HU177956B - Process for producing n-substituted 2-hydrazino-propionic acid derivatives - Google Patents
Process for producing n-substituted 2-hydrazino-propionic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU177956B HU177956B HU78BO1732A HUBO001732A HU177956B HU 177956 B HU177956 B HU 177956B HU 78BO1732 A HU78BO1732 A HU 78BO1732A HU BO001732 A HUBO001732 A HU BO001732A HU 177956 B HU177956 B HU 177956B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- propionic acid
- hydrazono
- chloride
- acid
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új, N-szubsztituált
2-hidrazono-propionsav származékok előállítására.
Ismeretes^' hogy némelyik monoamin-oxidáz gátló, mint \pl. a Phenelzin (2-fenil-etil-hidrazin) vagy a Mebari^zin (í-fenil-etil-hidrazin) nagy dózisbah hipoglikémiás hatásúak lehetnek. (Adnitt, P. I.: Hypoglycemic action of monoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628-633 (1968), Wickström,
L., Petterson, K.: Treatment of diabetics with monoamino oxidase inhibitors, Láncét 2: 995—997 (1964), Cooper, A. J., Reddie, K. M. G.: Hypotensive collapse and hypoglicaemia after mebanazine - a monoamine-oxidase inhibitor, Láncét 1: 1133-1135 (1964)].
A főhatás azonban mégiscsak a monoamin-oxidáz (MAO) inhibitor-hatása, így bár ezek a vegyületek a pszichés megbetegedések gyógyításában felhasználásra kerülnek [Van Praag, Η. M.: Leijnse,
B.: The influence of somé antidepressives of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed pa tients, Clin. Chim. Acta 8: 466—475 (1963)] de vércukor-csökkentő gyógyszerként nem használhatók.
Ezért a találmány célja olyan vegyületek előállítása, amelyeknek olyan dózistartományban van hipoglikémiás hatása, ahol a MAO-gátló hatás még egyáltalán nem, vagy csak lényegtelen mértékben lép fel.
Me^epo módon azt tapasztaltuk, hogy a Phenelzintől eltérő hidrazinkomponenst tartalmazó piroszőlősav-hidrazonok a megfelelő hidrazinnal szemben jelentősen nagyobb hipoglikémiás hatást mutatnak, míg MAO gátló hatásuk majdnem teljesen hiányzik.
A találmányunk tárgyát ennek következtében olyan propionsav-származékok előállítására vonatkozó eljárás képezi, amely vegyületek megfelelnek az I általános képletnek
CH3 /
R—X—NH-N=C (h \
— ahol COOH
R 1-18 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil-csoport, 3-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy ciklohexenilcsoport,
X vegyértékvonalat illetve 1-4 szénatomos alkiléncsoportot vagy 3-4 szénatomos alkeniléncsoportot jelöl, de ha X vegyértékvonal, R cikloalkilcsoport nem lehet továbbá e propionsav-származékok fiziológiai szempontból ártalmatlan sói, rövidszénláncú alkil-észterei, amidjai, előállítási módjaik, továbbá felhasználásuk vércukor-csökkentő hatású gyógyszerek előállítására.
Az oltalmi körből kizárt 2-(ciklohexil-hidrazc no)-propionsav az irodalomból ismert (Chem. Zent ral Bl. 1911., II., 362).
A farmakológiai vizsgálatok egyébként azt mutatták, hogy ez a vegyület a találmány tárgyát képező vegyületekhez képest hatástalan.
Az R szubsztituensben az egyenes- vagy elágazó láncú alkilcsoport 1-18 szénatomot tartalmazhat, ilyen egyenesláncú csoport a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil- és tetradecilcsoport lehet. Előnyösen alkalmazható elágazó láncú alkilcsoport az izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, izopentil-, izohexil-, 2-etil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-metil-hexil-, 4-metil-hexil-, 5-metil-hexiI-,
2-etil-hexil-, 3,5-dimetil-hexil és 3-metil-oktil csoportok.
Az egyenes- vagy elágazó láncú telítetlen csoportok közül előnyös az allil-, 3-butenil-, 3-pentenil-,
2-, 3-, 4- vagy 5-hexenil-, 9-decenil-, 2-metil-allil·, 3,7-dimetil-6-oktenil, 2-propinil-, 2-butinil- és 2-hexinil-gyök.
Az R szubsztituens cikloalkilcsoport jelentéseként a ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport jöhet számításba.
A találmány tárgyát képezik továbbá az I általános képletből származtatható mindazon sztereóspecifikus vegyületek, amelyek a többnyire jelenlevő aszimmetrikus szénatomok vagy kettőskötések (C=C, C=N) következtében keletkezhetnek.
Az I általános képletű vegyületek azzal az önmagában ismert eljárással állíthatók elő, amely szerint a II általános képletnek megfelelő,
R-X-NH-NH2 (II) hidrazint, — ahol R és X jelentése megegyezik a fent ismertetettel - a III általános képletnek megfelelő
CH3-C (Y,Y’)-COR’ (III) propionsav-származékkal - ahol Y és Y’ halogénvagy alkoxi-csoportok vagy együtt oxigén-atomot hoznak létre és R’ hidroxi-, alacsony szénatomszámú alkoxi- vagy amino-csoportot jelent - reagáltatunk és ezt követően adott esetben a savat sóvá, rövidszénláncú alkil-észterré vagy amiddá alakítjuk illetve a savat származékaiból felszabadítjuk.
A III általános képletben az Y és Y’ csoport halogénje fluor-, klór-, bróm- és jód-, előnyösen főként klór- és brómatom lehet. Az Y, Y’ és R’ alko Kicsoportok 1-4 szénatomszámúak, előnyös a metoxi- és etoxicsoport.
Eljárásunk szerint a II általános képletnek megfelelő helyettesített hidrazint vagy megfelelő sóját alkalmas poláros oldószerben (pl. vízben, kisszénatomszámú alkoholban vagy ecetsavban) á III általános képletnek. megfelelő propionsav-származékkal vagy előnyösen ennek sóival reagáltatjuk és adott esetben puffer, pl. nátrium-acetát segítségével gyengén savanyú pH-ra hozzuk. A reakció szobahőmérsékleten játszódik le, de melegítés közben is végbemegy. Az I általános képlet szerinti hidrazon, mint nehezen oldódó vegyület a reakciótermékből kiszűrhető, vagy alkalmas pl. nem poláros oldószerrel extrahálható.
Adott esetben egy-reaktoros eljárással a II általános képletű helyettesített hidrazin előállítható aminból, hidroxilamin-O-szulfonsawal, majd a III általános képlet szerinti propionsav-származék hozzáadása után a kívánt hidrazon kicsapható.
A szubsztituált hidrazinok illetve sóik részben új vegyületek. Általában nincs arra szükség, hogy ezeket tisztán állítsuk elő, így a felesleges nyerstermék is betáplálható. A szubsztituált hidrazinok önmagában ismert eljárásokkal, így pl. hidrazin és megfelelő alkil-halogenidek reakciójával állíthatók elő.
Mint élettani szempontból ártalmatlan sók, különösen az alkáli-, alkáliföldfém- vagy ammóniumsók (vagy esetleg az ugyancsak vércukor-csökkentő hatású biguanidin sói) vehetők számításba. Ezeknek a sóknak az előállítása önmagában ismert módon, így pl. a megfelelő szabad bázisokkal, karbonátokkal vagy alkoholátokkal reagáltatva történhetik.
A fenti eljárások során intermedierként keletkező észterek elkülöníthetők vagy esetleg közvetlenül a megfelelő karbonsavakká szappanosíthatók, és megfordítva, a kapott karbonsavak ismét a kívánt észterekké alakíthatók. Az észterek elszappanosítását főként lúgos közegben hajtjuk végre.
Az I általános képletnek megfelelő karbonsavak észterein a találmány értelmében főként a karbonsavak és alkoholok reakcióinak termékei értendők. Az alkoholok közül leginkább a kisszénatomszámú, egyértékű alkoholok, mint a metil-, etil-, propilvagy izopropil-alkohol előnyös.
A találmány szerinti I általános képletű amidok ismert módon, karbonsavakból vagy ezek reakcióképes származékaiból és aminokból állíthatók elő. Mint amin-komponensek, az ammónia, jöhet számításba.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai tulajdonságainak igazolására megvizsgáltuk a vércukor csökkentő hatást és a mono-amino-oxidáz gátlást, az ismert Phenelzin-nel (2-fenil-etil-hidrazin) összehasonlítva. A vizsgálatok szerint az új vegyületek a vércukrot már kisebb koncentrációban alkalmazva is csökkentik, a Phenelzinhez viszonyítva, és egyidejűleg monoamin-oxidáz gátló hatás nem mutatkozik.
A vércukor meghatározásához a vizsgálandó vegyületeket Na- illetve K-sójuk vizes oldataként vegyes fajtájú, hím tengeri malacoknak éhgyomorra, intraperitoneális injekcióként adjuk be.
A vér-glükóz-koncentrációt hexokináz-módszerrel hemolízisben határozzuk meg. A vizsgálathoz közvetlenül az adagolás után (0 időpont), továbbá az azt követő 4 órás időszakon belül 1 órás raszterbe 10 pl vért veszünk be és a hemolízis után egy, a glükolizálást inhibitáló stabilizáló oldatban azonnal analizáljuk. ......
Küszöbérték dózisként azt a dózist jelöljük, amely a vizsgált állatok egy adott csoportjánál (n = 4) a vér-glükóz-koncentrációt egy, megfelel0 mennyiségű fiziológiás konyhasó-oldattal kezelt kontroli-csoporthoz viszonyítva szignifikáns módon (p<0,05) csökkenti.
A kísérletek eredményét a következő táblázatban foglaltuk össze.
I. táblázat
Küszöbérték tengeriVizsgált malacoknál, 5 vegyület Példa szám éhgyomorra száma (mg/kg) i. p.
42.290
42.314 42.313
42.311 40.251 40.271
40.281
40.282
40.279 40.274
40.280
42.312
42.315 42.319 40.286
40.290 42.328 42.333 42.336 42.342
40.305
40.306
| 1. | 15 |
| l.c | 25 |
| l.d | 25 |
| l.e | 5 |
| l.i | 25 |
| 1/1. | 10 |
| l.m | 25 |
| l/o. | 10 egyedi állatok |
| l.p | 10 |
| l.r | 10-25 |
| l.s | 25 |
| 2. | 10 egyedi állatok |
| 2.b | 25 egyedi állatok |
| 3.b | 15-25 |
| 3.d | 20 |
| 6.a | 10 |
| 6.f | 25 |
| 6h | 10 |
| 6/i | 15-20 |
| 6.j | 30 |
| 6.k | 10 |
| 6.1 | 15-20 |
Phenelzin
A találmány szerinti, vércukor-csökkentő készítmények esetében minden szokásos orális vagy 35 parenterális alkalmazási forma szóba jöhet, így pl· tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók, cseppek, kúpok, stb. A célnak megfelelően a hatóanyagot szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal keveijük és ezután a kívánt alakra 45 formázzuk. Szilárd hordozóanyagok pl. a keményítő, laktóz, metil-cellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasav, nagyobb molekulájú zsírsavak (mint a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, szilárd 45 nagymolekulás polimerek (mint a polietilénglikol). Az orális alkalmazásra szánt készítményekhez kívánt esetben ízesítő- és édesítő anyagok is adhatók.
2-[ 2-(l -ciklohexén-1 -il)-etilhidrazono ]-
-propionsav
2-(3-ciklohexil-2-metil-2-propenil-hidrazono)-
-propionsav
2-[2-(2-ciklohexén-l-il)-etil-hidrazono]-
-propionsav
2-( 2-p ropinil-hidrazono)-propions av
2-(2-hexinil-hidrazono)-propionsav
2-(3-pentenil-hidrazono)-propionsav
2-[3-(3-ciklohexén-1 -il)-2-metil-2-propenil-hidrazonoj-propionsav
Az eljárást részletesen a következő példák ismertetik:
1. példa
2-(2-Ciklohexil-etil-hidrazono)-propionsav
2,7 g (2-Ciklohexil-etil)-hidrazinium(2+)-szulfátot) olvadáspont 185-187 °C, bomlik) 50 ml vízben oldunk és szobahőmérsékleten, keverés közben 10 ml vízben oldott 1,1 g piroszőlősav és 3,0 g nátrium-acetát-víz (1/3) oldattal elegyítünk. Ilyenkor először olajos réteg válik le, amely nemsokára kikristályosodik. Ezt az anyagot leszívatjuk, 6 ml 2 n nátronlúg hozzáadása után vízben oldjuk és 2 n sósavval fokozatosan savanyítjuk. Az először kiváló csapadékrész szennyezéseket tartalmaz, ezt leszívatjuk és eldobjuk. Az anyag további savanyítás hatására kiváló főtömege tiszta, ezt exszikkátorban, kalcium-klorid fölött megszárítjuk.
A hozam 1,6 g (az elméleti 67%-a), az olvadáspont 47 °C. Hasonlóképp lehet előállítani piroszólősavat reagáltatva
a) izobutil-hidrazinium(2 +)-szulfáttal (olvadáspont 127 °C, bomlik)
2-(izobutíl-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 88 °C (izooktánból),
b) metil-allil-hidrazinium(2 +)-oxaláttal (Olvadáspont 160—161 °C, bomlik)
2-(metil-allil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 68—69 °C (izooktán + toluolból),
c) propil-hidrazinium(2 +)-oxaláttal
2-(propil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 56-58 °C (ligroin + toluolból),
Injekciós oldószerként leginkább víz használható, 50 amely tartalmazza az injekciós oldatoknál szokásos adalékanyagokat, mint amilyen a stabilizálószer, oldóképesség-növelő és/vagy puffer. Ilyen adalékok például az acetát- vagy partarát-puffer, az etanol, komplexképzők (mint az etilén-diamin-tetraecetsay 55 és ennek nem toxikus sói) vagy viszkozitásszabályozó nagymolekulájú polimerek (mint a folyékony polietilén-oxid).
A találmány szerinti eljárásban a példákban megnevezett vegyületeken kívül még előnyösek a go következő savak, illetve sóik:
d) izopentil-hidrazinium( 1 +)-ldoríddal (olvadáspont 128-130 °C, bomlik)
2-(izopentil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 48-50°C (izooktánból),
e) oktil-hidrazinium(l +)-kloriddal
2-(oktil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 37 —38 °C,
f) (cildohexil-metil)-hidrazinium(l +)-kloriddal
2-(ciklohexil-metil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 81 -82 °C (izooktán + toluolból)
2-(2-butinil-hidrazono)-propionsav
2-(3,5-dinietil-hexil-hidrazono)-propionsav
2-(3,7-dinKtil-6-oktenil-hidrazono)-propionsav
g) izopropil-hidrazinium(l +)-kloriddal
2-(izopropil-hidrazono)-propionsavat
Olvadáspont 83-84 °C (ligroinból),
h) allil-hidrazinium(l +)-kloriddal
2-(allil-hidrazono)-propionsavat
Olvadáspont 47-48 °C (metilén-kloridból),
i) butil-hidrazinium(2 +)-szulfáttal
2-(butil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 56—57 °C (ciklohexánból),
j) szek-butil-hidrazinium(2 +)-szulfáttal
2-(szek-butil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 67 -68 °C (Na2C03)HCl-val újra kicsapva),
k) terc-butil-hidrazinium(l +)-kloriddál 2-(terc-butil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 99-100 C (izopropil-alkohol + vízből),
l) hexil-hidrazinium(l +)-kloriddal
2-(hexil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 44 °C (Na2CO3/HCl-val újra kicsapva),
m) 4-metü-pentil-hidrazinium(l +)-kloiiddal (nyerstermék) 2-(4-metil-pentil-hidrazono)-propionsavat olajos,
n) 2-etil-butil-hidrazinium( 1 +)-kloriddal (olvadáspont 118—125° C, nyerstermék) 2-(2-etil-butil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 83-86 °C (izopropil-alkohol + vízből),
o) 5-hexenil-hidrazinium(l +)-kloriddal (olvadáspont 130-135 °C, nyerstermék) 2-(5-hexenil-hidrazono)-propionsavat olajos,
p) heptil-hidrazinium(l +)-kloriddal 2-(heptíl-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 48—49 C (Ugrómból),
q) . ciklopentil-hidrazinnal 2-(ciklopentil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 87-88 °C (izooktán + toluolból),
r) (2-ciklopentil-etil)-hidrazinium(l +)-ldoriddal (Olvadáspont 160 eC, nyerstermék) 2-(2-ciklopentil-etil-hidrazono)-propionsavat
Olvadáspont 64-65 °C (éterből és ligroinból),
s) 2-(3-ciklohexén-l-il)etil- hidrazinium(l +)-kloriddal (olvadáspont 98-138 °C, nyerstermék) 2-[2-(3-ciklohexen-l-il)-etil-hidrazono]-propionsavat
Olvadáspont 67-68 °C (izopropil-alkohol ♦ vízből),
t) 2-cikloheptil-etil-hidrazinium(l *>kloriddal (Olvadáspont 132-145 °C, nyerstermék) 2-(2-cikloheptil-etil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 59-61 °C (cilddiexánból),
u) decil-hidrazinium(l +)-kloriddal (Olvadáspont 94 °C, bomlik) 2-(decil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 48=49 °C (izooktánból),
v) nonil-hidrazinium(l +)-kloriddal (Olvadáspont 115 °C, bomlik) 2-(nonil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 46-47 °C (izooktánból),
w) (3-ciklohexil-propil)-hidrazinium(l +)-kloriddal (Olvadáspont 220-225 °C)
2-(3-ciklohexil-propil-hidrazono)-propionsavat olajos.
Hozam: valamennyi esetben 50-90%.
2. példa
Nátrium-2-(pentil-hidrazono)-propionát
2,3 g Pentil-hidrazinium(l+)-kloridot 10ml vízben oldunk és 5 ml vízben oldott 1,5 g piroszőlősav és 2,2 g nátrium-acetát oldatával elegyítjük. Olajos anyag képződik. Körülbelül egy órás keverés után az olajat metilén-kloriddal extraháljuk, ezt az oldatot vízzel mossuk, qátrium-szulfáttal szárítjuk és belőle a metflén-kloridot elgőzölögtetjük. Az olajos maradékot kb. 8 ml etil-alkoholban oldjuk és hozzá keverés közben 3,0 ml 30%-os nátrium-metilát oldatot adunk. A nátrium-2-(pentil-hidrazono)-propionát kiválik, leszívatjuk majd először kevés etil-alkohollal, ezután éterrel mossuk. Hozam 1,9 g (az elméleti 59%-a), olvadáspont 225-228 °C, bomlik.
Hasonlóképp lehet előállítani piroszőlősavat reagáltatva
a) (2-ciklohexil-etil)-hidrazinium(2 +)-
-szulfáttal és ezt követően a nátrium-só előállításával nátrium-2-(2-ciklohexil-etil-hidrazono)-propionátot
Olvadáspont 230—233 °C, bomlik,
b) (3-ciklohexil-propil)-hidrazinium-kloriddal (Olvadáspont 220-225 °C) és ezt követően a nátrium-só előállításával nátrium-2-(3-dklohexil-propil-hidrazono)-propionátot
Olvadáspont 224—226 °C, bomlik.
Hozam mindkét esetben 50-90%.
3. Példa
Az 1. példában ismertetett módon ugyancsak elő lehet állítani piroszőlősavat reagálta va
a) 9-decenil-hidrazinium(l +)-ldoriddal (nyerstermék) 2-(9-decenil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 39-41 °C (hexánból),
b) 2-hexenil-hidrazinium(2 +)-oxaláttal (olvadáspont 166-167 *C) 2-(2-hexenil-hidrazono)-propionsavat olajos,
c) metil-hidrazinium(2 +)-szulfáttal 2<metil-hidrazono>propionsavat , Olvadáspont 89—91 °C (izopropil-alkohol + izooktánból),
d) 5-metil-hexil-hidrazinium(l +)-kloridból (olvadáspont 184-188 *C, nyerstermék) 2-(5-me tfl-hexil-hidrazono)-propionsavat olajos.
Hozam mindegyik esetben
50-90%.
4. Példa
2-(Decil-hidrazono)-propionsav-aniid
6,5 g Decfl-hidra2inium(2 +)-dikloridoi 30ml vízben oldunk és 40 ml vízben oldott 2,3 g piroszőlősav-amiddal elegyítünk. Híg nátronlúg adagolásával a pH-t kb. 3-ra állítjuk be és az oldatot 16 órán keresztül hűtőszekrényben tároljuk, ezalatt a kívánt anyag kikristályosodik, leszívatható és izooktánból átkristályosítható.
Hozam: 3,3 g (az elméleti 51,6%-a), olvadáspont 64 ’C (Bomlik)
5. Példa
2-(Heptil-hidrazono)-propionsav-etil észter
4,0 g heptil-hidrazinium(2+)-<ükloridot 40 ml etanolban oldunk és hozzá 2,3 g piroszőlősav-etilésztert adunk. Az oldatot 20 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután 160 mi oldatot adunk hozzá és a leváló olajos anyagot éténél extraháljuk. Az éteres oldatot többszőr átmossuk 2n nátrium-karbonát oldattal, mqjd ezután vízzel, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó észter nem kristályosodik.
Hozam: 3,7 g (az elméleti 82,4%-a)
Hasonlóképp állítható elő
a) nonil-hidrazinium(2 +)-dildoridból és piroszőlő-metilészterből 2-(nonil-hidrazono)-propionsav-metilészter olajos, hozam 50-90%.
6. példa
Az 1. példában ismertetett módon eljárva ugyancsak elő lehet állítani piroszőlősavat reagáltatva
a) d-hexenil-hidraziniumíl +)-Horiddai (szabad vegyület, forráspont (14): 82—89 °C, a sósavas só higroszkópos) 2-(4-hexenil-hidrazono)-propionsavat olajos a vegyület 0,6 mól vizet tartalmaz,
b) oktadecil-hidrazinium(2 +)-dildoriddal (olvadáspont 264 °C, bomlik, eC-tól zsugorodik) 2-(oktadecil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 80 °C (izooktánból),
c) 3-butenil-hidrazinium(l +)-kloriddal (nyerstermék) 2-(3-butenil-hidrazono)-propionsavat olajos,
d) 3,3-dimetil-butil-hidraziníuffl(l +)-kloridd& (olvadáspont 213-214 °C) 2-(3,3-dimetil-butil-hidrazono)-propionsavat
Olvadáspont 95 °C (izooktánból),
e) 3-metil-oktil-hidrazinium(2 O-oxaláttal (olvadáspont 190 °C, bomlik) 2-(3-metil-oktil-hidrazono)-propionsavat olajos,
f) 3-ciklohexil-2-propenil-hidrazinium(l +)-kloriddal (olvadáspont 165 °C, bomlik) , 2-(3-dldohexil-2-propenil-hidrazino)-propionsavat olajos,
g) dodecil-hidrazinium(2 +)-dildoriddal (olvadáspont 210 eC, bomlik, 80°C-tól zsugorodik) 2-(dodecil-hidrazono)-propionsavat Olvadáspont 60-61 °C (izooktánból),
h) 4-metil-hexil-hidrazinium(2 +>dikloriddal (higroszkópos, szabad bázis, forráspont (13): 86—88 °C) 2-(4-metil-hexil-hidrazono)-propionsavat olajos,
i) l-metil-hexil-hidrazinium(2 +)-oxaláttal (olvadáspont 95 °C)
2-( 1 -metil-hexil-hidrazono)-propionsavat olajos,
j) (2-etü-hexil)-hidrazinnal (szabad bázis, fonáspont (0,1): 56-60 °C) 2-(2-etiI-hexil-hidrazono)-propionsavat olajos,
k) (3-hexenil>hidrazinium(l +)-kloriddal (olvadáspont 166—167 °C) 2-(3-hexenil-hidrazono)-propionsavat olajos,
l) (3-ciklopentil-propil)-hidrazinium(l +)-kloriddal (olvadáspont 197-202 °C) 2-(3-ciklopentil-propil-hidrazono)-propionsavat olajos.
Hozam valamennyi esetben
50-90%.
7. példa
A 2. példában ismertetett módon eljárva ugyancsak elő lehet állítani piroszőlősavat reagáltatva
a) 3-ciklohexil-2-meta-2-propenU-hidrazinium(l +)-kloriddal (olajos) és a nátriumsó ezt követő előállításával nátrium-2-(3-dklohexfl-2-metfl-2-propenil- 1 o
-hidrazono)-propionátot ' Olvadáspont: 266—268 °C, bomlik, (etanolból) Hozam: 50-90%.
8. példa
2-(Heptil-hidrazono)-propionsav
2,8 g 2,2-Dimetoxi-propionsav-metilészter 120 ml 20 vízben készített oldatához 3,4 g heptl-hidraanium(2 *)-szulfát 20 ml vízben készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet időnként feliázva két napig állni hagyjuk, a keletkezett olajat metilénkloriddal kirázzuk, szárítjuk és az oldószert bepároljuk, olajos 25 maradékként 2,2 g (68,7%) 2<heptil-hidrazono)-propionsav-metilésztert kapunk.
A fenti terméket 1,2 g marónátron 40 ml etanollal készített oldatával egy éjszakán át állni hagyjuk, és így elszappanosítjuk. A feldolgozáshoz 30 az alkoholt bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és metilénkloriddal kirázzuk. A vizes alkálikus fázist szénnel kezeljük, szüljük, megsavanyítjuk. A keletkezett olajhoz étert adunk, az éteres réteget megszárítjuk és bepároljuk. így 0,7 g 35 (24,4%) olajat kapunk, ami idővel kristályosodik (45 -47°C) és vékonyréteg kromatográfiai elemzés szerint az l.p példa termékével azonos.
9. Példa
2-(2-Ciklohexfl-etfl-hidrazono)-propionsav
5,7 g 2,2 diklórpropionsav és 2,8 g kalciumkar- 45 bonát 40 ml vízzel készített oldatához 7,1 g (2-dklohexfl-etil)-hidrazinium(l +>klorid és 5,6 g káliumkarbonát 20 ml vízben készített oldatát adjuk, keverés közben 90°C-ra melegítjük, 30 perc alatt további 5,6 g káliumkarbonát 20 ml vízben készí-50 tett oldatát csepegtetjük hozzá, majd 1 óra hosszat 90 °C-on keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, az alkálikus oldatot éterrel kirázzuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. A képződött olajhoz étert adunk. Az elválasztott és megszárított éteres rété- 55 get bepároljuk, hozam: 5,7g = 68%. A 2<2-dldo hexil-etil-hidiazono)-propionsavat jégszekrényben állni hagyjuk, a kikristályosodott termék azonos az
1. példa termékével.
Claims (2)
1. Eljárás az I általános képletű 2-hiditzono-propionsav származékok
CH3 /
R—X—NH—N=C (I) \
COOH — ahol
R 1-18 szénatomos, egyenes- vagy elágazó láncú alkilcsoport, 3-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, 5—7 szénatomos cildoalkilcsoport, vagy cildohexenilcsoport, x vegyértékvonalat illetve 1—4 szénatojnos alkiléncsoportot, vagy 3—4 szénatomos alkeniléncsoportot jelöl, de ha X kötésvonal, R cikloalkilcsoport nem lehet továbbá e propionsav-származékok fiziológiai szempontból ártalmatlan sói, rövidszénláncú alkilészterei, és amidjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű
R-X-NH-NH2 (II) hidrazint — ahol R és X jelentése megegyezik a fent megadottakkal — a IH általános képletű
CH3-C (Y,Y’)-COR’ (ΠΙ) propionsav-származékkal — ahol Y és Y’ halogénatomok vagy alkoxicsoportok vagy együtt oxigén-atomot hoznak létre és
R* hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi- vagy aminocsoportot jelent — reagáltatunk és ezt követően kívánt esetben a kapott szabad savat sóvá, vagy rövidszénláncú alkflészterré vagy amiddá alakítjuk illetve a savat származékaiból felszabadítjuk.
2. Eljárás az 1. igénypont szerinti I általános képletű vegyületeket — ahol R és X jelentése az 1. igénypontban megadott — továbbá e vegyületek sóit, rövidszénláncú alkil-észterdt, vagy amidjait hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű vegyületeket önmagukban vagy egyéb hasonló hatású anyagokkal, szükség szerint önmagában ismert hordozó, ízesítő, színező, csúsztató, egyéb adalék és/vagy segédanyagok hozzáadásával szokásos módon gyógyszerészeti készítménnyé feldolgozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772739380 DE2739380A1 (de) | 1977-09-01 | 1977-09-01 | N-substituierte 2-hydrazono-propionsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU177956B true HU177956B (en) | 1982-02-28 |
Family
ID=6017861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78BO1732A HU177956B (en) | 1977-09-01 | 1978-08-30 | Process for producing n-substituted 2-hydrazino-propionic acid derivatives |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4206231A (hu) |
| EP (1) | EP0001144B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5452028A (hu) |
| AR (1) | AR216531A1 (hu) |
| AT (1) | AT363454B (hu) |
| AU (1) | AU516223B2 (hu) |
| CA (1) | CA1109077A (hu) |
| CS (1) | CS199744B2 (hu) |
| DD (1) | DD138652A5 (hu) |
| DE (2) | DE2739380A1 (hu) |
| DK (1) | DK147197C (hu) |
| ES (1) | ES472749A1 (hu) |
| FI (1) | FI66843C (hu) |
| HU (1) | HU177956B (hu) |
| IE (1) | IE47260B1 (hu) |
| IL (1) | IL55427A (hu) |
| IT (1) | IT1098384B (hu) |
| PL (1) | PL111073B1 (hu) |
| PT (1) | PT68483A (hu) |
| SU (1) | SU725555A1 (hu) |
| YU (1) | YU204778A (hu) |
| ZA (1) | ZA784969B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3031842A1 (de) * | 1980-08-23 | 1982-04-08 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-substituierte brenztraubensaeurehydrazone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3036281A1 (de) | 1980-09-26 | 1982-05-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | 0-substituierte brenztraubensaeureoxime, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| AU572331B2 (en) * | 1984-07-17 | 1988-05-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Utilization of a-cetocarbonic acid hydrazones and oxines for treating cardiac or circulatory diseases |
| US20050096360A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-05-05 | Salter-Cid Luisa M. | Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment of diseases |
| WO2006041922A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Dara Biosciences, Inc. | Agents and methods for administration to the central nervous system |
| WO2006088875A2 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Intranasal administration of modulators of hypothalamic atp-sensitive potassium channels |
| US8242058B2 (en) * | 2006-07-21 | 2012-08-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Reagents and methods for appending functional groups to proteins |
| US9047945B2 (en) | 2012-10-15 | 2015-06-02 | Marvell World Trade Ltd. | Systems and methods for reading resistive random access memory (RRAM) cells |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2643303A1 (de) * | 1976-09-25 | 1978-03-30 | Haeckel Rainer | Hypoglykaemisch wirksames arzneimittel |
| CA1106389A (en) * | 1976-09-25 | 1981-08-04 | Rainer Haeckel | 2-(phenylalkylhydrazono)-propionic acid derivatives and the preparation thereof |
-
1977
- 1977-09-01 DE DE19772739380 patent/DE2739380A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-08-16 CA CA309,492A patent/CA1109077A/en not_active Expired
- 1978-08-17 US US05/934,291 patent/US4206231A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-22 ES ES472749A patent/ES472749A1/es not_active Expired
- 1978-08-23 FI FI782574A patent/FI66843C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-24 SU SU2652698A patent/SU725555A1/ru active
- 1978-08-24 IL IL55427A patent/IL55427A/xx unknown
- 1978-08-24 AU AU39233/78A patent/AU516223B2/en not_active Expired
- 1978-08-24 DK DK373478A patent/DK147197C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 AR AR273447A patent/AR216531A1/es active
- 1978-08-25 DD DD78207485A patent/DD138652A5/xx unknown
- 1978-08-28 PL PL1978209256A patent/PL111073B1/pl unknown
- 1978-08-28 IT IT27078/78A patent/IT1098384B/it active
- 1978-08-28 PT PT68483A patent/PT68483A/pt unknown
- 1978-08-29 EP EP78200166A patent/EP0001144B1/de not_active Expired
- 1978-08-29 YU YU02047/78A patent/YU204778A/xx unknown
- 1978-08-29 AT AT0627478A patent/AT363454B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-29 DE DE7878200166T patent/DE2860777D1/de not_active Expired
- 1978-08-30 HU HU78BO1732A patent/HU177956B/hu unknown
- 1978-08-31 IE IE1756/78A patent/IE47260B1/en unknown
- 1978-08-31 CS CS785653A patent/CS199744B2/cs unknown
- 1978-08-31 ZA ZA00784969A patent/ZA784969B/xx unknown
- 1978-09-01 JP JP10743578A patent/JPS5452028A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL209256A1 (pl) | 1979-06-04 |
| PL111073B1 (en) | 1980-08-30 |
| JPS5452028A (en) | 1979-04-24 |
| CS199744B2 (en) | 1980-07-31 |
| PT68483A (de) | 1978-09-01 |
| CA1109077A (en) | 1981-09-15 |
| AT363454B (de) | 1981-08-10 |
| SU725555A3 (en) | 1980-03-30 |
| IL55427A0 (en) | 1978-10-31 |
| DK147197C (da) | 1984-10-29 |
| ATA627478A (de) | 1981-01-15 |
| IT1098384B (it) | 1985-09-07 |
| IE781756L (en) | 1979-03-01 |
| FI66843B (fi) | 1984-08-31 |
| US4206231A (en) | 1980-06-03 |
| AR216531A1 (es) | 1979-12-28 |
| EP0001144B1 (de) | 1981-06-17 |
| DD138652A5 (de) | 1979-11-14 |
| YU204778A (en) | 1982-10-31 |
| ES472749A1 (es) | 1979-02-16 |
| ZA784969B (en) | 1979-09-26 |
| DE2739380A1 (de) | 1979-03-08 |
| IE47260B1 (en) | 1984-02-08 |
| DK373478A (da) | 1979-03-02 |
| AU3923378A (en) | 1980-02-28 |
| IT7827078A0 (it) | 1978-08-28 |
| FI66843C (fi) | 1984-12-10 |
| JPS6218545B2 (hu) | 1987-04-23 |
| AU516223B2 (en) | 1981-05-21 |
| DE2860777D1 (en) | 1981-09-24 |
| EP0001144A1 (de) | 1979-03-21 |
| FI782574A (fi) | 1979-03-02 |
| IL55427A (en) | 1981-12-31 |
| DK147197B (da) | 1984-05-14 |
| SU725555A1 (ru) | 1980-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170117B1 (de) | Oxindol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Zwischenprodukte | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| NO301228B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater, samt mellomproduktforbindelser | |
| JP2002512226A (ja) | 置換された２−オキソ−アルカン酸−［２−（インドール−３−イル）−エチル］アミド | |
| HU177956B (en) | Process for producing n-substituted 2-hydrazino-propionic acid derivatives | |
| US4425360A (en) | Pharmacologically active novel O-substituted pyruvic acid oximes | |
| KR20220128361A (ko) | 모발 성장을 촉진하기 위한 화합물의 합성 | |
| US4840948A (en) | 1-(hydroxystyrl)-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| DE68912843T2 (de) | Parabansäure-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen damit. | |
| JPS58146566A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| US5523310A (en) | 1,2,3-triazole derivatives | |
| CS208463B2 (en) | Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions | |
| FR2496663A1 (fr) | Nouveaux derives de naphtyridine-1,8 utiles notamment comme medicaments antibacteriens | |
| US4001230A (en) | 3-(5-Nitroimidazol-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds | |
| HU203324B (en) | Process for producing benzimidazol derivatives and food additives containing them | |
| HU179840B (en) | Process for producing tetracyclic indole derivatives | |
| JP4567889B2 (ja) | （（アミノイミノメチル）アミノ）アルカンカルボキシアミドおよび治療におけるその適用 | |
| EP0252422A2 (en) | Pyridazinone derivatives and salts thereof | |
| US4387104A (en) | N-Substituted pyruvic acid hydrazones, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2459231A1 (fr) | Nouveaux derives de la cystamine utiles comme medicaments | |
| US4007184A (en) | Substituted alkyl esters of quinoxaline-di-N-oxide-2-carboxylic acid | |
| JPS60231667A (ja) | ベンゾチアゾール誘導体、その製造方法および医薬組成物 | |
| US4086343A (en) | Acylated hydrazinopyridazine antihypertensives | |
| HU196416B (en) | Process for production of derivatives of new amin-phenilethil-amin and fodder-additives containing thereof | |
| HU192273B (en) | Fodder additive containing monosilylated amino-phenyl-ethyl-amine derivatives and process for producing monosilylated amino-phenyl-ethyl-amine derivatives |