JP2023014308A - 運動障害の治療に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
本発明は、それを必要とする対象の運動障害を治療する方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を提供し、この方法は、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量を対象に投与する工程と、ここで初回1日投与量は、0.5mg~5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量であり、対象の臨床評価を実施する工程と、初回1日投与量を維持するか、投与量を増やすか減らすか、治療を中止する工程とを含む。この方法は、至適1日投与量に達することを目的とする。
【選択図】なし
Description
文献から(例えば、国際公開第2015/171802号パンフレットから)予測されたであろうよりもはるかに低い用量で運動障害の治療に効果的であり、そのような低い用量で使用することにより、テトラベナジンに関連する望ましくない副作用を回避するか最小限に抑えることができることを示している。
(a)(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量を対象に投与する工程と、ここで初回1日投与量は、0.5mg~5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量であり、
(b)治療から生じる効果及び副作用について対象の臨床評価を実施する工程と、
(c)臨床評価(b)により(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量を増加することが望ましいと確認された場合、0.5mg~5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い増加した1日投与量を投与するか、臨床評価により1日投与量を増加することが望ましくないと確認された場合、初回1日投与量を維持するか、投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
(d)増加した1日投与量が投与された場合、増加した1日投与量による治療から生じる効果及び副作用について対象の追加の臨床評価を実施する工程と、
(e)追加の臨床評価(d)により(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量をさらに増加することが望ましいと確認された場合、0.5mg~5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多いさらに増加した1日投与量を投与するか、臨床評価により1日投与量をさらに増加することが望ましくないと確認された場合、直前の1日投与量を維持するか、直前の投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
(f)場合により、至適1日投与量に達するまで、工程(d)及び(e)を所望する回数繰り返す工程とを含む。
1.2 (+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量が、0.5mg~3mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態1.1に記載の方法。
1.37 実施形態1.1から1.23のいずれか1つに記載の方法であって、治療が、対象のおおよその体重を特定することと、
(i)対象が30kg~50kgの体重を有する場合、2mg~7.5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
(ii)対象が50kg~75kgの体重を有する場合、5mg~10mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
(iii)対象が75kg~95kgの体重を有する場合、7.5mg~15mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、又は
(iv)対象が95kgを超える体重を有する場合、15mg~20mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することとを含み、1日当たりに投与される(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの量が15mg~20mgである方法。
(i)対象が30kg~50kgの体重を有する場合、上記有効量が、2mg~7.5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、
(ii)対象が50kg~75kgの体重を有する場合、上記有効量が、5mg~10mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、
(iii)対象が75kg~95kgの体重を有する場合、上記有効量が、7.5mg~15mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、又は
(iv)対象が95kgを超える体重を有する場合、上記有効量が、15mg~20mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、1日当たりに投与される(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの量が15mg~20mgである方法。
1.41 それを必要とする対象の運動障害を治療する方法であって、治療が、治療有効量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、上記有効量が、3時間にわたって測定した場合、3ng/ml~15ng/mlの範囲の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの平均血漿中Cavg濃度を達成するのに十分である方法。
1.45 (+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が対象に1日1回投与される、実施形態1.1から1.44のいずれか1つに記載の方法。
1.53 0.5mg~20mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
1.85 運動障害が遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群及びハンチントン病から選択される、実施形態1.1から1.52及び1.84のいずれか1つに記載の方法。
1.89 運動障害の治療方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンであって、治療が1日当たり0.5mg~20mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む(+)-α-ジヒドロテトラベナジン。
1.92 治療が、1日当たり1mg~20mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.104 運動障害の治療方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンであって、1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.01mg/kg~0.5mg/kgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む(+)-α-ジヒドロテトラベナジン。
1.107 1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.01mg/kg~0.3mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
・運動障害の治療方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩、又は
・それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法、又は
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの使用
治療は、5時間にわたって測定した場合、2ng/ml~15ng/mlの範囲の平均血漿中Cavg濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
・運動障害の治療方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩、又は
・それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法、又は
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの使用
治療は、3時間にわたって測定した場合、3ng/ml~15ng/mlの範囲の平均血漿中Cavg濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
1.122 運動障害の治療方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンであって、治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大90%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む(+)-α-ジヒドロテトラベナジン。
1.125 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大85%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.148 5歳から16歳までのヒト対象の運動障害の治療方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンであって、治療が1日当たり0.5mg~12.5mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む(+)-α-ジヒドロテトラベナジン。
1.151 治療が1日当たり0.5mg~10mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
・低代謝群-CYP2D6機能をほとんど又はまったく有しない;
・中間代謝群-低代謝群と高代謝群の間のいずれかの速度で薬物を代謝する;
・高代謝群-正常なCYP2D6機能を有する;又は
・超迅速代謝群-CYP2D6遺伝子の複数のコピーが発現するため、CYP2D6の機能が正常よりも優れている。
ジヒドロテトラベナジンは、遊離塩基として、又は塩の形態で提供されてもよい。本明細書での(+)-α-ジヒドロテトラベナジンに対するあらゆる言及は、文脈がそうでないことを示さない限り、その遊離塩基及び塩形態の両方の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを含む。
(+)-α-ジヒドロテトラベナジンは1つ以上の同位体置換を含有し得、特定の元素への言及は、その範囲内にその元素のあらゆる同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に1H、2H(D)及び3H(T)を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内にそれぞれ11C、12C、13C及び14C、並びに16O及び18Oを含む。
(+)-α-ジヒドロテトラベナジンは溶媒和物を形成し得る。
化合物が医薬単位剤形又は他の医薬組成物として投与される実施形態1.1から1.175のそれぞれでは、本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、気管支内投与、眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与又は経皮投与に適した任意の形態であり得る。組成物が非経口投与を目的としたものである場合、それらは、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に、又は注射、注入もしくは他の送達手段による標的器官もしくは組織への直接送達用に製剤化することができる。
・舌下組成物;
・鼻腔内組成物;
・活性化合物のゼロ次放出に対応する放出動態を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤;
・活性化合物の最初の迅速な放出とそれに続く一定速度の放出(ゼロ次)とを提供するように製剤化されたペレット又は錠剤;
・活性化合物の一次放出とゼロ次放出との混合を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤;並びに
・活性化合物のゼロ次放出と一次放出との組合せ、及び場合により、第2、第3及び第4の放出順序及びそれらの組合せから選択される活性化合物の追加の放出順序を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤。
以下の非限定的な例は、本発明の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン塩の合成及び特性を説明するものである。
5例のヒトボランティアに規定量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを経口投与した。4例のボランティアに対しては、薬物投与の30、60、120及び180分後に血液試料を採取した。5例目のボランティアからは血液試料は採取しなかった。薬物投与60分後にPETスキャンを開始し、薬物投与120分後に停止した。
表1は、7.5mg、15mg及び22.5mgの投与から0.5、1、1.5、2及び3時間後の5例のヒト対象の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンのナノグラム/ml単位の血漿中濃度を示している。表2は、5例の対象全例に7.5mg、15mg及び22.5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを投与した後のVMAT2遮断(%)を示している。
トゥレット症候群のドーパミン作動性モデルでは、アンフェタミンなどのドーパミン作動薬の全身投与又は局所投与が使用される。アンフェタミンを注射すると、試験動物は常動行動を発現する。特に、トゥレット症候群の野生型マウス及びラットに関与するドーパミン作動系の関与は、アンフェタミンにより刺激することができ、その結果生じる多動及び常同症は、リスペリドン及びハロペリドールなどのドーパミン拮抗薬を用いて回復させることができる(Tourette’s syndrome - Animal Models for Screening, Charles River Discovery Research Services, Finland)。
装置
オープンフィールドアリーナ、Med Associates Inc.
プラスチック注射器1ml、Terumo 参照番号:SS-01T1
動物用経口ゾンデ15G、Instech Solomon、カタログ番号:72-4446
Sartorius Mechatronics Scale A22101、Sartorius Weighting Technology, Germany
注射針27G Terumo Myjector、0.5ml、参照番号:8300010463
プラスチック注射器3ml、Soft-Ject、参照番号:8300005761
BD Microtainer K2EDTAチューブ 参照番号:365975
Matrix 0.75ml、Alphanum Tube、Thermo Scientific、参照番号:4274
マイクロプレート装置、ユニプレート24ウェル、10ml、参照番号:734-1217
Thermo Electron Corp.Heraeus Fresco 17、冷蔵遠心分離機
動物実験はいずれも、米国国立衛生研究所(NIH)の実験動物の管理及び使用に関するガイドラインに従って実施され、フィンランドの国立動物実験委員会(National Animal Experiment Board)によって承認された。実験には、体重範囲200~250g(到着時165~200g)の雄のCD(Charles River Laboratories, Germany)を使用した。動物は、光制御環境(午前7時から午後8時まで点灯)下で標準温度(22±1°C)で収容し、食物及び水を自由に摂取させた。
オープンフィールドアリーナでラットの自発運動を試験した。オープンフィールド試験は、ラットの光サイクル中に、試験チャンバーに均一に分散させた通常の照明下で実施した。活動モニター(Med. Associates Inc.)によってラットの経路を記録した。
試験終了後10分以内に、CO2の過量投与により動物を安楽死させた。心臓穿刺により、ビヒクルラットを除く各群のすべての化合物処置ラットから最終血液試料を採取した。18Gの注射針に取り付けられた注射器を用いて0.5mlの血液を採取し、予冷したK2-EDTAマイクロチューブに移した。EDTAマイクロチューブを数回反転させて、EDTAと血液とを混合した。次いで、チューブを直ちに湿った氷の上に置き、採取の10~15分以内に遠心分離し(Heraeus Fresco 17)(9.6x1000G/10x1000RPM、+4°C、2分間)、試料マップに従って、ドライアイス上の96チューブプレート(Matrix Technologies ScreenMates 0.75ml Alphanumeric Round-Bottom Storageチューブ、PP)に200μlの血漿を収集した。
0.5mg/kg~2mg/kgの用量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン、並びに1mg/kgの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動及び移動距離に対する効果を試験した。
・第1群:ビヒクル(t=0分)及びビヒクル(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第2群:ビヒクル(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)-α-DHTBZ 0.5mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第4群:(+)-α-DHTBZ 1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第5群:(+)-α-DHTBZ 1.5mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第6群:(+)-α-DHTBZ 2mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第7群:リスペリドン1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
1.移動距離
ビヒクル、(+)-α-DHTBZ 0.5mg/kg、(+)-α-DHTBZ 1mg/kg、(+)-α-DHTBZ 1.5mg/kg、(+)-α-DHTBZ 2mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる自発運動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図3に示す。
ビヒクル、(+)-α-DHTBZ 0.5mg/kg、(+)-α-DHTBZ 1mg/kg、(+)-α-DHTBZ 1.5mg/kg、(+)-α-DHTBZ 2mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる常同活動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図4に示す。
この試験では、雄のCDラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg及び2mg/kgの用量の(+)‐α‐DHTBZ並びに1mg/kgの用量のリスペリドンの効果を評価した。
0.1mg/kg~0.25mg/kgの用量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン、並びに1mg/kgの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動及び移動距離に対する効果を試験した。
・第1群:ビヒクル(t=0分)及びビヒクル(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第2群:ビヒクル(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)-α-DHTBZ 0.1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第4群:(+)-α-DHTBZ 0.25mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第5群:リスペリドン1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
1 移動距離
ビヒクル、(+)-α-DHTBZ 0.1mg/kg、(+)-α-DHTBZ 0.25mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる自発運動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図5に示す。
ビヒクル、(+)-α-DHTBZ 0.1mg/kg、(+)-α-DHTBZ 0.25mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる常同活動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図6に示す。
この試験では、雄のCDラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する0.1mg/kg及び0.25mg/kgの用量の(+)‐α‐DHTBZ並びに1mg/kgの用量のリスペリドンの効果を評価した。
非アンフェタミン誘発ラットに対する(+)-α-ジヒドロテトラベナジン及びリスペリドンの効果を試験した。動物を以下のように割り付けた。
・第1群:ビヒクルを用いて処置したラット10匹
・第2群:(+)-α-DHTBZ 2.5mg/kgを用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)-α-DHTBZ 5mg/kgを用いて処置したラット10匹
・第4群:リスペリドン1mg/kgを用いて処置したラット10匹
非誘発ラットでは、ビヒクルを用いて処置したラットの総運動及び常動行動は、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンとほぼ同じであった(図7及び図8を参照)。しかし、リスペリドンを用いて処置したラットでは、総運動が減少し、総常動行動が減少した。
ともに1mg/kg及び1.5mg/kgの用量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン及びバルベナジン、並びに1mg/kgの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動及び移動距離に対する効果を試験した。
・第1群:ビヒクル(t=0分)及びビヒクル(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第2群:ビヒクル(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)-α-DHTBZ 1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第4群:(+)-α-DHTBZ 1.5mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第5群:バルベナジン 1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第6群:バルベナジン 1.5mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第7群:リスペリドン1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
1 移動距離
ビヒクル、(+)-α-DHTBZ、バルベナジン又はリスペリドンのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる自発運動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる総移動距離を図9に示す。
ビヒクル、(+)-α-DHTBZ 0.1mg/kg、(+)-α-DHTBZ 0.25mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる常同活動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図10に示す。
この試験では、雄のCDラットのアンフェタミン誘発自発運動に対するともに1mg/kg及び1.5mg/kgの用量の(+)‐α‐DHTBZ及びバルベナジン並びに1mg/kgの用量のリスペリドンの効果を評価した。
例2の試験1及び2は、アンフェタミン誘発ラットの運動の減少に対する0.1mg/kgという低用量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの効果を示している。したがって、そのような低用量レジメンが、ヒトの多動性運動障害の治療にも有用であり得ることが予測される。
本発明の基礎にある原理から逸脱することなく、上記の本発明の特定の実施形態に対して、多くの修正及び変更を加えることができることが容易に分かるであろう。このような修正及び変更はいずれも本出願に包含されるものとする。
Claims (22)
- それを必要とする対象の運動障害を治療する方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩であって、この治療が、
(a)(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量を対象に投与する工程と、ここで初回1日投与量は、0.5mg~5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量であり、
(b)治療から生じる効果及び副作用について対象の臨床評価を実施する工程と、
(c)臨床評価(b)により(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量を増加することが望ましいと確認された場合、0.5mg~5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い増加した1日投与量を投与するか、臨床評価により1日投与量を増加することが望ましくないと確認された場合、初回1日投与量を維持するか、投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
(d)増加した1日投与量が投与された場合、増加した1日投与量による治療から生じる効果及び副作用について対象の追加の臨床評価を実施する工程と、
(e)追加の臨床評価(d)により(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量をさらに増加することが望ましいと確認された場合、0.5mg~5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多いさらに増加した1日投与量を投与するか、臨床評価により1日投与量をさらに増加することが望ましくないと確認された場合、直前の1日投与量を維持するか、直前の投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
(f)場合により、至適1日投与量に達するまで、工程(d)及び(e)を所望する回数繰り返す工程とを含む、上記(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。 - (+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量が、0.5mg~3mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、請求項1に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- (+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量が、0.5mg、1mg、1.5mg又は2mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、請求項2に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 工程(c)の増加した1日投与量が、0.5mg~3mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い量である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 工程(c)の増加した1日投与量が、0.5mg、1mg、1.5mg又は2mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い量である、請求項4に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 工程(e)のさらに増加した1日投与量が、0.5mg~3mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多い、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 工程(e)のさらに増加した1日投与量が、0.5mg、1mg、1.5mg又は2mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多い、請求項6に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 治療が、20mg以下の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 治療が、10mg以下の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、請求項8に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩であって、治療が、対象のおおよその体重を特定することと、
(i)対象が30kg~50kgの体重を有する場合、2mg~7.5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
(ii)対象が50kg~75kgの体重を有する場合、5mg~10mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
(iii)対象が75kg~95kgの体重を有する場合、7.5mg~15mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、又は
(iv)対象が95kgを超える体重を有する場合、15mg~20mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することとを含み、1日当たりに投与される(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの量が15mg~20mgである、上記(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。 - それを必要とする対象の運動障害を治療する方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩であって、この治療が、有効量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、有効量が、1日当たり0.05mg/kg~0.3mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の量に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 対象に投与される(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量、1日量又は有効量が、対象に対してVMAT2タンパク質の50%~85%の遮断レベルを引き起こすのに十分である、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 対象に投与される(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量、1日量又は有効量が、対象に対してVMAT2タンパク質の50%~85%の遮断レベルを引き起こすのに十分である、請求項12に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 運動障害が遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群及びハンチントン病から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 運動障害がトゥレット症候群である、請求項14に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 運動障害がハンチントン病である、請求項14に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- (+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が対象に1日1回投与される、請求項1から16のいずれか一項に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- (+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が、治療有効量のアマンタジンと組み合わせて投与されない、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 対象が、80kg以下の体重、例えば17kg~70kgの範囲の体重を有する5歳から16歳のヒト対象である、請求項1から18のいずれか一項に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 0.5mg~3mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
- 請求項1から19のいずれか一項で定義される方法に使用するための薬剤を製造するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 本明細書の実施形態1.1から1.175のいずれか1つで定義される発明。
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