DE1670909B2

DE1670909B2 - 2-Amino-3-amidino-chinoxalin-di-Noxide

Info

Publication number: DE1670909B2
Application number: DE1670909A
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr. 5000 Koeln Fritsche; Kurt Prof. Dr. 5074 Odenthal Ley; Karl-Georg Dr. 5600 Wuppertal Metzger; Florin Dr. 5000 Koeln Seng
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1967-08-17
Filing date: 1967-08-17
Publication date: 1978-06-01
Also published as: DE1670909A1; BE719565A; DK122610B; FI52080C; NO122015B; NL6811717A; AT278804B; FR1601119A; GB1170387A; US3639397A; IL30441A0; FI52080B; ES357347A1; YU32932B; YU193168A; SE344328B; CH512498A; IL30441A

Description

NH,

worin
R

T CN

«OX

I NH₂
O

(H)

worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit mindestens der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines Amins der allgemeinen Formel

HN

R¹

R²

Bedeutungen besitzen, im Temperaturbereich von etwa 30 bis etwa 100⁰C umsetzt.

3. Antibakterielle Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2-Amino-3-amidino-chinoxalin-di-N-oxid gemäß Anspruch 1.

Es wurde gefunden, daß 2-Amino-3-amidino-chinoxalin-di-N-oxide eine ausgezeichnete chemotherapeutische Wirksamkeit besitzen. Diese neuen Verbindungen werden durch nachstehende Formeln veranschaulicht:

in 6- oder 7-Stellung steht und ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Chloratom bedeutet;

für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch einen Hydroxy substituierten AI-kylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und

für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, welcher durch eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe substituiert sein kann, oder worin
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring, einen gegebenenfalls am p-ständigen Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Dimethylamino-n-propylrest substituierten Piperazinring, einen Morpholinring oder einen Perhydroazepinring bilden, und wobei

im Falle, daß R¹ für Wasserstoff steht, R² auch die Aminogruppe oder die Hydroxygruppe bedeuten kann.

2. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-amidino-chinoxalin-di-N-oxiden der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxide der allgemeinen Formel II

worin
R

NH₂

NH

ο II

T C-N

~\ AmA

χΛν

R¹

R²

NH

OH

worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen in 6- oder der 7-Stellung steht und ein Wasserstoffatom einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Chloratom bedeutet;

R¹ ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch einen Hydroxyrest substituierten Alkylrest mit 1 —6 Kohlenstoffatomen steht; und

R² für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, welcher durch eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe substituiert sein kann, oder worin

R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring, einen gegebenen-

falls am p-ständigen Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Dimethylamino-n-propylrest substituierten Piperazinring, einen Morpholinring oder einen Perhydroazepinring bilden, und wobei

im Falle, daß R¹ für Wasserstoff steht, R² auch die Aminogruppe oder die Hydroxygruppe bedeuten kann. Die Verbindungen weisen starke Wasserstoffbrücken auf und können im Extremfall auch in der tautomeren N-Hydroxyiminoform vorliegen. Im folgenden werden die Substanzen stets als 2-Amino-3-amidino-chinoxa]indi-N-oxide bezeichnet.

Die neuen Verbindungen entstehen durch Umsetzung von 2-Amino-3-cyano-chinoxaIin-di-N-oxiden mit primären oder sekundären Aminen in einem organischen Lösungsmittel.

Als Beispiele sei die Umsetzung mit Piperidin angeführt:

NH,

Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindungen Verwendung findenden 2-Amino-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxide erhält man durch Umsetzung von Benzofuroxanen mit Malonsäuredinitril in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Amins. Setzt man jedoch bei dieser Reaktion stöchiometrische Mengen des Amins ein, so bilden sich die 2-Amino-3-amidino-chinoxalin-di-N-oxide direkt aus den Benzofuroxanen.

Im einzelnen geht man zur Darstellung der 2-Amino-3-Amidino-chinoxalin-di-N-oxide wie folgt vor:

Ein Mol eines 2-Amino-3-cyano-ch!noxalin-di-N-oxi-

des wird in einem organischen Lösungsmittel suspen-

■> diert und anschließend bei Raumtemperatur mit 1-3 Mol, vorzugsweise 1,5 — 2 Mol Amin versetzt. Je nach Reaktionsfähigkeit des Amins scheiden sich die 2-Amino-3-amidino-chinoxalin-di-N-oxide sofort oder nach einigem Erwärmen auf 30-100° C, vorzugsweise

ι Ii 50-80° C, als kristalline Verbindungen ab.

Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole, Dimethylformamid, Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet.

Die genaue Durchführung des Verfahrens sei in dem ιι folgenden Beispiel erläutert:

Beispiel 1

202 g (1 Mol) 2-Amino-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid

.'ο werden in 1000 ml Diniethylformamid suspendiert und bei Raumtemperatur mit 170 g (2 Mol) Piperidin (Pentamethylenimin) versetzt. Man erwärmt auf 70° C und rührt I³A Stunden bei dieser Temperatur.

Anschließend wird auf 0 — 5° C abgekühlt, und man

j-, erwärmt 240 g (83,6% der Theorie) 2-Amino-3-(N,N-pentamethylenamidino)-chinoxa!in-di-N-oxid als gelbe

Kristalle. Die Verbindung wird aus Äthanol umgelöst.

F.: 192-193° ^Zersetzung).

Analyse: C₁₄H₁₇N₅O₂ · '/₂ C₂H₅OH (Mol-Gewicht 310)
Berechnet: C 58,1, H 6,45, N 22,6;
gefunden: C 58,0, H 6,5, N 22,6.
Das zur Umsetzung verwendete 2-Amino-3-cyanochinoxalin-di-N-oxid ist wie folgt erhalten worden:
, 13,6 g (0,1 Mol) Benzofuroxan werden in 150 ml Äthanol suspendiert und mit 6,6 g (0,1 MoI) Malonsäuredinitril versetzt. Dazu tropft man langsam 8,5 g (0,1 Mol) Piperidin. Das suspendierte Benzofuroxan geht in Lösung, und die Temperatur des Reaktionsgemisches in steigt je nach der Geschwindigkeit des Zutropfens auf 30 bis 70° C. Nach 3 Stunden kühlt man auf ca +5° C ab und erhält nach Absaugen 13 g (64,3% der Theorie) 2-Amino-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid als rote Kristalle.
r. F.: 221 -223° C (aus Dimethylformamid).

Auch die anderen als Ausgangsverbindungen Verwendung findenden Chinoxalinderivate können in analoger Weise erhalten und zu den in nachfolgender Aufstellung (Verbindungen Nr. 1 bis 46) zusammenge-,Ii stellten neuen Verbindungen umgesetzt werden.

Reak- Reaktions- tionstemperatur zeit

("C) (Std.)

Zersetzungspunkt

Farbe

NH

NH,

70

193—195 gelb

Fortsetzung

Reak- Reak- Zersetzungs-

tions- tions- punkl
temperatur zeit

("C) (Std.) C C)

Farbe

NH

I	C-MHC₂	H₅
I 0	\ NH₂
0 ΐ	NH C-NHC₂	H₅

CH₃

NH₂

NH

T C-NHC₂H₅

/V¹V

ί NH₂ O

NH

ο II

I C-NH-CH₂-CH₂-CH₃

OX

Cl

I NH₂ O

NH

o Il

t C-NH-CH₂-CH₂-CH₃

I NH₂ O

75 I¹S 193 194 gelborange

70 5

146 148 gelbbraun

192 193 braun

1 183—185 gelbbraun

162—163 gelbbraun

NH

ί C-NH-(CH₂J₃-CH₃

I NH₂ O

NH

ί C-NH-(CH₂J₃-CH₃

CH₃^ I

N>

I NH₂

f)

70 5

136-137 gelbrot

121 123 orangerot

Fortsetzung

Nr.	α-/ ι	O ΐ	NH Il C— NH- (CH₂).,- CH.,	/	NH₂	NH₂	Reak- Reak- tions- tions- temperatur zeit (⁰C) (Std.)	6	Zersetzungs punkt CC)	Farbe
		O	NH CH, Il / " C —NH-CH / \ CH,
9	C	I O	NH₂	70		163—165	rot
		O 6	NH CH, Il / C-NH-CH₁-CH / * <
10		1 O	CH.,	80		163—164	gelb
	C	O ί		2
		O
Π		I Ό	80	144—145	rotbraun

NH CH,

ο II / "

1 C-NH-CH₂-CH

/VNv/ \

Cl—f \ J CH, 70 6 193—194 rot

1 NH₂ O

NH

0 Il

1 C-NH-CH₂-CH₂-OH

Il Ϊ 80 '/j 187—189 kupfer-Vn\ farben

I NH₂ O

NH

0 Il

j C NH-CH₁-CH₂-OCH.,

-Nx/ ·

I Jl J 75 5 146 148 gelbbraur

1 NH, O

NH

(> Il I (· Nil- CHj CH₂ CH₂ OH

75 IV₄ 180 181 poldbraur

J Nil, O

9

Fortsetzung

Nr. Reak- Reak- Zersetzungs- Farbe

tions- tions- punkt

temperatur zeit

CC) (Std.) (⁰C)

NH

0 Il

T C-NH-CH₂-CH₂-CH₂-OCH₃

/V¹V

Γ Jl I 70 3 158—159 gelb

1 NH₂ O

NH

0 Il

T C-NH-(CH₂J₃-NHCh₃

/V Nx/

M I 50 10 167—169 orangegelb

1 NH₂ O

NH CH₃

0 Il /

T C-NH-CH₂-CH₂-CH₂-N

/vV \

I CH₃ 80 1 113 braunrot

1 NH, O

NH CH₃

0 Il /

T C-N

A/N/ \

I« I CH₃ 70 2 194-195 rot

1 NH₂ O

NH CH₃

o Il / T C-N ■N%/ \

CH₃-^ || Ϊ CH₃ 70 5 236—238 rot

NH CH₃

0 Il _/

Cl-1 I] *f CH₃ 70 4 193-194 rot

1 NH₂ O

NH C₂H₅

0 Il /

I C-N

[III C₂H₅ 80 3 173—176 gelb

KI ^X

1 NH₂

Fortsetzung

12

Reak- Reak- Zersetzungs- Farbe

tions- tions- punkt temperatur zeit

(⁰C) (Std.) (⁰C)

ei

NH CH₃

0 Il / ΐ C-N

T CH₂-CH₂-OH

1 NH₂ O

NH

CH₃

ΐ C-N(CH₂-CH₂OH)₂

1 NH₂ O

NH

o Il T c-i

1 NH₂ O

NH

? " ΐ C-I

/V^N\/

I NH₂ O

NH

o Il

T C-N

I NH₂ O

NH

o Il ΐ c-i

1 ο

IV2

175—176 gelbbraun

157—158 gelb

183—184 orangerot

197—198 gelb

192—193 gelb

V₂ 185—187

gelb

NH

II

I NH₂ O

verschmort

gelb

Fortsetzung

14

Reak- Rcak- Zersruungs- Farbe

tions- tions- punkt temperatur zeit

ro (std.) ro

CH₃O-

/VN*

NH

o Il „

T C-N

i NH₂ O

NH O

T C-N

I NH₂ O

NH

0 Il . ,

t C-N I

KA ~

1 NH₂ O

196—197 orarmerot

171

gelb

50 3\, 197—198 orangegelb

NH

o Il /-^_n

T C-N

1 NH₂ O

215- 216 gelb

NH

C-N

NH₂

NH

o Il

t c-i

^ y

NCH.,

220-222 gelb

79

gelb

C)

NH₂

NH

C-N' NCH.,

i /

1 NH₂ O

186 187 onmgegelb

Fortsct/imc

Nr.

Reak- Reaktions- tionstempcratur veil

CQ (Std.)

Zersetzungs- Farbe punkt

•γι-

I ο

.1 ο

NH

c-n

NH₂ NH

Il

C— NH- NH,

NH₂

NH

C —NH-NH,

N-CH₁-CH₁-CH₂-N

H₃C

Cl

I ο

NH

Il

C-NH-CH₂

^NH₂ NH

Il

C—NH-OH

^NH₂ NH

Il

C —NHOH

NH₂

NH

Il

C-NHOH

'νη,

«J \

25 2

25

192—194 gelb

verkohlt gelbrot

198—199 gelb

25 1 239—241 orangegelt

25 2 235

gelb

25 1 232-233 gelb

25 I 239 241 orangegclb

809 522/21

Die neuen 2-Amino-3-amidino-chi:ioxalin-di-N-oxide können als Chemotherapeutika sowohl als solche, aufgrund ihrer basischen Eigenschaften, selbstverständlich aber auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze Verwendung finden. Die Überführung der Basen in derartige Salze erfolgt in üblicher Weise unter Verwendung pharmazeutisch annehmbarer Säuren. Als Vertreter derartiger Salze seien z. B. genannt: Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Nitrate, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate oder saure Phosphate, Acetate, Lactate, Citrate oder saure Citrate, Tartrate oder Bitartrate, Oxalate, Succinate, Maleate, Gluconate, Saccharate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Benzolsulfonate und p-toluolsulfonsaure Salze.

Wie bereits erwähnt, zeigen die nach dem Verfahren zugänglichen neuartigen Verbindungen chemotherapeutische Wirksamkeit. Ihre chemotherapeutische Wirkung wurde im Tierversuch (oral und subkutan) bei akuten bakteriellen Infektionen und in vitro geprüft. Sie zeigten in beiden Fällen sehr guts antibakterielle Wirkung, wobei der Wirkungsbereich sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien umfaßt. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 25 mg bis etwa 150 mg pro Kilo Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Chemothe.-epeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie-verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder Suspendiermitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, PropylengJycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen nichttoxischen mineralsauren Salze, wie sie oben angeführt sind. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.

Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.

Aus der nachfolgenden Zusammenstellung ist die Wirksamkeit einiger der beschriebenen Verbindungen ersichtlich. In den Tierversuchen mit der weißen Maus wurden die intraperitoneal infizierten Tiere subcutan oder oral wie folgt behandelt:

1. Einmalige Gabe in drei unterschiedlichen Dosen von 20 mg, 10 mg bzw. 4 mg/Tier vor der Infektion.

2. Zweimalige Gabe jeweils in vier unterschiedlichen Dosen von 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg bzw. 3,0 mg/Tier 2 Stunden vor und 5 Stunden nach der Infektion.

3. Viermalige Gabe jeweils in zwei unterschiedlichen Dosen von 1 mg bzw. 3 mg/Tier und zwar am Tag der Infektion 2 Stunden vor Infektion, kurz vor Infektion; 3 Stunden und 5 Stunden nach Infektion dann am folgenden Tag 21 Stunden und 29 Stunden nach Infektion.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind praktisch nicht toxisch, und die genannten Dosierungen wurden gut vertragen.

Bei den akuten ascendierenden Harnwegsinfektionen (Pyelonephritiden) der Ratte waren Dosierungen von zweimal 15 mg/kg täglich über 8—10 Tage gut verträglich.

1. Tierversuche mit der weißen Maus:

Substanz	Infektionskeim	% überlebende
		Tiere 24 h nach
		Infektion
	E. coli	100
	Staph. aureus	100
7	E. coli	80
	Staph. aureus	90
¹¹ 10	E. coli	100
	Staph. aureus	100
15	E. coli	100
	Staph. aureus	100
3 16	E. coli	100
	Staph. aureus	100
18	E. coli	90
	Staph. aureus	50

Fortsetzung

Substanz Infektionskeim

19	E. coil
	Staph. aureus
27	E. coli
	Staph. aureus
28	E. coli
	Staph. aureus

2. Hemmwerte in vitro:

Substanz Infeklionskeim

% überlebende Tiere 24 h nach Infektion

100 100

100 80

100

% überlebende Tiere 24 h nach Infektion

29	E. coil	—
	Staph. aureus	50
33	E. coli	100
	Staph. aureus	100
38	E. Coli	-
	Streptokokken Tierversuch	50
41	E. Coli	100
	Streptokokken Tierversuch	60

ßakterium Minimale Hemmkonzentrationen in ug/ml Nährmedium
1 7 10 15 16

19

27

28

33

38

a 12	100	10
b 3	100	50
c 6	100	i0
d 100	150	100
e 100	100	100
a = E. coli
b = Proteus sp.
c = Klebsiella sp.
d = Staph. aureus
e = Strept. pyogenes

100

100	12	50	100	5	100	100	150
100	6	12	100	5	100	IOC	50
100	6	50	100	100	100	-	-
	150	150	-	100	-	-	-
	150	100		100	150

Vergleich der in vitro-Wirksamkeit der 2-Amino-3-amidino-chinoxalin-di-N-oxide-(l,4) der Formel

(B) Testverbindungen

Minimale

Hemmkonzentration (MHK) in y/ml Nährmedium

Escherichia Proteus coli 183/58 vulgaris 3400

NH₂

gegenüber dem handelsüblichen D-a-Amino-benzylpenieillin gegen einige Erreger:

Testverbindungen

Minimale

Hemmkonzentration (MHK) in y/ml Nährmedium

Escherichia Prc'eus coli 183/58 vulgaris 3400

R¹ = CH₃
R² = CH₃

R¹

— N

__ XJ

R²

2. D-a-Amino-benzylpenicillin

12

O 100

256

100

>400

1. Verbindungen
der Formel (B)

R¹ = H
R² = CH₃

R¹ = H
R²= L-C₃H₇

12

10

50 Die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) erfolgte in flüssigem Medium im Röhrchen-Reihenverdünnungstest, wobei die Ablesung nach 24stündib5 ger Bebrütung bei 37°C erfolgte. Die MHK ist durch das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Als Nährmedium wurde ein übliches Vollmedium benutzt.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Amino-3-amidino-chinoxalin-di-N-oxide der allgemeinen Formel I

NH R¹

o Il /

t C-N (I)