DE3035509A1

DE3035509A1 - Zweischichtentablette

Info

Publication number: DE3035509A1
Application number: DE19803035509
Authority: DE
Inventors: Erik Johannes Ballerup Didriksen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1979-09-21
Filing date: 1980-09-19
Publication date: 1981-04-09
Also published as: SE444887B; IT1209809B; ATA461480A; AT371711B; IT8068456A0; NL8005252A; AU532764B2; FR2465479A1; AU6256480A; FR2465479B1; SE8006592L; NZ194785A

Description

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RF Π Sl OTT E R,

^& PARTNER

LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S (LIVENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB) Industriparken 55, DK-2750 Bailerup

Zwei sch Ichtentablette

Die Erfindung betrifft eine besondere pharmazeutische Darbietungsform , nämlich eine Zweischichtentablette zur Verwendung in der Human- und Veterinärpraxis.

Die Zweischichtentablette gemäß der Erfindung ict für dfe orale Anwendung bei der Behandlung von durch Bakterien verursachten Infektionskrankheiten bestimmt und ermöglicht im Bedarfsfalle bei einem Patienten eine gleichzeitige Verabreichung einer Vordroge für Mecillinam (6-/"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminQ/-penicillansäure)und einer Vordroge für Ampicillin (6-(D-«~ Aminophenylacet amido )-penicillansäure)i

Es ist bereits bekannt, daß vorgefertigte Mischungen von bestimmten Penicillinen und Amidinopenicillansäurederivaten im Vergleich zur Wirkung der einzelnen Komponenten eine verstärkte antibakterielle Wirksamkeit entfalten (GB-PS 14 05 886).

Es ist ferner bekannt, daß Vordrogen für Ampicillin bzw.

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Mecillinam in Form von leicht hydrolysiert)aren Estern, z.B. Acyloxyalkylestern, auf Grund ihrer erhöhten Absorbierbarkeit besonders wertvoll für eine orale Anwendung sind (GB-PS 12 I5 und 12 93 590).

Zu den leicht hydrolysierbaren Estern von Ampicillin und Mecillinam, die aus den oben erwähnten Patentschriften bekannt sind, gehören die besonders geeigneten Pivaloyloxymethylester, welche die JFreinamen Pivampicillin und Pivmecillinam haben. Aus den GB-PS 13 63 506 und 1A- 27 139 geht hervor, daß auch die AIkoxycarbonyloxyalkylester von Ampicillin und Mecillinam geeignete Ester für den angeführten Zweck darstellen.

Wenn die zuerst erwähnten Ester verwendet werden, ist es aus Stabilitätsgründen vorzuziehen, Pivmecillinam in Form des wasserlöslichen Hydrochlorids zu benutzen, wogegen es empfehlenswert ist, Pivampicillin in Form der schwerlöslichen freien Base einzusetzen, weil diese weniger gastro-intestinale Nebenwirkungen hervorruft als das entsprechende Hydrochlorid (vgl. DE-PS 23 49 971).

Bei Anwendung der Vorschläge, die in der GB-PC 14 05 886 für die Herstellung einer Mischung von Pivampicillin und Pivmecillinam-hydrochlorid dargelegt sind, würde man infolge der verschiedenen Löslichkeiten der beiden Komponenten der Mischung und der zwischen ihnen erfolgenden Umsetzung, wenn nicht besondere Maßnahmen angewandt werden, ein Produkt mit einer schlechteren Haltbarkeit bzw. Lagerbeständigkeit und einer verlängerten Zerfallszeit erhalten.

,Die geringere Stabilität ist zum Teil durch die Einwirkung der Aminogruppe von Pivampicillin auf das Pivmecillinammolekül

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bedingt, wobei dieses Molekül einer Aminolyse, d.h. einer Zersetzung unterliegt. . tf-iese Zersetzung ist insbesondere dann merklich, wenn die Mischung ohne Anwendung besonderer Vorsichtsmaßnahmen zum Ausschluß von Feuchtigkeit gelagert wird. Die verlängerte Zerfallszeit wird durch das gleichzeitige Vorliegen von unlöslichem Pivampicillin und leichtlöslichem Pivmecillinamhydröchlorid in einer Tablettenmatrix verursacht. Die Gegenwart eines Hilfsstoffes in Form eines Sprengmittels, typischerweise einer Stärke, hat in einer Tablette, die eine solche Mischung enthält, keine Wirkung. Anderseits ist jedoch ein Sprengmittel erforderlich, um das nur schwach lösliche Pivampicillin im Magen zu dispergieren, um hohe lokale Konzentrationen zu vermeiden. Pivmecillinam-hydröchlorid ist leichtlöslich und bedarf keines · Sprengmittels. Im Gegenteil, Pivampicillin und ein Gprengmittel neigen in Gegenwart von Pivmecillinam-hydröchlorid dazu, ein Präparat mit langsamer Abgabe des Wirkstoffes zu bilden, wahrscheinlich auf Grund der Bildung einer Matrix, aus der das Pivmecillinam nur langsam freigesetzt wird.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, eine Zweischichtentablette zur Verfügung zu stellen, durch die die Nachteile, die mit den oben beschriebenen Mischung verbunden sind, vermieden werden können. Demnach betrifft die Erfindung eine Zweischichtentablette, in der die erste Schicht die Vordroge für Ampicillin, die zweite Schicht die Vordroge für Mecillinam enthält, wobei die Schichten ferner auch noch geeignete Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten.

Die erfindungsgemäfen Zweischichtentabletten können mit Hilfe einer üblichen Tablettenmaschine unter Verwendung eines ersten

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Granulats, das den einen Wirkstoff zusammen mit Trägern und/oder Hilfsstoffen enthält, und eines zweiten Granulats, das den anderen Wirkstoff und die erforderlichen Träger und/oder Hilfsstoffe enthält, hergestellt werden. Das erste Granulat wird in der richtigen Menge in die Matrize eingebracht und einer schwachen Vorpressung unterworfen, dann wird der untere Stempel gesenkt und das zweite Granulat in den leeren Raum in die Matrize eingebracht, worauf dann die Tablette endgültig gepreßt wird.

Bei der Herstellung der erwähnten Granulate für die Gewinnung der gegenständlichen Zweischichtentabletten müssen die Eigenschaften der betreffenden Komponenten ausreichend berücksichtigt werden,

Pivampicillin und ähnliche Vordrogen für Ampicillin unterliegen, wenn sie mit organischen Lösungsmitteln in Berührung gebracht werden, einer Zersetzung unter Abbau ihres Moleküls. Da Pivampicillin in Wasser nur schwer löslich ist, kann eine wässerige Lösung eines wasserlöslichen Cellulosederivats, z.B. Methylcellulose, als Granuliermittel verwendet werden. .

Pivmecillinam-hydrochlorid und ähnliche Vordrogen für Mecillinam sind in Wasser leicht löslich, und es ist daher erforderlich, ein organisches Lösungsmittel, das die Stabilität des Pivmecillinammoleküls möglichst wenig beeinflußt und in dem das Pivmecillinam-hydrochlorid nur schwach löslich ist, zu wählen. Von den organischen Lösungsmitteln, die für pharmazeutische Zwecke verwendet werden, sind Isopropanol und Aceton geeignet, und Isopropanol ist das bevorzugte Lösungsmittel, weil die Verwendung größerer Mengen Aceton mit der Gefahr einer Explosion verbunden ist.

Als Cellulosederivat wird vorzugsweise Hydroxypropylcellulose

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wegen ihrer Löslichkeit in Isopropanol verwendet.

Zum Überziehen der fertigen Tabletten mit einem dünnen überzug bzw. Film soll ein Mittel benutzt werden, das die Bildung eines starken, zähen Films bewirkt. Daher ist es vorzuziehen, Hydroxypropylmethylcellulose gelöst in einer wässerigen Lösung eines Alkanols, z.B. Äthanol, zu verwenden.

Eine Zweischichtentablette der angeführten Art hat sich als stabil und leicht zerfallbar bzw. spaltbar erwiesen, wodurch die beiden Wirkstoffe eine gute biologische Verfügbarkeit erhalten. Eine solche Tablette ist für eine klinische Anwendung durchaus gut geeignet.

Eine andere Ausführungsform einer Zweischichtentablette stellte eine Tablette mit einem Kern aus dem ersten Wirkstoff und einer Umhüllung, welche den zweiten Wirkstoff enthält, dar, doch kann diese Ausführungsform in dem Pail, daß die angewandten Mengön der beiden Wirkstoffe in der gleichen Größenordnung liegen, weniger geeignet sein, und zwar auf Grund der Schwierigkeit, den Kern korrekt zu zentrieren, und der sich daraus ergebenden ungleichen Dicke des Überzugs und der Gefahr einer Rißbildung des Überzugs beim Lagern und bei der Handhabung des Endproduktes.

Die Zweischichtentablette gemäß der Erfindung stellt daher die geeignetste Form für eine gleichzeitige Verabreichung der beiden wirksamen Komponenten dar. Diese pharmazeutische Technik ermöglicht es, die Mengen an den beiden Wirkstoffen in einem Verhältnis von z.B. 1;5 bis 5*1' zu variieren.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand zweier Beispiele, die jedoch in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind,

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näher erläutert.

Beispiel 1: Herstellung von 100.000 Tabletten.
Ausgangsma terialisn:

Pivampicillin 25,00 kg

Pivmecillinam-hydrochlorid 20,00 kg

Hydroxypropylcellulose 0,70 kg

Lactose 6,00 kg

Magnesiumstearat 0,50 kg

Methylcellulose 0,JO kg

Stärke (Sta-Rx I5OO®)· 5,40 kg

Hydroxypropylmethylcellulose 1,00 kg

Verfahren zur Herstellung der Tabletten:

Pivampicillin und ein Teil der Stärke wurden mit einer wässerigen Lösung von Methylcellulose naß granuliert. Das in einem "Fließbett" getrocknete Granulat wurde mit dem restlichen Teil der Stärke und mit 1 % Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wurde als erste (untere) Schicht in einer Zweischichtentablette verwendet.

Pivmecillinam-hydrochlorid und Lactose wurden mit einer Lösung von Hydroxypropylcellulose in Isopropanol naß granuliert. Dann wurde das. in einem "Fließbett" getrocknete Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und als zweite (obere) Schicht in einer Zweischichtentablette verwendet.

Die Tabletten wurden wie folgt verpreßt:

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• j·

Gesamtfüllgewicht 580 mg/Tablette

Erste Schicht, Füllgewicht 310 mg/Tablette Zweite Schicht, Füllgewicht 270 mg/Tablette

Stanzgröße etwa 12 mn Durchmesser,

konvexe Flächen.

Die Tabletten wurden dann in einer Fließbettanlage mit Hydroxypropylmethylcellulose, die in Äthanol/V/asser (25:75) gelöst war, überzogen. Die überzogenen Tabletten wurden 9 h lang bei einer Temperatur von 35 "bis 40⁰C getrocknet.

Beispiel 2: Herstellung von 100.000 Tabletten.

Ausgangsmaterialien:· -■" · ■

Pivampicillin 25,00 kg

Pivmecillinam-hydrochlorid 20,00 kg

Hydroxypropylcellulose 0,50 kg

Cellulose, mikrokristallin 10,00 kg

Magnesiumstearat 0,50 kg

Methylcellulose 0,30 kg

Stärke (Sta-Rx I5OO® ) 3,60 kg

Carboxymethylstärke 1,80 kg

Hydroxypropylmethylcellulose 1,00 kg

Verfahren zur Herstellung der Tabletten:

Pivampicillin und ein Teil der Stärke wurden mit einer wässerigen Lösung von Methylcellulose naß granuliert. Das getrocknete Granulat wurde mit dem restlichen Teil der Stärke, der Carboxymethylstärke und 1 % Hagnesiumstearat vermischt, und dieses Granulat wurde als erste (untere) Schicht in einer

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Zweischichtentablette verwendet.

.Pivmecillinam-hydrochlorid wurde mit Hydroxypropylcellulose, gelöst in Isopropanol, naß granuliert. Das getrocknete Granulat wurde mit der mikrokristallinen Cellulose und Magnesiumstearat vermischt und als zweite (obere) Schicht in einer Zweischichtentablette benutzt.

Die Tabletten wurden wie folgt verpreßt; Gesamtfüllgewicht 617 mg/Tablette

Erste Schicht, Füllgewicht 310 mg/Tablette Zweite Schicht, Füllgewicht 307 mg/Tablette

Stanzgröße etwa 12 mm Durchmesser,

konvexe Flächen.

Die Tabletten wurden dann in einer Fließbettanlage mit Hilfe von Hydroxypropylmethylcellulose, die in Äthanol/Wasser (25,ί75) gelöst war, mit einem Film überzogen. Die überzogenen Tabletten wurden 9 h lang bei 5 5° C getrocknet.

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Claims

Patentansprüche :

1. Zweischichtentablette, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer ersten Schicht, die als Wirkstoff eine Vordroge für 6-/"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillansäure enthält, und einer zweiten Schicht, die als Wirkstoff eine Vordroge für 6-(D-a-Aminophenylacetamido)-penicillansäure enthält, besteht.

2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Vordrogen in Form von leicht hydrolysierbaren Estern enthält.

3. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff der ersten Schicht in Form eines Salzes vorliegt.

4. Tablette nach Anspruch 3-, dadurch gekennzeichnet, daß

sie als Wirkstoff Pivaloyloxymethyl-6-/*(hexahydro-1H-azepin-'1-yl)-methylenamino_/-penicillanat-hydrochlorid enthält.

5« Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff in der zweiten Schicht in Form der freien Base enthält.

6. Tablette nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Pivaloyloxymethyl-e-CD-a-aminophenylacetamido)-penicillanat enthält.

7. Tablette nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht zusätzlich ein Sprengmittel enthält.

8. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß sie eine erste Schicht, die Pivaloyloxymethyl-6-/"(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat-hydrochlorid enthält, und eine zweite Schicht, die Pivaloyloxymethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat enthält, aufweist, wobei diese Schichten ferner pharmazeutisch annehmbare, nicht-

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toxische Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten und die Tablette gewunschtenfalls mit einem überzug bzw. Film versehen ist.

9. Tablette nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Mengenverhältnisse an Wirkstoff in den beiden Schichten 1:5 bis 5*1 betragen.

10. Tablette nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in jeder Schicht den Wirkstoff in einer Menge von 0,05 bis 1,000 g, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 g, enthält.

11. Tablette nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der ersten Schicht 200 mg Wirkstoff, in der zweiten Schicht 250 mg Wirkstoff enthält.

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