liuotetaan 50 ml:aan vettä ja huoneen lämpötilassa sekoittaen lisätään liuos, jossa on 1,1 g palorypälehappoa ja 3,0 g nat-riumasetaattia (trihydraattia) 10 ml:ssa vettä. Tällöin erottuu ensin öljyä, joka kiteytyy nopeasti. Aine suodatetaan erilleen, 6 66843 liuotetaan veteen lisäämällä 6 ml 2-n natronlipeää ja tehdään hitaasti happameksi 2-n suolahapolla. Aluksi saostuvassa osassa on epäpuhtauksia; se suodatetaan erilleen ja heitetään pois. Happameksi tekemistä jatkettaessa saostunut pääerä on puhdasta ja se kuivataan eksikaattorissa kalsiumkloridin päällä.
Saanto 1,6 g (67 % teoreettisesta); sp. 47°C.
Samalla tavalla saadaan antamalla palorypälehapon reagoida a) isobutyylihydratsiini-sulfaatin (sp. 127°C, haj.) kanssa 2-(isobutyylihydratsono)-propionihappoa sp. 88°C (iso-oktaanista) b) metyyliallyylihydratsiini-oksalaatin (sp. 160-161°C, haj.)kanssa 2- (metyyliallyylihydratsono)-propionihappoa sp. 68-69°C (iso-oktaanin + tolueenin seoksesta) c) propyylihydratsiini-oksalaatin kanssa 2-(propyylihydratsono)-propionihappoa sp. 56-58°C (ligroiinin + tolueenin seoksesta) d) isopentyylihydratsiini-hydrokloridin (sp. 128-130°C, haj.) kanssa 2- (isopentyylihydratsono)-propionihappoa sp. 48-50°C (iso-oktaanista)
e) oktyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa 2-(oktyylihydratsono)-propionihappoa sp. 37-38°C
II
7 66843 f) (sykloheksyylimetyyli) -hydra*· s i ini-hydroklor idin kanssa 2-(sykloheksyylimetyyli-hydintsono)-propionihappoa sp. 81-82°C (iso-oktaanin + tolueenin seoksesta) g) isopropyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa 2-(isopropyylihydratsono)-propionihappoa sp. 83-84°C (ligroiinista) h) allyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa 2-(allyylihydratsono)-propionihappoa sp. 47-48°C (metyleenikloridista) i) butyylihydratsiini-sulfaatin kanssa 2-(butyylihydratsono)-propionihappoa sp. 56-57°C (sykloheksaanista) j) sek.-butyylihydratsiini-sulfaatin kanssa 2-(sek.-butyylihydratsono)-propionihappoa sp. 67-68°C (saostettu uudelleen sooda/HCl:11a) k) tert.-butyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa 2-(tert.-butyylihydratsono)-propionihappoa sp. 99-100°C (isopropanolin + veden seoksesta) l) heksyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa 2-(heksyylihydratsono)-propionihappoa sp. 44°C (saostettu uudelleen sooda/HCl:11a) m) 4-metyylipentyylihydratsiini-hydrokloridin (raakatuotetta) kanssa 2-(4-metyylipentyylihydratsono)-propionihappoa öljymäistä n) 2-etyyli-butyylihydratsiini-hydrokloridin (sp. 118-125°C, raaka-tuote) kanssa 2-(2-etyylibutyylihydratsono)-propionihappoa sp. 83-86°C (isopropanolin + veden seoksesta) o) 5-heksenyyli-hydratsiini-hydrokloridin·(sp. 130-135°c, raaka-tuote) kanssa 2-(5-heksenyyli-hydratsono)-propionihappoa öljymäistä ___ - τπ: 8 66843 ρ) heptyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa 2-(heptyylihydratsono)-propionihappoa sp. 48-49°C (ligroiinista) q) (2-syklopentyylietyyli)-hydratsiini-hydrokloridin (sp. 1G0°C, raakatuote) kanssa 2-(2-syklopentyylietyylihydratsono)-propionihappoa sp. 64-65°C (eetterin + ligroiinin seoksesta) r) 2-(3-sykloheksen-l-yyli)-etyylihydratsiini-hydrokloridin (sp. 98-l38°C, raakatuote) kanssa 2-£2-(3-sykloheksen-l-yyli)-etyylihydratsono/-propionihappoa sp. 67-68°C (isopropanolin + veden seoksesta) s) 2-sykloheptyylietyylihydratsiini-hydrokloridin (sp. 132-145°C, raakatuote) kanssa 2-(2-sykloheptyylietyylihydratsono)-propionihappoa sp. 59-61°C (sykloheksaanista) t) dekyylihydratsiini-hydrokloridin (sp. 94°C, haj.) kanssa 2- (dekyylihydratsono). - propionihappoa sp. 48-49°C (iso-oktaanista) u) nonyy 1 ihydratsi ini-hydrokloridin. (sp. 115°C, haj.) kanssa 2-nonyylihydratsono)-propionihappoa sp. 46-47°C (iso-oktaanista) v) (3-sykloheksyyli-propyyli)-hydratsiini-hydrokloridin (sp. 220- 225°C) kanssa 2-(3-sykloheksyylipropyylihydratsono)-propionihappoa ölj ymäistä.
Esimerkki 2
Natrium-2-(pentyylihydratsono)-propionaatti 2,3 g pentyylihydratsiini-hydrokloridia liuotetaan 10 ml:an vettä ja sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 1,5 g palorypälehappoa ja 2,2 g natriumasetaattia 5 ml:ssa vettä. Muodostuu öljyä. Sekoitetaan noin tunnin ajan, öljy uutetaan metyleenikloridilla, tämä liuos pes- 9 66843 tään vedellä, kuivataan natriumsnlfaatilla ja raetyleenikloridi haihdutetaan pois. öljymäinen jäännös liuotetaan 8 ml:an etanolia ja sekoittaen lisätään 3,0 ml 30-prosenttista natriummetylaatti-liuosta. Natrium-2-(pentyylihydratsono)-propionaatti erottuu, suodatetaan erilleen ja pestään ensin pienellä määrällä etanolia, sen jälkeen eetterillä.
Saanto: 1,9 g (59 % teor.); sp. 225-228°C, haj.
Samalla tavalla saadaan antamalla palorypälehapon reagoida a) (2-sykloheksyy1ietyyli)-hydratsiini-sulfaatin kanssa ja valmistamalla sen jälkeen natriumsuola natrium-2-(2-sykloheksyyli-etyylihydratsono)-propionaattia sp. 230-233°C, haj.
b) (3-sykloheksyyli-propyyli)-hydratsiini-hydrokloridin (sp. 220-225°C) kanssa ja valmistamalla sen jälkeen natriumsuola natrium-2-(3-sykloheksyyli-propyyli-hydratsono)-propionaattia sp. 224-226°C, haj.
Esimerkki 3 • Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selostettu saadaan antamalla palorypälehapon reagoida a) 9-dekenyylihydratsiini-hydrokloridin (raakatuote) kanssa 2-(9-dekenyylihydratsono)-propionihappoa sp. 39-41°C (heksaanista) b) 2-heksenyylihydratsiini-oksalaatin (sp. 166-167°C) kanssa 2-(2-heksenyylihydratsono)-propionihappoa öljymäistä c) metyylihydratsiini-sulfaatin kanssa 2-(metyylihydratsono) -propionihappoa sp. 89-91°C (isopropanolin + iso-oktaanin seoksesta) d) 5-metyyliheksyylihydratsiini-hydrokloridin (sp. 184-188°C, raakatuote) kanssa 2-(5-metyyliheksyylihydratsono)-propionihappoa öljymäistä 10
Esimerkki 4 66843 2-(dekyylihydratsono)-propionihappoamidi 6,5 g dekyylihydratsiini-dihydrokloridia liuotetaan 30 mitään vettä ja lisätään liuos, jossa on 2,3 g palorypälehappoamidia 40 mltssa vettä. pH säädetään noin arvoon 3 lisäämällä laimeata natronlipeätä ja liuos pannaan 16 tunniksi jääkaappiin; tällöin haluttu aine ki-teytyy erilleen, suodatetaan ja kiteytetään uudelleen iso-oktaanista.
Saanto: 3,3 g (51,6 % teor.); sp. 64°C (haj.).
Esimerkki 5 2-(heptyylihydratsono)-propionihappoetyyljesteri 4,0 g heptyylihydratsiini-dihydrokloridia liuotetaan 40 mitään etanolia ja lisätään 2,3 g palorypälehappoetyyliesteriä. Liuosta pidetään 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten lisätään 160 ml vettä ja erottunut öljy uutetaan eetterillä. Eetteriliuos pestään useaan kertaan 2-n natriumkarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatava esteri ei kiteydy.
Saanto: 3,7 g (82,4 % teor.).
Samalla tavalla saadaan a) käyttämällä nonyylihydratsiinihydrokloridia ja palorypälehappo-metyyliesteriä 2-(nonyy1ihydratsono)-propionihappometyyliesteriä öljymäistä.
Esimerkki 6
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selostettu saadaan antamalla palorypälehapon reagoida a) 4-heksenyylihydratsiinihydrokloridin, vapaa yhdiste kp^ 82-89°C, HCl-suola hygroskooppinen, kanssa 2-(4-heksenyylihydratsono)-propionihappoa öljymäistä yhdiste sisältää 0,6 moolia vettä b) oktadekyylihydratsiini-dihydrokloridin, sp. 264°C (haj.), tuotteen sintrauduttua 88°C:sta alkaen, kanssa 2-(oktadekyylihydratsono)-propionihappoa sp. 80°C (iso-oktaanista)
II
11 66843 c) 3-butenyylihydratsiini-hydrokloridin (raakatuote) kanssa 2-(3-butenyylihydratsono)-propionihappoa öljymäistä d) 3,3-dimetyylibutyylihydratsiini-hydrokloridin, sp. 213-214°C, kanssa 2-(3,3-dimetyylibutyylihydratsono)-propionihappoa sp. 95°C (iso-oktaanista) e) 3-metyylioktyylihydratsiini-oksalaatin, sp. 190°C (haj.) kanssa 2-(3-metyyli-oktyylihydratsono)-propionihappoa öljymäistä f) 3-sykloheksyyli-2-propenyylihydratsiini-hydrokloridin, sp. 165°C (haj.) kanssa 2-(3-sykloheksyyli-2-propenyylihydratsono)-propionihappoa öljymäistä g) dodekyylihydratsiini-dihydrokloridin, sp. 210°C (haj.) tuotteen sintrauduttua 80°C:sta alkaen, kanssa 2-(dodekyylihydratsono)-propionihappoa sp. 60-61°C (iso-oktaanin kanssa) h) 4-metyyliheksyylihydratsiini-dihydrokloridin (hygroskooppista; vapaa emäs; kp^: 86-88°C) kanssa 2-(4-metyyliheksyylihydratsono)-propionihappoa öljymäistä i) 1-metyyliheksyylihydratsiini-oksalaatin, sp. 95°C, kanssa 2-(-1-metyyliheksyylihydratsono)-propionihappoa öljymäistä j) (2-etyyliheksyyli)-hydratsiinin (vapaa emäs; kpQ 1: 56-60°C) kanssa 2-(2-etyyliheksyylihydratsono)-propionihappoa öljymäistä k) (3-heksenyyli)-hydratsiini-hydrokloridin, sp. 166-167°C, kanssa 2-(3-heksenyylihydratsono)-propionihappoa öljymäistä l) (3-syklopentyyli-propyyli)-hydratsiini-hydrokloridin, sp. 197- « 202°C, kanssa 2-(3-syklopentyyli-propyylihydratsono)-propionihappoa öljymäistä.
66843 12
Esimerkki 7
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 on selostettu saadaan antamalla palorypälehapon reagoida a) 3-sykloheksyyli-2-metyyli-2-propenyylihydratsiini-hydrokloridin (öljymäistä) kanssa ja valmistamalla sen jälkeen natriumsuola natrium— 2—(3 —sykloheksyyli—2—metyy1i-2-propenyy1ihydratsono) — propionaattia sp. 266-268°C (haj.) (etanolista).
Il 13 66843
Farmakologiset kokeet
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisten ominaisuuksien selvittämiseksi niiden verensokeria alentava vaikutus määritettiin ja verrattiin muutamiin vastaaviin hydratsiineihin. Uudet yhdisteet alentavat verensokeria alhaisemmalla konsentraatiolla kuin vastaavat hydratsiinit, joten ne ovat sopivia antidiabeettisina aineina.
Verensokerikokeen suorittaminen
Metabolisesti terveille, risteytetyille, paastoaville marsuille annettiin i.p. injisoimalla koeaineita natriumsuolojen vesiliuosten muodossa. Kontrolliryhmälle annettiin yhtä suuret määrät isotonista NaCl-liuosta. Juuri ennen injisointia sekä tunnin väliajoin aina neljänteen tuntiin saakka injisoinnin jälkeen otettiin 10 ^ul verta korvan reunalaskimosta ja veren glukoosi määritettiin häiriöttömällä ja spesifisellä heksokinaasi - tekniikalla. Kynnysannos on se annos, joka huomattavasti alentaa veren glukoosipitoisuutta verrattuna kontrolliryhmään.
TAULUKKO
Verensokeria alentavan vaikutuksen kynnysannos,
Esimerkki n:o i.p. marsuille, mg/kg 1 15 le 25
Id 25 le 5 li 25 1/1 10 lm 25 l/o 10 (useita eläimiä) lp 10 lr 10-25
Is 25 2 10 (useita eläimiä) 2b 25 -"- 3b 15-25 3d 20 6a 10 6 f 25 6h 10 6i 15-20 6 j 30 6k 10 61 15-20
Sykloheksyylietyyli-hydratsiini 50
Phenelzine >50
Claims (1)
- 66843 14 Patenttivaatimus Menetelmä lääkeaineena käytettävien 2-hydratsono-propionihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on ^CH3 R-X-NH-N=C (I) ^COOH jossa R on suoraketjuinen, tyydytetty C1~C18 -alkyyliryhmä, haarautunut, tyydytetty C^-Cg-alkyyliryhmä, suoraketjuinen tai haarautunut C^-C^Q-alkenyylirvhmä, suoraketjuinen C2_C^-alkenyyliryhmä, tai tyydytetty tai tyydyttämätön C^-Cg-sykloalkyyliryhmä, ja X on valenssisidos tai suoraketjuinen tai haarautunut, tyydytetty tai tyydyttämätön C^-C^-alkyleeniryhmä, jolloin siinä tapauksessa, että X merkitsee valenssisidosta, R ei saa olla tyydytetty sykloalkyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen, C^-C^-alkyyli-esterien ja amidien, joiden amiiniosa on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella C^-C^-alkyyliryhmällä tai amiiniosa muodostuu aminohappojäännöksestä, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydratsiinin, jonka yleiskaava II on R-X-NH-NH2 (II) jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin yllä, annetaan reagoida propionihappojohdannaisen kanssa, jonka kaava III on CH3-C(Y,Y')-COR' (III) jossa Y ja Y' merkitsevät halogeenia tai alkoksia tai yhdessä happiatomia, ja R' merkitsee hydroksia, C^-C^-alkoksi- tai mahdollisesti substi-tuoitua aminoryhmää, ja sen jälkeen haluttaessa saatu happo muutetaan suolakseen, este-rikseen tai amidikseen tai happo vapautetaan johdannaisistaan. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2739380 | 1977-09-01 | ||
| DE19772739380 DE2739380A1 (de) | 1977-09-01 | 1977-09-01 | N-substituierte 2-hydrazono-propionsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782574A FI782574A (fi) | 1979-03-02 |
| FI66843B FI66843B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66843C true FI66843C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=6017861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782574A FI66843C (fi) | 1977-09-01 | 1978-08-23 | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara n-substituerade 2-hydrazono-propionsyraderivat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4206231A (fi) |
| EP (1) | EP0001144B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5452028A (fi) |
| AR (1) | AR216531A1 (fi) |
| AT (1) | AT363454B (fi) |
| AU (1) | AU516223B2 (fi) |
| CA (1) | CA1109077A (fi) |
| CS (1) | CS199744B2 (fi) |
| DD (1) | DD138652A5 (fi) |
| DE (2) | DE2739380A1 (fi) |
| DK (1) | DK147197C (fi) |
| ES (1) | ES472749A1 (fi) |
| FI (1) | FI66843C (fi) |
| HU (1) | HU177956B (fi) |
| IE (1) | IE47260B1 (fi) |
| IL (1) | IL55427A (fi) |
| IT (1) | IT1098384B (fi) |
| PL (1) | PL111073B1 (fi) |
| PT (1) | PT68483A (fi) |
| SU (1) | SU725555A1 (fi) |
| YU (1) | YU204778A (fi) |
| ZA (1) | ZA784969B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3031842A1 (de) * | 1980-08-23 | 1982-04-08 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-substituierte brenztraubensaeurehydrazone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3036281A1 (de) | 1980-09-26 | 1982-05-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | 0-substituierte brenztraubensaeureoxime, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| AU572331B2 (en) * | 1984-07-17 | 1988-05-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Utilization of a-cetocarbonic acid hydrazones and oxines for treating cardiac or circulatory diseases |
| US20050096360A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-05-05 | Salter-Cid Luisa M. | Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment of diseases |
| WO2006041922A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Dara Biosciences, Inc. | Agents and methods for administration to the central nervous system |
| WO2006088875A2 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Intranasal administration of modulators of hypothalamic atp-sensitive potassium channels |
| US8242058B2 (en) * | 2006-07-21 | 2012-08-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Reagents and methods for appending functional groups to proteins |
| US9047945B2 (en) | 2012-10-15 | 2015-06-02 | Marvell World Trade Ltd. | Systems and methods for reading resistive random access memory (RRAM) cells |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2643303A1 (de) * | 1976-09-25 | 1978-03-30 | Haeckel Rainer | Hypoglykaemisch wirksames arzneimittel |
| CA1106389A (en) * | 1976-09-25 | 1981-08-04 | Rainer Haeckel | 2-(phenylalkylhydrazono)-propionic acid derivatives and the preparation thereof |
-
1977
- 1977-09-01 DE DE19772739380 patent/DE2739380A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-08-16 CA CA309,492A patent/CA1109077A/en not_active Expired
- 1978-08-17 US US05/934,291 patent/US4206231A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-22 ES ES472749A patent/ES472749A1/es not_active Expired
- 1978-08-23 FI FI782574A patent/FI66843C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-24 SU SU2652698A patent/SU725555A1/ru active
- 1978-08-24 IL IL55427A patent/IL55427A/xx unknown
- 1978-08-24 AU AU39233/78A patent/AU516223B2/en not_active Expired
- 1978-08-24 DK DK373478A patent/DK147197C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 AR AR273447A patent/AR216531A1/es active
- 1978-08-25 DD DD78207485A patent/DD138652A5/xx unknown
- 1978-08-28 PL PL1978209256A patent/PL111073B1/pl unknown
- 1978-08-28 IT IT27078/78A patent/IT1098384B/it active
- 1978-08-28 PT PT68483A patent/PT68483A/pt unknown
- 1978-08-29 EP EP78200166A patent/EP0001144B1/de not_active Expired
- 1978-08-29 YU YU02047/78A patent/YU204778A/xx unknown
- 1978-08-29 AT AT0627478A patent/AT363454B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-29 DE DE7878200166T patent/DE2860777D1/de not_active Expired
- 1978-08-30 HU HU78BO1732A patent/HU177956B/hu unknown
- 1978-08-31 IE IE1756/78A patent/IE47260B1/en unknown
- 1978-08-31 CS CS785653A patent/CS199744B2/cs unknown
- 1978-08-31 ZA ZA00784969A patent/ZA784969B/xx unknown
- 1978-09-01 JP JP10743578A patent/JPS5452028A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL209256A1 (pl) | 1979-06-04 |
| PL111073B1 (en) | 1980-08-30 |
| JPS5452028A (en) | 1979-04-24 |
| CS199744B2 (en) | 1980-07-31 |
| PT68483A (de) | 1978-09-01 |
| CA1109077A (en) | 1981-09-15 |
| HU177956B (en) | 1982-02-28 |
| AT363454B (de) | 1981-08-10 |
| SU725555A3 (en) | 1980-03-30 |
| IL55427A0 (en) | 1978-10-31 |
| DK147197C (da) | 1984-10-29 |
| ATA627478A (de) | 1981-01-15 |
| IT1098384B (it) | 1985-09-07 |
| IE781756L (en) | 1979-03-01 |
| FI66843B (fi) | 1984-08-31 |
| US4206231A (en) | 1980-06-03 |
| AR216531A1 (es) | 1979-12-28 |
| EP0001144B1 (de) | 1981-06-17 |
| DD138652A5 (de) | 1979-11-14 |
| YU204778A (en) | 1982-10-31 |
| ES472749A1 (es) | 1979-02-16 |
| ZA784969B (en) | 1979-09-26 |
| DE2739380A1 (de) | 1979-03-08 |
| IE47260B1 (en) | 1984-02-08 |
| DK373478A (da) | 1979-03-02 |
| AU3923378A (en) | 1980-02-28 |
| IT7827078A0 (it) | 1978-08-28 |
| JPS6218545B2 (fi) | 1987-04-23 |
| AU516223B2 (en) | 1981-05-21 |
| DE2860777D1 (en) | 1981-09-24 |
| EP0001144A1 (de) | 1979-03-21 |
| FI782574A (fi) | 1979-03-02 |
| IL55427A (en) | 1981-12-31 |
| DK147197B (da) | 1984-05-14 |
| SU725555A1 (ru) | 1980-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2530247A1 (fr) | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| FI66843B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara n-substituerade 2-hydrazono-propionsyraderivat | |
| JPH078851B2 (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| US4102948A (en) | ω-Aminocarboxylic acid amide phosphates | |
| EP0165422B1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2537070C2 (fi) | ||
| US4425360A (en) | Pharmacologically active novel O-substituted pyruvic acid oximes | |
| KR840001133B1 (ko) | 치환된 β-옥소-α-페닐-카바모일-피롤프로 피오니트릴의 제조방법 | |
| US3652579A (en) | 1-methyl-2-substituted 5-nitroimidazoles | |
| DE3306146A1 (de) | Pyridin-derivate und ihre verwendung als arzneimittel | |
| FI73206C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer. | |
| CH635092A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate. | |
| US3637804A (en) | Phenylalanine derivatives and preparation thereof | |
| FI66844C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2-(fenylalkylhydrazono)-propionsyraderivat | |
| US4115641A (en) | Ribofuranosyl-imidazole derivatives | |
| DE863056C (de) | Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten | |
| US2710296A (en) | Substituted triazoles | |
| US4387104A (en) | N-Substituted pyruvic acid hydrazones, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4404205A (en) | 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines | |
| DE2604560A1 (de) | Phenylalkancarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| KR880001815B1 (ko) | 신규의 1-에틸-3-카복시-4-옥소-6,7-메틸렌디옥시-1,4-디하이드로퀴놀린의 2-하이드록시에틸-트리메틸암모늄염의 제조방법 | |
| US4562205A (en) | Derivatives of 2-aminoacetic acid | |
| US4672055A (en) | Erythromycin salt with mucosecretolytic and fluidizing activity and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4018792A (en) | 5-Cyano-thiophen-2-aldehyde-isothiosemicarbazones and process for preparing them | |
| GB2200629A (en) | A substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine, and preparation and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |