NO165017B

NO165017B - Fremgangsmaate for stoeping av en isolerende kappe paa en elektrisk isolator.

Info

Publication number: NO165017B
Application number: NO841131A
Authority: NO
Inventors: Alexandre Kaczerginski
Original assignee: Ceraver
Priority date: 1983-03-25
Filing date: 1984-03-22
Publication date: 1990-09-03
Also published as: DE3463099D1; US4702873A; JPS60500929A; ATE26502T1; AU569882B2; EP0120787A1; BR8406458A; JPH07118239B2; FR2543356A1; NO165017C; AU2699284A; NO841131L; EP0120787B1; FR2543356B1; MX159090A; ES8501563A1; ES530936A0; CA1238458A; WO1984003794A1; ZA842214B

Abstract

Fremgangsmåte for stping av isolerende overtrekk på en elektrisk isolator av organisk material og som omfatter en lang sentral bærestav (3) med endearmaturer (5, 6), omfatter det trekk at: tilbaketrekkbare bærere (11, 12, 21, 22). er anordnet med jevne mellomrom langs en støpeform for belegget. Beleggmaterialet innføres i formen, og ved slutten av materialinnføringen, men før vulkaniseringen, trekkes. bærerne tilbake. De tomrom som da etterlates i stpeformen (1, 2) av bærerne fylles umiddelbart med det tilførte material. Beskyttelsemuffer (24, 25) er herunder anordnet i mellomrom mellom bærestaven og nevnte bærere.

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av estere av a-alkyltyronin-derivater med cholesterolspeilsenkende virkning.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av estere av a-alkyltyroninderivater med den generelle formel I

hvori betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomerj R 2 betegner en aminogruppe eller en acylaminogruppe, R-, til Rj-, som kan være iike eller forskjellige, betegner hydrogen-eller jodatomer, og Rg betegner en alkylrest med 1 til 2 karbon-Kfr. kl. 12p-l/01

atomer, som eventuelt er substituert med en dietylamino- eller piperidinorest,

samt eventuelt salter av disse forbindelser med uorganiske eller organiske syrer eller baser.

Det er en klinisk og patologisk, anatomisk erfaring at blodkarskleroser sjelden opptrer ved overfunksjon av skjoldbrukskjertelen. Man har derfor lenge kjent til forsøk hvorved man ville påvirke arteriosklerose og fremfor alt koronarsklerose under anvendelse av skjoldbrukskjertelhormoner. Eksperimentelt lar en slik gunstig påvirkning seg påvise gjennom en senking av lipid- og spesielt kolesterolspeilet i serum. Det opptrer imidlertid en uønsket side-virkning ved administrering av skjoldbrukskjertelhormoner, nemlig et øket basalstoffskifte som vanskeliggjør eller forhindrer anvendelse av disse hormoner i det minste ved koronarsklerose. Basalstoffskiftet forhøyes f.eks. hos mannlige rotter, målt ved øket surstoff-opptak, i sterk grad ved subkutan innføring av 0,01 mg L-tyroxin pr. kg rotte.

Av norsk patent nr. 111.217 fremgår det at man ved å inn-føre en a-alkylforgrening i molekylet hos bestemte tyroninderivater kan komme frem til forbindelser som har den fordel at de senker serumkolesterolspeilet i vesentlig grad uten å øke basalstoffskiftet.

Hvis man f.eks. gir rotter som er foret med kolesterolrik diett, i løpet av 14 dager daglig lOOOfcl a-metyltyroxin-natrium pr. kg rotte subkutant, så synker serumkolesterolspeilet hos de behandlede dyr fra 380 mg % til 265 mg?. Bestemmer man basalstoffskiftet hos rottene, gir subkutan innføring av 4 mg dl-a-metyltyroxin pr. kg rotte ingen forhøyelse av surstoffopptaket. Sammenlignet med L-tyroxin gir dl-a-metyltyroxin først ved en 2000 ganger så stor dose en svak økning av surstoffopptaket. Den antigoitrogene virkning, dvs. opphevelsen av den gjennom tiouracil fremkalte vekst av skjoldbrukskjertelen hos rotter, kan tjene som et ytterligere mål for den uønskede tyreomi-metiske virkning av en forbindelse. Herved tilsvarer 20 mg di-a-metyltyroxin 0,020 mg L-tyroxin i virkning. En nedsettelse av vekt-økningen, som opptrer som uttrykk for den tyriotoxiske virkning av disse forbindelser ved administrasjon av skjoldbrukskjertelhormoner, har ikke kunnet påvises ved dl-a-metyltyroxin. Således tilsvarer f.eks. sluttvekten for rotter som er behandlet i 14 dager med 4,0 mg pr. kg rotte a-metyltyroxin, vekten hos rotter ved kontrollprøver.

Det i det norske patent omtalte dl-a-metyltyroxin, henholdsvis salter av denne forbindelse, har den ulempe at de er uvirksomme ved oral administrering. I motsetning til dette er forbindelsene med den alminnelige formel I i stand til både ved parenteral og oral innføring å senke serumkolesterolspeilet vesentlig uten å øke basalstoffskiftet.

Forbindelsen med generell formel I inneholder et asym-metrisk karbonatom og kan derfor opptre i to optisk aktive former. Oppdelingen i d- og l-form kan skje ved kjente metoder. Dessuten kan man ved den nedenfor beskrevne fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene gå ut fra optisk aktive utgangsstoffer og komme frem til optisk aktive estere av a-alkyltyronin-derivater.

Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved at man omsetter en syre, et salt eller et reaktivt derivat som f.eks. et halogenid eller anhydrid av en syre med generell formel:

hvori R, til R^ har samme betydning som angitt i formel I med en forbindelse med generell formel:

Y - Rg . III

hvori Rg har samme betydning som i formel I, og Y betegner en hydroksygruppe, en forestret hydroksygruppe} et halogenatom eller en hydroksygruppe hvor hydrogenet er erstattet med et meiallatom.

Reaksjonen kan gjennomføres under anvendelse av støkio-metriske mengder av forbindelsene med formel II og formel III, men man kan også anvende den ene komponent i overskudd. Når forbindelsen med formel II ikke anvendes som salt med en base, og når det ikke anvendes en forbindelse med formel III hvori Y betegner en hydroksygruppe hvori hydrogenet er erstattet med metallatom, kan man benytte sure forestringskatalysatorer. I de tilfeller hvor det under dannelsen av forbindelsen med generell formel I frigjøres en syre, fore-tas reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av basiske stoffer i den hensikt å påskynde reaksjonen, dvs. binde syren. Hvis det under dannelsen av forbindelsen med generell formel I fra en forbindelse med generell formel II og en forbindelse med generell formel III frigjøres vann, så kan det dannede vann også fjernes ved hjelp av azeotrop destillasjon.

Forbindelsene med generell formel I kan også fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med generell formel

hvori R^ til R^ har ovennevnte betydning, med en forbindelse med generell formel

R6 - OH V

hvori Rg har ovennevnte betydning, under påvirkning av sure katalysatorer ved en forestrende forsåpning av nitrilgruppen. Herved kan man anvende forbindelsen med formel V i overskudd, men man kan også anvende støkiometriske mengder av forbindelsen med generell formel IV og V.

Man kan også fremstille forbindelser med generell formel I ved at man omsetter en aktivert ester, fortrinnsvis p-tosylesteren, av den forbindelse med generell formel

hvori R^ °S R, har ovennevnte betydning, R^q er en acylaminogruppe, og R^ betegner en nitrogruppe eller gruppen R^, med en forbindelse med generell formel hvori R^ har betydning som ovenfor, og R-^ betegner en eventuelt substituert aralkylrest, i nærvær av et oppløsningsmiddel og/eller en anorganisk eller organisk base, fortrinnsvis pyridin, eventuelt ved forhøyet temperatur, og i den dannede forbindelse med den generelle formel

hvori R-p R,., Rg og R1Q til R12 har ovennevnte betydning, reduserer nitrogruppen under anvendelse av katalysatorer, under samtidig avspaltning av resten R-j_2> °S diazotering til diazoniumgruppe(r)

og utbytter disse ved kjente metoder som Sandmeyer-Reaksjon eller deaminering mot restene R-j henholdsvis R-j og R^, og eventuelt overfører gruppen R^q til en aminogruppe.

Forbindelsene med generell formel I kan til slutt også fremstilles ved at man i en forbindelse med generell formel:

hvori R^ til R^ samt Rg har ovennevnte betydning, innfører et eller to jodatomer, eventuelt trinnvis, ved hjelp av joderingsmidler som f.eks. jod/jodkalium, N-jodacetamid, N-jodravsyreimid, klorjod, p-toluensulfonsyre-jodamidkalium osv. Man kan f.eks. fremstille forbindelsene med generell formel IX ved at man omsetter den tilsvarende syre, syresalt eller en av forbindelsens reaktive derivater med en forbindelse med en generell formel III, på den måte som er beskrevet for dannelsen av forbindelsen med generell formel II. Man kan også fremstille forbindelsene med generell formel IX ved at man omsetter en aktivert ester, fortrinnsvis p-tosylester, av en forbindelse med generell formel IX med en forbindelse med generell formel hvori R^2 har ovennevnte betydning, i nærvær av et oppløsningsmiddel og/eller en anorganisk eller organisk base, fortrinnsvis pyridin, eventuelt ved forhøyet temperatur, under dannelse av den resulterende forbindelse med generell formel hvori R^j Rg og R^q til R^ har ovennevnte betydning, idet man av-spalter nitrogruppen(e) mot restene R^ henholdsvis R^ og R^ og av-spalter resten samt eventuelt overfører gruppen R^q til en aminogruppe. En annen mulighet til fremstilling av forbindelsene med generell formel IX befetår f.eks. i at man omsetter en forbindelse med generell formel VII med en forbindelse med generell formel hvori R^2 betegner den samme gruppe som ovenfor og An" betegner et anion, i nærvær av et alkalisk reagerende stoff, fortrinnsvis et metallalkoholat, og hensiktsmessig under anvendelse av en alkohol som oppløsningsmiddel, og i den dannede forbindelse med generell formel

hvori R^ til R^, <R>g og R^ har ovennevnte betydning, fjerner resten R12 hydrogenolyttisk.

Når man skal fremstille forbindelser med generell formel

I, hvori R2 betegner en acylaminogruppe,.kan de forbindelser som er fremstilt i henhold til en av de beskrevne metoder, inneholdende en fri aminogruppe, omsettes på kjent måte med et reaktivt derivat av en karbonsyre som f.eks. et karbonsyreanhydrid, -halogenid eller

-ester.

Eventuelt kan man overføre forbindelser med generell formel I til det tilsvarende salt ved hjelp av en base eller en syre, hvorved man under anvendelse av optisk aktive forbindelser kommer frem til salter med de tilsvarende isomere former, som kan skilles i optisk aktive komponenter ved kjente metoder.

De følgende eksempler tjener til ytterligere forklaring av oppfinnelsen. Smeltepunkts- og kokepunktangivelsene er gjennomgående ukorrigerte. Ved utførelse av eksemplene bestrebet man seg ikke på å komme frem til maksimale utbytter.

Eksempel 1.

7j91 g a-metyltyroxin ble suspendert i 150 ml absolutt etanol. Under oppvarmning innledes tørr HCl-gass inntil metning.

Man fjerner oppløsningsmidlet ved destillasjon i vakuum. Residuet oppløses i 50%-ig etanol og nøytraliseres med en 5$-ig oppløsning av natriumbikarbonat. Således får man etylesteren av a-metyltyroxin med smeltepunkt 156-157°C etter omkrystallisering fra etanol.

Utbytte 6,05 g> dvs. lk% av det teoretiske.

Eksempel 2.

På samme måte som i eksempel 1 får man under anvendelse av metanol-metylesteren av a-metyltyroxin med smeltepunkt 123-125°C etter omkrystallisering fra metanol. Utbytte & 5% av det teoretiske. Eksempel 3»

5j7 g 3,5-dijod-a-metyltyronin-etylester oppløses i en blanding av 60 ml butylamin og 120 ml etanol. Man tilsetter dråpevis en oppløsning av 5,1 g jod i 50 ml etanol, og omrører i 1 time. Deretter nøytraliserer man med konsentrert saltsyre under isavkjøling. Ved tilsetning av en oppløsning av natriumacetat i vann får man etylesteren av a-metyltyroxin med smeltepunkt 156-157°C i et utbytte på 83? av det teoretiske, identisk med det produkt som dannes ved eksempel 1. Produktet 3,5"dijod-a-metyltyronin-ester_som er brukt som utgangsstoff, får man på følgende måte: 11,8 g 3,5-dijod-c<->metyl-tyronin suspenderes i 240 ml absolutt etanol. Under isavkjøling metter man oppløsningen med tørr HC1. Under ytterligere innledning av tørr HC1 oppvarmes flere timer ved tilbakeløpstemperatur. Den klare oppløsning inndampes i vakuum til tørrhet. Resten oppløses i 50$-ig etanol og nøytraliseres med 5#-ig vandig bikarbonatoppløsning. Man får på denne måte etylesteren av 3}5-dijod-a-metyltyronin med smeltepunkt 152-154°C i et utbytte på 73$ av det teoretiske.

Eksempel 4.

Man går frem som i eksempel 1 og får av 3,5,3'-trijod-a<->metyltyronin-etylesteren med smeltepunkt 177 s5 - 180°C etter omkrystallisasjon fra etanol, med et utbytte på 78, 5% av det teoretiske.

3>5j3'-trijod-a-metyltyronin som ovenfor er anvendt som utgangsstoff, får man på følgende måte:

5j4 g 3,5-dijod- a-metyltyronin oppløses i en blanding av

26 ml l-n natronlut og 108 ml vann og tilsettes dråpevis i en opp-

løsning av 3,15 g p-toluensulfonsyrejodamin-kalium i 53 ml vann.

Man rører i noen tid og innstiller på pH 6 med 95%- ig, eddiksyre. Utfellingen suges fra og oppløses i blanding av 25 ml 2-n natronlut og 62 ml etanol. Etter klaring av oppløsningen med aktivt kull utfelles ved koketemperatur ved tilsetning av 2-n saltsyre til en pH-verdi på 6. Man suger av, vasker med etanolvann (1:2), tørker i vakuum ved .100°C og får på denne måten 3,5,3'-trijod-a-metyltyronin med smeltepunkt 260-264°C i et utbytte på 66$ av det teoretiske. Eksempel 5.

Man går-frem som i eksempel 1 og får fra a-etyltyroxinet etylestere med smeltepunkt 138-l40°C i et utbytte på 73% av det teoretiske.

ot-etyltyroxin som ovenfor anvendt som utgangsstoff fremstilles på følgende måte: 35>6 g p-metoksyfenyl-butanon-(2), 19, 5 g kaliumcyanid og 62,5 g ammoniumkarbonat suspenderes i 330 ml 50#-ig etanol og oppvarmes under røring i 7 timer til 65_70°C. Ved av-kjøling, eventuelt etter innledning av karbondioksyd, utkrystalliserer 5-etyl-5-(4-metoksybenzyl)-hydantoin i form av hvite krystaller med smeltepunkt 191-193°C, etter omkrystallisering fra etanol/vann. Utbytte 90% av det teoretiske.

24,8 g av ovenstående forbindelse ble oppvarmet i 110 ml 57$-ig vandig jodvannstoffsyre i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Ved avkjøling får man 5_etyl-5_(4-hydroksybenzyl)-hydantoin med smeltepunkt 290-291°C etter omkrystallisasjon fra etanol. Utbytte 68% av det teoretiske.

2334 g av ovenstående forbindelse innledes under heftig omrøring porsjonsvis i 70 ml salpetersyre sp.vekt 1,42 oppvarmet til 35-37°C. Man omrører i 2 timer og fortynner oppløsningen med 200 ml isvann. Herved utfelles 5_etyl-5-(3,5_dinitro-4-hydroksy-benzyl)-hydantoin i krystallinsk form. Smeltepunkt 236-238°C etter omkrystallisasjon fra etanol. Utbytte 70% av det teoretiske.

64,8 g av ovenstående forbindelse samt 42 g p-toluensulfon-syreklorid oppvarmes i 150 ml pyridin i 10 minutter ved tilbakeløps-temperatur. Etter avkjøling tilsettes 62 g 4-metoksyfenol oppløst i 62 ml pyridin, og det hele oppvarmes i 1 time ved tilbakeløps-temperatur. Etter avkjøling får man.ved fortynning med 6 ganger så stort volum isvann produktet 5_etyl-5_(3,5-dinitro-4-(4'-metoksy-fenoksy)-benzyl)-hydantoin med smeltepunkt 195-197°C etter omkrystallisasjon fra fortynnet eddiksyre. Utbytte 93% av det teoretiske.

43,0 g av ovenstående forbindelse oppløses i en blanding

av 300 ml metanol og 100 ml tetrahydrofuran og hydreres under tilsetning av Raney-nikkel ved normaltrykk og romtemperatur. Man fil-trerer katalysatoren fra og fjerner oppløsningsmidlet ved krystallisasjon i vakuum. Av residuet får man etter omkrystallisasjon fra eddikester-petroleter produktet 5-etyl-5-(3,5_diamino-4-(4'-metoksy-fenoksy)-benzyl)-hydantoin som smelter ved 207-208°C i et utbytte på 77, 5% av det teoretiske.

37j0 g av ovenstående forbindelse, oppløst i 80 ml iseddik tilsettes dråpevis til 40 ml konsentrert svovelsyre som holder 10°C. Oppløsningen tilsettes i løpet av 2-3 timer dråpevis til en opp-løsning av 17,5 g natriumnitrit i 175 ml konsentrert svovelsyre og 200 ml iseddik, som er avkjølt til -4 til -2°C. Man rører i 1 time ved 0°C og drypper blandingen hurtig til en oppløsning av 87 g kaliumjodid, 68,0 g jod, 10,0 g urea, 1,3 1 vann og 450 ml kloroform, under heftig omrøring. Man rører i 2 timer, skiller kloroformsjiktet fra og ekstraherer den vandige fase flere ganger med kloroform. De samlede kloroformekstrakter vaskes med natriumbisulfittoppløsning og deretter med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum får man 5-etyl-5-(355-dijod-4-(4'-metoksyfenoksy)-benzyl)-hydantoin som smelter ved 24l-243°C,

i et utbytte på 73% av det teoretiske.

59j2 g av ovenstående forbindelse oppvarmes med en blanding av 180 ml hydrogenjodid (d = 1,7) og l80 ml iseddik i 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Ved avkjøling får man produktet 5-etyl-5-(3j5-dij°d-4-(4'-hydroksyfenoksy)-benzyl)-hydantoin med smeltepunkt 313-3l6°C etter omkrystallisasjon fra etanol. Utbytte 93, 7% av det teoretiske.

115)6 g av ovenstående forbindelse oppløses i 2200 ml 2-n natronlut og oppvarmes i autoklav 100 timer ved 140°C.

Deretter nøytraliseres ved koketemperatur med 16%- ig saltsyre. Det utfelte bunnfall avsuges varmt. Bunnfallet består over-veiende av a-etyl-3,5-dijod-tyronin. Fra filtratet krystalliserer ved avkjøling a-etyl-3-jod-tyronin ut. Begge fraksjoner renses ved oppløsning i etanol-konsentrert saltsyre, og påfølgende utfelling av aminosyren med mettet natriumacetatoppløsning. Man får på denne måten a-etyl-3,5-dijod-tyronin med smeltepunkt 285-288°C (dekomposi-sjon) i et utbytte på 46,6? av det teoretiske, og a-etyl-3-jod-tyronin med smeltepunkt 210-215°C i et utbytte på 39% av det teoretiske, a-etyl-3-jod-tyronin stivner ved videre oppvarmning mellom 220-240°C og smelter deretter på nytt ved 28l-283°C under dekomposi-sjon.

22,1 g a-etyl-3,5-dijod-tyronin oppløses i 130 ml av en

vandig 33?-ig ietylaminooppløsning og tilsettes dråpevis 86,5 ml av en 1,85-n jod-jodkaliumoppløsning. Man omrører i 1 time og tilsetter^ l6?-ig saltsyre inntil man får en pH-verdi på 5- Det utfelte amino-syre frafiltreres, vaskes med vann og oppløses i en blanding av 250 ml etanol og 300 ml 2-n NaOH. Etter rensing ved aktivkull får man ved tilsetning av 2-n saltsyre ved pH 6 a-etyl-tyroxin med smp. 236-

238°C med et utbytte på 60? av det teoretiske.

Eksempel 6.

Man går frem som i eksempel 1 og får fra a-n-propyl-tyroxin

etylesteren med smp. 174-176°C i et utbytte på 57? av det teoretiske.

Det som utgangsprodukt anvendte a-n-propyl-tyroxin får

man analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 6 for utgangsproduktet, over følgende mellomtrinn: 5-n-propyl-5-(4-metoksybenzyl)-hydantoin, smeltepunkt

244-245°C fra etanol. Utbytte 63? av det teoretiske.

5-n-propyl-5-(4-hydroksybenzyl)-hydantoin, smp. 286-288°C

av etanol, utbytte 90? av det teoretiske.

5-n-propyl-5-(3j 5-dinitro-4-hydroksybenzyl)-hydantoin,

smp. 212-213°C fra iseddik, utbytte 74? av det teoretiske.

5-n-propyl-5-(3,5-dinitro-4-(4'-metoksyfenoksy-benzyl)-hydantoin, smp. 196-198°C fra fortynnet eddiksyre, utbytte 55? av det teoretiske.

5-n-propyl-5-(3,5_diamino-4-(4'-metoksyfenoksybenzyl)-hydantoin, utbytte 96? av det teoretiske.

5_n-propyl-5-(3,5-di j od-4-(4'-metoksyfenoksybenzyl)-hydantoin, smp. 247-248°C fra metanol/etylcellasolv.

5-n-propyl-5-(3,5-dij od-4-(4'-hydroksyfenoksybenzyl)-hydantoin, smp. 198-299°C fra etanol, utbytte 80? av det teoretiske.

a-n-propyl-3,5-dijod-tyronin, smp. 278-280°C utbytte

58? av det teoretiske.

a-n-propyl-tyroxin, smp. 231-232°C,utbytte 46,5? av det teoretiske.

Eksempel 7 .

Man går frem som i eksempel 1 og får fra (+)-metyl-tyroxin etylesteren med smp. 273-278°C i et utbytte på 84? av det teoretiske.

29 n

(a)D = +10,0°, (C = 5) i l-n saltsyre/96? etanol (1:2).'

j

På samme måte kan man fremstille den tilsvarende etylester fra (-)-a-metyl-tyroxin.

Det i ovenstående eksempel anvendte optisk aktive amino-syre-utgangsprodukt får man på følgende måte: 53,9 6 a-metyl-3,5-dijod-tyronin oppløses i 270 ml 100?-ig maursyre under tilsetning av 27 ml eddiksyreanhydrid. Etter noen tid krystalliserer N-formyl-a-metyl-3,5-dijod-tyronin ut. Man suger fra, vasker til syrefri reaksjon med vann og tørker. Utbytte 45,5 g, dvs. 80? av det teoretiske, smp. 221-223°C

56,7 g av ovenstående forbindelse suspenderes i 56O ml absolutt isopropanol og oppvarmes til kokning. Man tilsetter en oppløsning av 47,3 g (-) brucin i 240 ml absolutt isopropanol ved kokepunktet, og holder oppløsningen ved tilbakeløpstemperatur. Her-under utfelles produktet (+)-N-formyl-a-metyl-3,5-dijod-tyronin-(-)-brucinsalt i krystallinsk form og filtreres varmt. Era filtratet utkrystalliserer (-)-N-formyl-a-metyl-3,5~dijod-tyronin-(-)-brucinsalt, som oppløses i 200 ml l-n ammoniakk og ekstraheres flere ganger med kloroform. Den vandige fase nøytraliseres under avkjøling med saltsyre. Man får på denne måten (-)-N-formyl-a-metyl-3,5-dijod-tyronin med smp. 234-236°C etter omkrystallisasjon fra vandig isopropanol med utbytte på 74? av det teoretiske. (a)<23> = 24° (C = 5 i 95?-ig etanol).

(+)-N-formyl-a-metyl-3,5-dij od-tyronin-(-)-brucinsaltet omkrystalliseres fra dimetylformamid/eddiksyreetylester og har da et smp. på 258-262°C. Det rene brucinsaltet omdannes, som ovenfor beskrevet for den venstreberegnede form, til den tilsvarende syre.

Smp. 234-236°C etter omkrystallisasjon fra isopropanol. Utbytte 90? av det teoretiske. (ot)^<2> = +24,2° (C = 5 i 95?-ig etanol).

14,3 g (-)-N-formyl-a-metyl-3v>-dijod-tyronin oppvarmes i

150 ml l6?-ig bromvannstoffsyre i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Hydrobromidet faller ut ved avkjøling, skilles fra og oppløses i 70? etanol. Ved utfelling med natriumacetatoppløsning, som beskrevet for racematet, får man (-)-a-metyl-3,5_dijod-tyroninet med smp. 285-

288°C i et utbytte på 89? av det teoretiske.

(a)<22> = 14,6° (C =5 i l-n saltsyre/etanol 1:2).

Analogt får man (+)-a-metyl-3,5_dijod-tyroninet ved smp. 286-288°C i et utbytte på 86? av det teoretiske.

(a)<2>5 = +14,5° (C = 5 i l-n saltsyre/etanol 1:2).

Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 for racematet får man (+)-a-metyl-tyroxinet med smp. 273-274°C i et utbytte på 84? av det teoretiske. (a)<2>,<9> = +10° (C = 5 i l-n saltsyre/ 95?-ig etanol 1:2).

Eksempel 8.

Man går frem som i eksempel 5 og får under anvendelse av optisk aktive utgangssyrer etylesteren av (+)-a-metyl-3,5»3'-trijod-tyroninet i et utbytte på 67? av det teoretiske. (a)^ = +10° (C = 2 i iseddik) henholdsvis (-)-a-metyl-3J5)3'-trijod-tyronin i et utbytte på 52? av det teoretiske.

(a)2<9> = -11,1° (C = 2 i iseddik).

De optisk aktive trijodtyroniner som kan fremstilles

analogt med eksempel 5 har følgende fysikalske konstanter:

(-)-a-metyl-3,5,3,-trijod-tyroninJ smp. 28l-283°C

(a)23 = -12,8° (C = 5 i l-n saltsyreetanol 1:2).

(+)-a-metyl-3,5,3'-trijod-tyronin, smp. 277,5-278°C,

(a)22 = +13,0° (C = 5 i l-n saltsyre/etanol 1:2).

Eksempel 9»

Analogt eksempel 8 får man (-)-a-metyl-tyroxinetylester,

smp. 156-158°C i et utbytte på 78,3? av det teoretiske. (a)^ =

-12° (5? i iseddik).

Det som utgangsprodukt anvendte (-)-g-metyl-tyroxin av

smp. 271-273°C får man analogt den i eksempel 8 for (+)-formen beskrevne måte.

(a)<21> = -11° (5? i l-n saltsyre/etanol 1:2).

Eksempel 10.

7,2 g N-formyl-a-metyl-3,5-dijod-tyronin-a-dietylamino-etylester-hydroklorid oppløses i 140 ml absolutt metanol og blandes med 40 ml n-butylamin. Man lar 5,45 g jod, oppløst i 55 ml absolutt metanol langsomt dryppe til under omrøring og etteromrøre en time.

Man tilsetter iseddik til en pH-verdi på 6.. Etter tilsetning av

vandig natriumacetatoppløsning får man N-formyl-a-metyltyroxin-g-dietylaminoetylester i et utbytte på 89,4? av det teoretiske. Smeltepunktet utgjør etter omkrystallisering fra absolutt etanol 135°C under spaltning.

Det som utgangsprodukt anvendte N-formyl-a-metyl-3,5-dijod-tyronin-g-dietylaminoetylester-hydroklorid får man på følgende måte:

11,3 g N-formyl-a-metyl-3,5-dijod-tyronin suspenderes i

300 ml absolutt isopropanol, blandes med 28 g g-dietylaminoetylklorid

og oppvarmes 4|time under tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling får man ved tilsetning av absolutt eter N-formyl-a-metyl-3,5-dijod-tyronin-g-dietylaminoetylester-hydroklorid med smp. 115-120°C i et utbytte på 85, 8% av det teoretiske.

Eksempel 11.

4,6 g a-metyl-a-amino-S-Z^-O' ,5'-dijod-4-hydroksyfenoksy-3,5-dijodfenyl7-propionitril suspenderes i 30 ml etanol og mettes ved værelsetemperatur med hydrogenklorid. Deretter oppvarmes under videre innføring av hydrogenklorid i flere timer under tilbakeløpstemperatur. Man fjerner det utskilte ammoniumklorid ved filtrering og inndamper filtratet i vakuum til tørrhet. Etter residuets oppløsning i absolutt etanol fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, residuet tørkes over kaliumhydroksyd, opptas i 50?-ig etanol og nøytraliseres med 5?-ig natriumbikarbonatoppløsning. Ved ekstrahering med metylenklorid får man etylesteren av a-metyltyroxin i et utbytte på 61? av det teoretiske. Smeltepunktet utgjør 156-157°C etter omkrystallisering fra etanol.

Det ovenfor som utgangsprodukt anvendte a-metyl-a-amino-4-(3',5'-dij od-4'-hydroksyfenoksy)-3,5-di j odfenyl7-propionitril får man på følgende måte: 5 g a-metyl-a-amino-e-/_-4-(4'-hydroksyfenoksy)-3j5-dijod-fenyl7-propionitril oppløses under isavkjøling i en blanding av 100 ml absolutt metanol og 25 ml n-butylamin. Under omrøring lar man det tildryppe en oppløsning av 5,85 g jod i 60 ml absolutt metanol. Man lar det etterreagere i 1 time., .nøytraliserer med eddiksyre og får ved avkjøling a-metyl-a-amino-g-7<->4-(3',5'-dijod-4'-hydroksy)-3,5-dijod-fenyl7-propionitril.

a-metyl-a-amino-g-/<->4-(4'-hydroksyfenoksy)-3,5-dijodfenyl7-propionitril får man over følgende mellomtrinn:

150 g 4-hydroksybenzylmetylketon, 68 g etylenglykol og

1 g p-toluolsulfonsyre oppvarmes med 400 ml benzol til kvantitativ vannavspaltning ved tilbakeløpstemperatur. Deretter utrystes benzol-fasen med vandig natrium-bikarbonatoppløsning og deretter med vann. Etter oppløsningsmidlets avdestillering i vakuum får man 2-metyl-2-(4-hydroksybenzyl)-l,3-dioksolan med smeltepunkt 68-70°C etter omkrystallisering fra petroleter.

155 g av den ovennevnte forbindelse oppløses i 1550 ml 33?-ig vandig etylaminoppløsning og blandes ved værelsetemperatur dråpevis med 1900 ml av en vandig oppløsning av 446 g jod og 585 g

kaliumjodid. Ved filtrering får man 2-metyl-2-(3j5-dijod-4-hydroksy-benzyl)-l,3-dioksolan med smeltepunkt 127-2l8°C i et utbytte på

85% av det teoretiske. 267 g av ovennevnte forbindelse oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur med 24 g natriumhydroksyd og 280 g bis-(4-metoksyfenyl)-jodoniumbromid 58OO ml vann i 24 timer. Etter vanndampdestillering ekstraheres destillasjonsresiduet.med eter. Ved eterens fjerning får man 2-metyl-2-/—4-(4'-metoksyfenoksy)-3,5-dijod-benzyl7-l,3-dioksolan med smp. 126-2l8°C i et utbytte på 88?

av det teoretiske.

110 g av ovennevnte forbindelse oppvarmes med en blanding

av 200 ml 48?-ig bromhydrogensyre og 440 ml iseddik i 1 time under nitrogenatmosfære ved tilbakeløpstemperatur. Ved avkjøling får man 3,5_dijod-4-(4'-hydroksy-fenoksy)-benzylmetylketon med smeltepunkt 199-201°C i et utbytte på 71? av det teoretiske.

Til en blanding av 50 ml dimetylsulfoksyd, 12 ml konsen-

trert ammoniakkj 3a53 g ammoniumklorid oppløst i 6 ml vann og 3,24 g natriumcyanid oppløst i 6 ml vann, drypper man under avkjøling 29,6 g 3,5-dijod-4-(4'-hydroksyfenoksy)-benzyl-metylketon, oppløst i 100 ml dimetylsulfat. Blandingen oppvarmes hensiktsmessig i en autoklav i 50 timer ved 50°C. Deretter nøytraliseres med fortynnet saltsyre.

Den dannede utfelling oppløses i eddikester. Ved tilsetning av petroleter får man a-metyl-a-amino-g-/<->4-(4'-hydroksy-fenoksy)-3,5-dijod-fenyl7-propionitril med smp. l83-l85°C i et utbytte på 8l? av det teoretiske.

Eksempel 12.

3,55 g a-metyl-3,5-dinitro-N-acetyl-tyrosinetylester og

2,1 g p-toluolsulfoklorid oppløses i 15 ml kokende pyridin, holdes ennå i 10 minutter ved svak koking og avkjøles til værelsetemperatur. Oppløsningen blander man med 6,52 g 3_jod-4-benzyloksy-fenol og oppvarmer 1 time under tilbakeløp. Etter avkjøling helles det ut på isvann og surgjøres med fortynnet saltsyre til pH 3. Man hensetter natten over i kjøleskap og dekanterer fra det bare delvis krystallinske stoff. Det ennå sterkt forurensede råprodukt omkrystalliseres fra 96?-ig etanol. Etter omkrystallisering fra etanol smelter a-metyl-g-/^ 3,5-dinitro-4-( 3' - jod-4 ' -benzyloksy-f enoksy) -f enyl7-N-acetyl-alaninetylester ved 155-156°C. Utbytte 75,5? av det teoretiske.

3,31 g a-metyl-g-/<->3,5-dinitro-4-(3'-jod-4'-benzyloksy-fenoksy)-fenyl7-N-acetyl-alaninetylester oppløses i 40 ml absolutt tetrahydrofuran og 25 ml metanol. Etter tilsetning av 5? palladium-

kull-katalysator hydreres under atmosfæretrykk til avslutning av hydrogenopptak. Det frafiltreres fra katalysatoren og under luft-utelukkelse avdampes oppløsningsmidlet i vakuum.

Tetrazotering av diaminet gjennomføres med nyfremstilt nitrosylsvovelsyre. Hertil has 0,76 g finpulverisert natriumnitrit under omrøring til 5 ml isbad avkjølt konsentrert svovelsyre, idet temperaturen ikke bør overstige +10°C. Etter avsluttet tilsetning omrører man ennå ytterligere 10 min. ved samme temperatur, fjerner isbadet og lar det komme til værelsetemperatur. Man begynner meget langsomt å oppvarme og holder under konstant omrøring ved omtrent 70°C til nitritet er fullfetendig oppløst. Nitrosylsvovelsyren av-kjøles nå til -4° til -2°C og blandes med 9 ml iseddik. Til denne oppløsning has langsomt den i 5 ml iseddik og konsentrert svovelsyre oppløste diaminoppløsning ved en temperatur mellom -2° og -4°C.

Etter avsluttet tilsetning omrører man videre ennå \ time ved -2°C. Til en oppløsning av 4,82 g kaliumjodid, 3,76 g jod og 0,6 g urin-stoff i 65 ml vann drypper man under omrøring den avkjølte tetrazonium-saltoppløsning idet reaksjonstemperaturen maksimalt bør stige til +32°C. Joderingen starter med en gang. Det først utskilte mørke-brune stoff holdes ved hjelp av 20 ml eddikester i oppløsning. Etter tilsetning av tetrazoniumsaltoppløsningen etteromrøres det ennå 1 time og hensettes natten over ved værelstemperatur. Det utskilte seige brune stoff bringes ved utdrivning med natriumpyrosulfit til krystallisering og vaskes ionefritt med destillert vann.

Man får således a-metyl-N-acetyl-3',3,5-trijod-tyronin-etylester i et utbytte på 72? av det teoretiske. Smp". 102°C.

Det ovenfor som utgangsprodukt anvendte 3-jod-4-benzyloksy-fenol får man på følgende måte:

21,4 g hydrochinon-monobenzoat oppløses i 200 ml iseddik

ved kokevarme. Man avkjøler igjen til 80°C og blander oppløsningen under god omrøring med en oppløsning av 34 g klorjod i 50 ml iseddik. Reaksjonsoppløsningen holdes ennå i 3 timer ved 80°C og helles deretter for utfelling av jodiseringsproduktet på isvann. Overskytende joderingsmiddel reduseres med natriumpyrosulfitt. Den krystallinske monojodforbindelse suges fra godt og utvaskes noen ganger med litt iskaldt vann til moderluten er syrefri. Man får således 2-jod-4-benzoyloksy-fenol av smp. 165-166°C i et utbytte på 93? av det teoretiske.

34 g av ovennevnte forbindelse oppløses i 200 ml vannfri aceton. Etter tilsetning av 27,6 g finutrevet kaliumkarbonat inn-dryppes i suspensjonen 17,9 ml benzylbromid oppløst i 30 ml aceton. Reaksjonsblandingen oppvarmes 8 timer under tilbakeløp, deretter frafiltreres fra uoppløst, ettervaskes med litt aceton og oppløsnings-midlet avdampes i vakuum. Den gjenblivende olje utdrives med 150 ml petroleter i isbad, hvorpå det med en gang starter krystallisering. Etter 2 timers henstand ved 0°C frasuges det. 3-jod-(4-benzyloksy-fenyl)-benzoat av smp. 90-91°C oppstår i et utbytte på 95% av det teoretiske.

43 g av ovennevnte forbindelse suspenderes i 400 ml metanol, blandes med 150 ml l-n natronlut og bringes ved kort oppvarming på vannbad mest mulig i oppløsning, man omrører ennå i 2\ time ved værelsetemperatur, frafiltrerer litt uoppløst, avdamper metanolen i vakuum og opptar residuet i litt vann. Det surgjøres med fortynnet saltsyre til pH 2-3 og hensettes for krystallisasjon natten over i kjøleskap. De utskilte krystaller utvaskes to ganger med litt kaldt vann og den medutkrystalliserte benzosyre utløses etter tørking med 5% natriumbikarbonatoppløsning. Krystallene som ikke er gått i oppløsning vaskes med vann karbonatfri. Etter omkrystallisering fra benzol-petroleter får man 3_jod-4-benzoyloksy-fenol av smp. 65-66°C

i et utbytte på 92% av det teoretiske.

Eksempel 13.

3,5_dijod-a-metyl-tyronin-/_ 2-(dietylamino )-etylester7-hydrobromid oppløses i 50 ml abs. etanol, blandes med 25 ml n-butylamin og deretter dråpevis med en oppløsning av 3,05 g jod i 35 ml etanol. Man lar det etterreagere en tid og innstiller ved til-

setning av en l:l-blanding av iseddik-etanol en pH-verdi på 7. Ved tilsetning av en 5#-ig oppløsning av natriumbikarbonat får man a-metyl-tyroxin-2-(dietylamino)-etylester i et utbytte på 4 g, dvs.

90? av det teoretiske.

Det ovenfor som utgangsprodukt anvendte 3,5-dijoé-N-karbobenzoksy-a-metyl-tyronin-/ 2-(dietylamino)-etylester/hydroklorid får man på følgende måte: 11,06 g 3,5-dijod-a-metyl-tyronin-metylester og 5,52 g kaliumkarbonat suspenderes ved 0°C i 50 ml abs. tetrahydrofuran og blandes dråpevis med 13,6 g av en 50%-ig oppløsning av karbobenzoksy-klorid i toluol. Man lar det etterreagere i 1 time og frafiltrerer uoppløst. Filtratet inndampes i vakuum til tørrhet, den resulterende olje has i en oppløsning av 10 g natronlut i 50 ml metanol og 10 ml vann og holdes i 20 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og residuet oppløses i vann. Ved tilsetning av fortynnet saltsyre til en pH-verdi fra 2 til 3 får man 3,5-dijod-N-karbobenzoksy-a-metyl-tyronin av smp. 135°C.

6,73 g av ovennevnte forbindelse oppløses i HO ml abs. isopropanol og blandes med 1,39 ml nydestillert trietylamin. Man tilsetter 1,89 g 2-dietylamino-etylklorid-hydroklorid og oppvarmer under fuktighetsutelukkelse i 5 timer ved tilbakeløpstemperatur.

Ved avkjøling får man 3,5-dijod-N-karbobenzoksy-a-metyl-tyronin-£~2-(dietylamino)-etylester7-hydroklorid med smp. 177-178°C_:_

4.04 g 3,5-dijod-N-karbobenzoksy-a-metyl-tyronin-/ 2-(dietylamino)-etylester7-hydroklorid oppløses i 20 ml iseddik og blandes ved 60°C med 20 ml 2-n bromhydrogensyre. Etter 30 min. av-kjøler man. Ved tilsetning av eter får man 3,5-dijod-a-metyl-tyronin-l_ 2-(dietylamino)-etylester/-hydrobromid i form av en hygroskopisk utfelling.

Eksempel 14-.

Man går frem som angitt i eksempel 13 og vil av 3',5-dijod-N-karbobenzoksy-ci-metyl-tyronin-/ 2-(N-piperidino)-etylester7-hydroklorid få ot-metyltyroxin-2-(n-piperidino)-etylester i et utbytte på

85? av det teoretiske.

3.5 dijod-N-karbobenzoksy-a-metyl-tyronin-/ 2-(N-piperi-dino)-etylester7-hydroklorid med smp. r40°C som anvendes som utgangsstoff, f Hr man analogt eksempel 13.

Eksempel 15.

6,57 g 3,5-dijod-N-benzoyl-a-metyl-tyronin-metylester opp-løses i 100 ml abs. metanol og blandes med 50 ml n-butylamin. Man tilsetter dråpevis en oppløsning av 6,09 g jod i 70 ml metanol. Man lar det etterreagere ved værelsetemperatur i 2 timer. Ved tilsetning av metanolisk saltsyre får man a-metyl-N-benzoyl-tyroxin-metylester med smp. 125°C etter omkrystallisering fra metanol/vann.

Nedenfor følger en oppstilling av sammenlignende forsøk

over den cholesterolisenkende virkning av forbindelser med forskjellige rester Rg.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av cholesterolspeilsenkende

forbindelser med generell formel

hvori R1 betegner en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer, R2 betegner en aminogruppe eller en acylaminogruppe, R^ til R,-, som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen-eller jod-atomer, og Rg betegner en alkylrest med 1 til 2 karbon-

atomer som eventuelt er substituert med en dietylamino- eller piperidinorest, samt salter av disse forbindelser med organiske eller

anorganiske syrer eller baser, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med generell formel

hvori R.^ til R,_ har samme betydning som i formel I, et salt av denne syre eller et reaktivt derivat av forbindelsen med generell formel II,

med en forbindelse med generell formel

Y - Rg (III) hvori Rg har samme betydning som i formel I, og Y betegner en hydroksygruppe, en forestret hydroksygruppe, et halogenatom eller en hydroksygruppe hvori hydrogenet er erstattet med et metallatom, eventuelt under anvendelse av sure eller basiske forestringskatalysatorer eller ved azeotrop fjernelse av vann, eller b) underkaster en forbindelse med generell formel

hvori R-, i- til R, o, har ovenstående betydning, i nærvær av en forbindelse

med generell formel

Rg - OH (V) hvori Rg har ovennevnte betydning, en forestrende forsåpning av nitrilgruppen under innvirkning av sure katalysatorer, eller c) omsetter en aktivert ester, fortrinnsvis en p-tosylester, av en forbindelse med den generelle formel

hvori R1 og Rg har ovenstående betydning, R1Q er en acylaminogruppe, og R^ betegner en nitrogruppe eller gruppen R^, med en forbindelse med den generelle formel

hvori R,, har ovenstående betydning, og R^2 betegner en eventuelt substituert aralkylrest, i nærvær av et oppløsningsmiddel og/eller en anorganisk eller organisk base, fortrinnsvis pyridin, og i den dannede forbindelse med den generelle formel

hvori R^, R,-, Rg og R1Q til R^2 har ovennevnte betydning, reduserer nitrogruppen(e) under anvendelse av katalysatorer under samtidig avspalting av resten R12»°& diazotering til diazoniumgruppe(r) og utbytter disse ved kjente metoder som Sandmeyer-reaksjon eller deaminering mot restene R^ henholdvis R og R^, og eventuelt over-fører gruppen R1Q til en aminogruppe, eller d) i en forbindelse med den generelle formel

hvori R1 til R^ og Rg har ovenstående betydning, innfører et eller to jodatomer eventuelt trinnsvis, ved hjelp av joderingsmidler, fortrinnsvis jod/jodkalium, N-jodacetamid, N-jodravsyreimid, klorjod eller p-toluensulfonsyre-jodamid-kalium,

og eventuelt i de således dannede forbindelser med den generelle formel I, hvori Rg betegner en aminogruppe, acylerer aminogruppen og/eller overfører de dannede forbindelser med den generelle formel I til salter med anorganiske eller organiske baser eller syrer.