NL8005252A - Dubbellaagstablet. - Google Patents
Dubbellaagstablet. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8005252A NL8005252A NL8005252A NL8005252A NL8005252A NL 8005252 A NL8005252 A NL 8005252A NL 8005252 A NL8005252 A NL 8005252A NL 8005252 A NL8005252 A NL 8005252A NL 8005252 A NL8005252 A NL 8005252A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- layer
- tablet
- active ingredient
- tablet according
- penicillanate
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- UHPXMYLONAGUPC-WKLLBTDKSA-N pivmecillinam hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CN1CCCCCC1 UHPXMYLONAGUPC-WKLLBTDKSA-N 0.000 description 7
- 229940037380 pivmecillinam hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 6
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 6
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960004632 pivampicillin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
.. t f t
, VO 92T
Betr.: Dubbeilaagstablet.
•De uitvinding betreft een bijzondere vorm van een farmaceuticum, meer in het bijzonder een dubbeilaagstablet, zowel voor humane als veterinaire practijk.
Het dubbeilaagstablet volgens de uitvinding is bedoeld voor ora-5 le toepassing bij de behandeling van infectieziekten veroorzaakt door bacteriën en levert een simultane toediening aan een te behandelen patiënt van een voór-geneesmiddel voor mecillinam (6-^Jhexahydro-lH-azepin-l-yl)methyleenaminq7penieillanzuur) en een voorgeneesmiddel voor ampicilline (6- (D-oi-aminof enylacetamido )peni cillanzuur.
10 Uit de Britse octrooipublicatie 2.1*05.886 is het bekend, dat ge- preformuleerde mengsels van bepaalde penicillinen en amidinopenicillanzuur derivaten een verbeterd antibacterieel effect leveren, vergeleken met het effect van de afzonderlijke verbindingen.
Uit de Britse octrooischriften 1.215.812 en 1.293.590 is het be-15 kend, dat voorgeneesmiddelen voor ampicilline en mecillinam in de vorm * van gemakkelijk hydrolyseerbare esters, b.v. de acyloxyalkylesters, bijzonder waardevol zijn voor orale toediening, vanwege de verhoogde re-sorptie van deze esters.
Van de gemakkelijk hydrolyseerbare esters^ bekend uit deze octrooi-20 schriften zijn in het bijzonder bruikbaar de pivaloyloxymethylesters van ampicilline en mecillinam, welke esters de soortnamen hebben van pivampicilline en pivmecillinam. Uit de Britse octrooischriften I.363.506 en 1.1*27.139 zijn ook de alkoxycarbonyloxyalkylesters van ampicilline en mecillinam bekend als geschikte esters voor dit doel.
25 Bij gebruik van de eerstgenoemde esters, is het cm stabiliteits redenen gunstig het pivmecillinam in de vorm van het in water oplosbare hydrochloride toe te passen, terwijl het pivampicilline bij voorkeur als vrij slecht oplosbare vrije base wordt gebruikt, omdat dit minder maag-darm-neveneffecten geeft dan het overeenkomstige hydrochloride, 30 zie Duits octrooi schrift 2·3ΐ*9·971·
Volgens de gepubliceerde Britse octrooipublicatie 1.1*05.886 zou de bereiding van een mengsel van pivampicilline en pivmecillinam-hydrochloride resulteren in een produkt met een vrij slechte houdbaarheid en een verlengde uiteenvaltijd, vanwege de verschillende oplosbaar-35 heden van de twee componenten van dit preparaat en de wisselwerking 8005252 -2- tussen henbeide, tenzij bepaalde maatregelen worden genomen.
De vrij slechte stabiliteit is gedeeltelijk te wijten aan de invloed van de arainogroep van pivampicilline op het pivmecillinammolecuul, welke laatste een aminolyse kan ondergaan, d.w.z. een ontleding vanhet 5 molecuul. Deze ontleding is speciaal zeer duidelijk indien het preparaat wordt opgeslagen zonder dat extra maatregelen worden genomen om vocht uit te sluiten. De verlengde uiteenvaltijd wordt veroorzaakt door de gelijktijdige aanwezigheid van onoplosbaar pivampicilline en goed oplosbaar pivmecillinamhydrochloride in een tabletmatrix. De aanwezigheid 10 van een hulpmiddel in de vorm van een uiteenvalmiddel, meestal zetmeel, heeft geen effect bij een tablet dat een dergelijk mengsel bevat.
Toch is een uiteenvalmiddel nodig om het slecht oplosbare pivampicilline in de maag te dispergeren en aldus te hoge locale concentraties te vermijden. Pivmecillinamhydrochloride is goed oplosbaar en 15 behoeft geen uiteenvalmiddel. Integendeel pivampicilline en eenouit* o eenvalmiddel hebben bij aanwezigheid van pivmecillinamhydrochloride de neiging een langzaam af gevend preparaat te vormen, vermoedelijk door de vorming van een matrix, waaruit het pivmecillinam slechts langzaam wordt afgegeven.
20 Er werd nu gevonden, dat het mogelijk is een dubbellaagstablet te maken, waardoor de nadelen van de beschreven mengsels kunnen worden vermeden. Dit onderhavige dubbellaagstablet is een tablet met twee lagen, waarin de eerste laag het voorgeneesmiddel voor ampicilline en de tweede laag het voorgeneesmiddel voor mecillinam bevat, waarbij de 25 lagen verder passende dragers en/of hulpstoffen kunnen bevatten.
De onderhavige tweelaagstabletten kunnen met voor dit doel gebruikelijke tabletteermaehines worden gemaakt, waarbij een eerste granulaat met een actief bestanddeel tezamen met dragers en/of hulpstoffen en een tweede granulaat met de andere actieve ingrediënt en 30 de benodigde dragers en/of hulpstoffen worden gebruikt. Het eerste granulaat wordt gedoseerd in de juiste hoeveelheid aan een stampei en wordt licht voorgecomprimeerd, het laagste stempel wordt vervolgens verlaagd en het tweede granulaat in de open ruimte binnen het stempel toegedoseerd, waarna het tablet uiteindelijk wordt gecomprimeerd.
35 Bij het toevoeren van de genoemde granulaten voor het produceren 8005252 -3- van de onderhavige dubbellaagstabletten moet rekening worden gehouden met de eigenschappen van de betrokken componenten.
Pivampicilline en overeenkomstige voorgeneesmiddelen voor ampi-cilline hebben de neiging te ontleden, wanneer ze in contact komen met 5 organische oplosmiddelen. Omdat pivampicilline slechts in geringe mate in water oplosbaar is, kan b.v. een waterige oplossing van een in water oplosbaar cellulosederivaat, b.v. methylcellulose, als granuleeimiddel worden gebruikt.
Hvmecillinamhydrochloride en overeenkomstige voorgeneesmiddelen 10 voor mecillinam zijn goed in water oplosbaar en het is dus nodig een organisch oplosmiddel te kiezen met een geringe invloed op de stabiliteit van het pivmecillinammolecuul en waarin dit pivmecillinamhydro-chloride slechts in geringe mate oplosbaar is. Van de in de farmaceutische techniek gebruikte organische oplosmiddelen zijn iscpropaaol en 15 aceton geschikt gebleken, maar isopropanol is het voorkeursoplosmiddel vanwege de explosierisico's verbonden met het gebruik aan grote hoeveelheden aceton.
Als cellulosederivaat wordt bij voorkeur hydroxypropylcellulose gebruikt vanwege zijn oplosbaarheid in isopropanol.
20 Voor het met een film bekleden van de uiteindelijke tabletten moet een middel worden toegepast dat resulteert in een sterke en taaie film. Daartoe wordt bij voorkeur hydroxypropylmethylcellulose gebruikt, opgelost in een waterige oplossing van een alkanol, b.v. ethanol.
Een onderhavig dubbellaagstablet is stabiel gebleken, valt ge-25 makkelijk uiteen en stelt de beide actieve componenten snel en gemakkelijk beschikbaar.
Het'is bijzonder geschikt voor clinische practijk.
Een andere uitvoeringsvorm van een tweelaag^bablet zou een tablet zijn met een kern van het eerste actieve bestanddeel en een bekleding 30 met het tweede actieve bestanddeel, maar deze uitvoeringsvorm is minder geschikt indien de toegepaste hoeveelheden van de twee actieve bestanddelen van dezelfde grootteorde zijn, omdat moeilijkheden optreden bij het juist centreren van de kern, waardoor een ongelijke dikte optreedt met risico's voor breuk in de bekleding tijdens opslag en het hanteren 35 van het uiteindelijke produkt.
8005252 -k-
Het tweelaagstal·let volgens de uitvinding is dus de meest geschikte vorm voor het simultaan toedienen van de twee actieve componenten. Deze farmaceutische techniek maakt het mogelijk de verhoudingen van de twee actieve verbindingen tussen h.v. 1:5 en 5:1 te doen wisselen.
5 De uitvinding wordt nader toegelicht door een voorbeeld, dat de uitvinding overigens niet beperkt.
Voorbeeld:
Vervaardiging van 100.000 tabletten Bestanddelen 10 pivampicilline 25.000 kg pivmecillinamhydrochloride 20.000 kg hydroxypropylcellulose 0,70 kg lactose 6,00 kg magnesiumstearaat 0,50 kg 15 methylcellulose 0,30 kg zetmeel (Sta-Rx 1500) 5*^0 kg hydroxypropylmethylcellulose 1,00 kg
Procédé
Pivampicilline en een deel van het zetmeel worden vochtig gegranu-20 leerd met een waterige oplossing van methylcellulose. Het in een fluide bed gedroogde granulaat wordt gemengd met de rest van het zetmeel en met ±1 magnesiumstearaat. Dit granulaat wordt gebruikt als eerste (onder) laag in een tweelaagstablet.
Pivmecillinamhydrochloride en lactose worden vochtig gegranuleerd 25 met een oplossing van hydroxypropylcellulose in isopropanol. Dit in een fluïde bed gedroogde granulaat wordt gemengd met magnesiumstearaat en gebruikt als de tweede (boven)laag bij een tweelaagstablet.
De tabletten worden gecomprimeerd met: totaal afvulgewicht: 580 mg/tablet 30 eerste laag, afvulgewicht: 310 mg/tablet tweede laag, afvulgewicht: 270 mg/tablet stempelgrootte: circulair 12 mm diameter, convexe oppervlakken.
De tabletten worden met een film bekleed in een fluïde bedinstallatie en wel met hydroxypropylmethylcellulose opgelost in ethanol:water 35 (25:75). De met een film beklede tabletten worden 9 uren bij 35-^0°C
gedroogd.
8005252 « -5-
Yoorbeeld II:
Vervaardiging Tan 100.000 tabletten Bestanddelen pivampicilline 25 kg 5 pivme cillin amhy drochlori de 20 kg hydroxypropylcellulose 0,5 kg cellulose (microkristallijn) 10 kg magnesiumstearaat 0,5 kg methylcellulose 0,3 kg 10 zetmeel (Sta-Rx 1500) 3,6 kg carboxymethylzetmeel 1,8 kg hydroxypropylmethylcellulose 1 kg
Procédé:
Pivampicilline en een deel van het zetmeel werden vochtig gegranu-15 leerd met een waterige oplossing van methylcellulose. Het gedroogde granulaat werd gemengd met de rest van het zetmeel, de carboxymethylzetmeel en met 1% magnesiumstearaat. Dit granulaat-werd gebruikt als de eerste (onder)laag voor een tweelaagstablet.
Prraecillinamhydrochloride werd vochtig gegranuleerd met hydroxyl-20 propylcellulose opgelost in isopropanol. Dit gedroogde granulaat werd gemengd met de microkristallijne cellulose en met magnesiumstearaat en daarna gebruikt als de tweede (boven)laag voor een tweelaagstablet.
De tabletten werden gecomprimeerd met: totaal vulgewicht: 6l7 mg/tablet 25 eerste laag, vulgewicht: 310 mg/tablet tweede laag, vulgewicht: 307 mg/tablet stempalgrootte: circulair, 12 mm diameter, convexe oppervlakken.
De tabletten werden met een film bekleed in een fluïde bedinstallatie en wel met hydroxypropylmethylcellulose opgelost in methanol:water (25:75). 30 - Tenslotte werden de beklede tabletten 9 uren bij 35°C gedroogd.
8005252
Claims (11)
- 4 -6-
- 1. Dubbellaagstablet, bestaande uit een eerste laag met als actief "bestanddeel een voorgeneesmiddel voor 6-^hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methyleenaminojpenicillanzuur en een tweede laag met als actief bestanddeel een voorgeneesmiddel voor 6-(D-A-aminofenylacetamido)penicillan- 5 zuur.
- 2. Tablet volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de voorgenees-middelen worden gebruikt in de vormr-van gemakkelijk bydrolyseerbare esters.
- 3. Tablet volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het bestanddeel voor de eerste laag wordt gebruikt in de vorm van een zout. 10 h. Tablet volgens conclusie 3, waarbij het actieve bestanddeel pivaloyloxymethyl-6-ZÏhexahydro-lH-azepin-l-yl)-methyleenamino7penicilla-naathydrochloride is.
- 5. Tablet volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het actieve bestanddeel voor de tweede laag wordt gebruikt in de vorm van de vrije 15 base.
- 6. Tablet volgens conclusie 5» met het kenmerk, dat het actieve bestanddeel pivaloyloxymethyl 6-(D-e£-aminofenylacetamido)penicillanaat is.
- 7. Tablet volgens conclusie 5 of 6, met het kenmerk, dat de tweede laag tevens een uiteenvalmiddel bevat.
- 8. Tablet volgens conclusies 1-7, met een eerste laag met daarin pivaloyloxymethyl 6-ZThexahydro-lïï-azepin-l-y-)-methyleenamino/penicil-lanaathydr o chloride en een tweede laag met daarin pivaloyloxymethyl 6-(D-)(-aminofenylacetamido)penicillanaat, welke lagen voorts farmaceutisch geschikte, niet giftige dragers en/of hulpstoffen bevatten, en het tablet 25 bij voorkeur wordt voorzien van een geschikte filmbekleding.
- 9. Tablet volgens conclusie 8, waarbij de verhoudingen van de hoeveelheden actief materiaal in de twee lagen wisselen tussen 1:5 en 5:1·
- 10. Tablet volgens conclusie 8, waarbij de hoeveelheid actief materiaal in elke laag is gelegen tussen 0,05 en 1,000 g, liefst tussen 0,1 en 30 0,5 g.
- 11. Tablet volgens conclusie 8, met daarin 200 mg actief materiaal in de eerste laag en 250 mg actief materiaal in de tweede laag. 8005252
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7932902 | 1979-09-21 | ||
| GB7932902 | 1979-09-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8005252A true NL8005252A (nl) | 1981-03-24 |
Family
ID=10508005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8005252A NL8005252A (nl) | 1979-09-21 | 1980-09-19 | Dubbellaagstablet. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT371711B (nl) |
| AU (1) | AU532764B2 (nl) |
| DE (1) | DE3035509A1 (nl) |
| FR (1) | FR2465479A1 (nl) |
| IT (1) | IT1209809B (nl) |
| NL (1) | NL8005252A (nl) |
| NZ (1) | NZ194785A (nl) |
| SE (1) | SE444887B (nl) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1405866A (en) * | 1919-12-12 | 1922-02-07 | Frank X Ratkovic | Planting machine |
| GB1405886A (en) * | 1971-11-01 | 1975-09-10 | Astra Laekemedel Ab | Synergistic compositions comprising penicillin and cephalosporin antibiotics |
| GB1478598A (en) * | 1974-05-17 | 1977-07-06 | Leo Pharm Prod Ltd | Antibiotic mixture |
-
1980
- 1980-08-27 NZ NZ194785A patent/NZ194785A/xx unknown
- 1980-09-15 AT AT0461480A patent/AT371711B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-19 AU AU62564/80A patent/AU532764B2/en not_active Ceased
- 1980-09-19 SE SE8006592A patent/SE444887B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-19 FR FR8020247A patent/FR2465479A1/fr active Granted
- 1980-09-19 NL NL8005252A patent/NL8005252A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-09-19 DE DE19803035509 patent/DE3035509A1/de not_active Withdrawn
- 1980-09-19 IT IT8068456A patent/IT1209809B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3035509A1 (de) | 1981-04-09 |
| SE444887B (sv) | 1986-05-20 |
| IT1209809B (it) | 1989-08-30 |
| ATA461480A (de) | 1982-12-15 |
| AT371711B (de) | 1983-07-25 |
| IT8068456A0 (it) | 1980-09-19 |
| AU532764B2 (en) | 1983-10-13 |
| FR2465479A1 (fr) | 1981-03-27 |
| AU6256480A (en) | 1981-04-09 |
| FR2465479B1 (nl) | 1984-11-02 |
| SE8006592L (sv) | 1981-03-22 |
| NZ194785A (en) | 1983-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005249467B2 (en) | Coated tablet formulation and method | |
| CA2720450C (en) | New formulations, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation | |
| AU711577B2 (en) | Oral pharmaceutical compositions with delayed release of reversible proton pump inhibitors | |
| JP5837072B2 (ja) | 水溶性抗酸化剤を使用する製剤 | |
| JP2774037B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制活性を有する化合物を含んでなる安定化された製薬学的組成物 | |
| WO2013179307A2 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin | |
| CA2809509C (en) | Pharmaceutical formulations containing rifaximin, processes for their obtainment and method of treating intestinal disease | |
| EA030999B1 (ru) | Применение фармацевтической композиции, включающей ингибитор дпп-4 и гидрохлорид метформина | |
| EP2654736B1 (en) | Novel pharmaceutical composition | |
| US20040028737A1 (en) | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same | |
| BG61796B1 (bg) | Орално приложими лекарствени форми, съдържащи пантопразол | |
| HU228399B1 (en) | Polymer coated tablet comprising amoxycillin and clavulanate, and process for producing them | |
| EP2854773B1 (en) | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing | |
| CA2256751C (en) | Coated trimebutine maleate tablet | |
| PT2468361E (pt) | Formulações de vildagliptina | |
| GB2058565A (en) | Layer tablets | |
| NL8005252A (nl) | Dubbellaagstablet. | |
| US10300081B2 (en) | Modified release doxycycline composition | |
| EP3277278B1 (en) | Combination dosage form of a mu opioid receptor antagonist and an opioid agent | |
| JPH11335302A (ja) | 安定な医薬組成物 | |
| GB2061111A (en) | Long acting pharmaceutical composition | |
| JPH0873345A (ja) | 医薬製剤 | |
| JPH0236571B2 (ja) | Jizokuseiseizai | |
| PT2468256E (pt) | Combinações de vildagliptina e glimepirida | |
| JPH06345649A (ja) | イプサピロン薬剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |