MXPA97007186A - Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiazepina - Google Patents

Abstract

La invención proporciona una formulación oral sólida farmacéuticamente elegante de la olanzapina y un proceso para elaborar tal formulación.

Description

FORMULACIÓN ORAL DE 2-METIL-TIEN0-BENZ0DIAZEPINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona una formulación en tableta farmacéuticamente elegante mejorada de 2-metil-4-( 4-metil-l-pipe-razinil )-10H-tieno( 2,3-b ) ( 1,5 ) benzodiazepina, más adelante -referida como olanzapina, y a procesos para la preparación de la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La olanzapina ha mostrado una gran promesa en el tratamiento de pacientes psicopáticos y actualmente es evaluada para este propósito. Ciertas formulaciones en tableta de la olanzapina son conocidas, como se describe en la patente U.S. No. 5,229,382. De manera que, las formulaciones orales mejo— radas fueron deseadas en vista de la inestabilidad a la hu— medad, la naturaleza metaestable de la olanzapina, la tenden— cia de la olanzapina a la descoloración indeseable en la -formulación en tableta conocida, y debido a la sorprendente -naturaleza potente de la olanzapina.

REF: 25537 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención ahora demandada, proporciona una formulación oral sólida farmacéuticamente elegante que comprende a la olanzapina intimamente mezclada con un agente de relleno, un aglutinante, un desintegrante, un aglutinante seco para proporcionar friabilidad, y un lubricante; en donde tal formulación oral sólida es revestida con un polímero seleccionado del -grupo que consiste de celulosa de hidroxipropil metilo, celu-losa de hidroxietilo, metilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, pirrolidona de polivinilo, copolimero del éster del ácido dimetilaminoetil metacrilatome-tilacrilato, copollmero del etilacrilato-metilmetacrilato, metilcelulosa, y etilcelulosa.

Es particularmente preferido que el polímero de revés timiento no contenga polietilen glicol.

Además, la invención proporciona un método para la -preparación de formulaciones orales sólidas de olanzapina estables y farmacéuticamente elegantes que tengan un revestimiento de polímero seleccionado del grupo consistente de celulosa de hidroxipropil metilo, celulosa de hidroxietilo, metilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, pirrolidona de polivinilo, copolímero del éster del ácido di— metilaminoetil etacrilatometilacrilato, copolímero del etilacrila to-metilmetacrilato, metilcelulosa, y etilcelulosa, en donde el proceso comprende el uso de una granulación húmeda acuosa de gran esquila con un lecho fluido secante.

La olanzapina, un compuesto potente que muestra una actividad prometedora para usarse en el tratamiento de pacientes psicopáticos, tiende a ser metaestable, experimenta una -descoloración indeseable farmacéuticamente, y requiere de cuida-do para asegurar una homogeneidad de la formulación sólida -terminada.

Los solicitantes han descubierto que la olanzapina -experimenta una descoloración indeseable cuando se pone en -contacto con ciertos excipientes incluyendo mezclas en polvo.

Además, la descoloración es exacerbada por las condiciones ambientales del aire, a temperaturas elevadas, y por ambientes húmedos.

Aunque el fenómeno de descoloración no produce un -incremento en el número total de sustancias relacionadas, la apariencia colorante y jaspeada no es considerada generalmente como farmacéuticamente aceptable para propósitos comerciales. Además, la descoloración es particularmente molesta cuando una formulación en tableta se administra a un paciente psicopático, en donde el paciente puede ser especialmente molestado por el cambio en la apariencia de su medicación.

Los solicitantes han descubierto que el revestimiento de la formulación oral sólida con un polímero seleccionado -a partir del grupo consistente de celulosa de hidroxipropil -metilo, celulosa de hidroxietilo, metilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, pirrolidona de polivinilo, copolímero del éster del ácido dimetilaminoetil metacrilatometilacrilato, copolímero del etilacrilato-metilmetacri-lato, metilcelulosa, y etilcelulosa como un revestimiento o -como un subrevestimiento, proporciona una estabilidad física y uniforme, y previene efectivamente el fenómeno de descoloración indeseado en la formulación. La formulación está preferentemen te en la forma de una tableta; la formulación en granulos y las análogas, son también deseables.

Los polímeros de revestimiento más preferidos son la celulosa de hidroxipropil metilo, la hidroxipropilcelulosa, la metilcelulosa, y la etilcelulosa. Un polímero de revestimiento especialmente preferido es la metilcelulosa de hidroxipropilo.

Es especialmente preferido que la formulación contenga la forma anhidra más estable de la olanzapina, referida aquí como la Forma II; de manera que, otras formas de la olanza pina son contempladas. La Forma II tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-x característico, como se representa por los siguientes espaciamientos interplanares: d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 d 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 Un ejemplo característico de un patrón de difracción de rayos-x para la Forma II es el siguiente, en donde d -representa el espaciamiento interplanar e I/I representa las intensidades relativas características: d ?/ 10.2689 100. , 00 8.577 7. , 96 7.4721 1. , 41 7.125 6. , 50 6.1459 3. , 12 6.071 5. , 12 d ?/?1 5.4849 0.52 5-2181 6.86 5.1251 2.47 4.9874 7.41 4.7665 4.03 4.7158 6.80 4.4787 14.72 4.3307 1.48 4.2294 23.19 4.141 11.28 3.9873 9.01 3.7206 14.04 3.5645 2.27 3.5366 4.85 3.3828 3.47 3.2516 1.25 3.134 0.81 3.0848 0.45 3.0638 1.34 3.0111 3.51 2.8739 0.79 2.8102 1.47 2-7217 0.20 2.6432 1.26 d I/J^ 2.6007 0.77 Los patrones de difracción de rayos-x presentados -aquí se obtuvieron usando un difractómetro en polvo de rayos-x Siemens D5000 que tiene una fuente de radiación k , „ de - alfa cobre de longitud de onda, lambda = 1.541 A.

Preferentemente, la formulación de la invención con-tiene a la Forma II sustancialmente pura como el ingrediente activo.

Como es usado aquí, el término " sustancialmente pura " se refiere a la Forma II asociada con menos de alrede-dor de 5 % de la forma polimorfica indeseada de la olanzapina ( más adelante referida como la " Forma Indeseada " ) , preferentemente con menos de alrededor del 2 % de la Forma In-desead, y más preferentemente con menos de> alrededor del 1 % de la Forma Indeseada. Además, la Forma II "sustancialmente pura" contendrá menos de alrededor del 0.5 % de sustancias -relacionadas, en donde " sustancias relacionadas " se refiere a impurezas químicas indeseables o un solvente o agua residual. En particular, la Forma II " sustancialmente pura " contiene -preferentemente menos de alrededor del 0.05 % en contenido de acetonitrilo, más preferentemente, menos de alrededor del - 0.005 % en contenido de acetonitrilo. Adicionalmente, la Forma II preferentemente contendrá menos del 0.5 % de agua asociada.

Como es usado : aquí , el término " mamífero " se refe-rirá a la clase de mamíferos de vertebrados superiores. El término " mamífero " incluye, pero no limitado a ello, un humano. El término " tratamiento " como es usado aquí, incluye a la profilaxis de la condición dada, o el mejoramiento o -eliminación de la condición una vez que esta ha sido estable cida.

La Forma II es la forma anhidra más estable conocida de la olanzapina, y es, por tanto, importante para el -desarrollo comercial de las formulaciones farmacéuticamente ele-gantes. La olanzapina puede formar una forma de cristal indeseable en presencia de ciertos solventes y excipientes, por lo tanto, en la elaboración de las composiciones de la invención, es deseado preparar la formulación usando un método en el cual no se requiera la disolución de la sustancia de la olanzapina. La Forma II deseada puede convertirse a formas polimorficas menos deseables por el contacto con cloruro de metileno, por ejemplo. Adicionalmente, por ejemplo, el -polietilen glicol en contacto con la sustancia de la olanzapina produce una descoloración indeseada, particularmente bajo condiciones húmedas.

Los solicitantes suponen que un proceso de compresión directa de mezcla en seco o procesos de granulado en seco -para la preparación de las formulaciones orales sólidas, crea una mayor oportunidad de que ocurra una pobre uniformidad de la dosis. Dada la potente naturaleza de la olanzapina, es -indispensable una consistente uniformidad de la dosis. De -acuerdo con esta invención, los Solicitantes han descubierto -que una granulación húmeda acuosa de gran esquila con un lecho secante fluido, es el método más efectivo para la prepa-ración de formulaciones orales, i estables: y farmacéuticamente e-legantes de . la olanzapina.

Las tabletas sin revestimiento almacenadas a condiciones ambientales ( aproximadamente 23°C y 40 % de humedad rela-tiva ) en botellas ámbar de polietileno de alta densidad, no muestran señales de descoloración después de 24 meses; de manera que, si la botella es abierta a modo de que las tabletas queden expuestas a las condiciones ambientales del aire -libre, entonces la descoloración ocurre dentro de 5 días.

Una nueva formulación oral sólida fué preparada usando un subrevestimiento de metilcelulosa de hidroxipropilo y un revestimiento de color blanco. La nueva formulación no se -descoloro después de 90 días de almacenamiento en platos abiertos a 40°C, 60°C, 40°C/75 % de humedad relativa, tempera- tura ambiente con 75 % de humedad relativa, o a temperatura ambiente con 85 % de humedad relativa. El revestimiento de -metilcelulosa de hidroxipropilo, el cual está libre de poli-etilen glicol, es con mucho preferido para asegurar que la descoloración no ocurra sobre la superficie de la tableta.

Esto proporciona una barrera efectiva entre el revestimiento -de color blanco el cual proporciona un medio aceptable para el grabado y la preparación del color del producto. El revestimiento' de hidroxipropilmetilcelulosa, proporciona una barrera suficiente para prevenir la descoloración atribuible al polietilen glicol en el revestimiento de color blanco. Las fórmulas alternativas de revestimiento de película blanca que contienen plastificantes alternativos, fueron evaluadas; de manera que, ninguna de estas fórmulas fué capaz de prevenir la descoloración en todas las condiciones de prueba después -de 90 días de almacenamiento. Por tanto, el revestimiento de hidroxipropilmetilcelulosa o el subrevestimiento de la misma, es un componente importante y sorprendente de las formulaciones orales sólidas farmacéuticamente elegantes de la olanzapina.

Un agente de relleno ó un diluyente será seleccionado para proporcionar un incremento en el tamaño de la tableta. El artesano puede utilizar métodos conocidos para seleccionar un agente de relleno el cual proporcione dureza, fria-bilidad, y tiempo de desintegración que sea satisfactorio para uso farmacéutico. El agente de relleno será seleccionado para proporcionar una tableta que posea características deseadas por el paciente, así como que cumpla con las directrices reguladoras aplicables.

Un diluyente ó : un . agente e^ relleno^ especialmente -preferido, es la lactosa. Varias formas de la lactosa resultan apropiadas para tales formulaciones, incluyendo formas anhidras, hidratadas y formas pulverizadas secas. La forma más deseada de la lactosa puede ser seleccionada en base a la -disolución deseada, a la uniformidad del contenido, a la dureza, a la friabilidad, y al tiempo de desintegración. El -artesano experto está consciente de los requerimientos regula— tivos para dureza, friabilidad, y tiempo de desintegración, y puede ajustar el diluyente ó agentes de relleno usando técnicas conocidas para conseguir las características físicas deseadas.

La formulación incluirá un aglutinante para usarse en el paso de la granulación. El artesano puede elegir un aglu tinante aporpiado en base a la viscosidad aceptable, e hidra-tación deseada. La celulosa de hidroxipropilo es especialmente preferida para usarse como un aglutinante en el paso de la granulación. La celulosa de hidroxipropilo puede variar en -cuanto al tamaño de partícula. La celulosa de hidroxipropilo grado fino, es especialmente preferida para las formulaciones más demandadas .

La formulación deseada incluye un desintegrante para usarse en la granulación, así como en los polvos graneados -para facilitar el proceso de desintegración. Existe una variedad de grados disponibles, y el grado puede ser seleccio— nado en base a la variabilidad del lote aceptable. Un desin tegrante particularmente preferido es la crospovidona. Un gra-do fino de crospovidona proporciona una consistencia particular mente deseable entre lotes.

El artesano puede elegir aglutinantes secos apropiados usando métodos conocidos. Tales aglutinantes serán selecciona-dos para asegurar que la friabilidad satisfactoria sea conseguida. Más preferentemente, el aglutinante seco es la celulosa microcristalina; de manera que, otros aglutinantes secos a-propiados pueden ser seleccionados. Tal celulosa microcristalina puede estar en una forma granular.

El artesano puede elegir un lubricante apropiado para prevenir la adhesividad y el desbaratamiento de las tabletas con el mecanizado de compresión. Un lubricante preferido es el estearato de magnesio.

El artesano puede elegir fácilmente otros revestimientos de película de dispersión acuosos apropiados ( mezcla de color ) para su aplicación sobre la capa de metilcelulosa de hidroxipropilo. Típicamente, la mezcla de color es una mezcla seca de ingredientes la cual puede ser dispersada en agua y usarse como una dispersión acuosa para formulaciones sólidas -con película de revestimiento. Un ejemplo de una mezcla de color característica consta de metilcelulosa de hidroxipropilo, polietilen glicol, polisorbato 80, y dióxido de titanio.

Una variedad de tintas comestibles conocidas para los artesanos, son apropiadas para el grabado de la formulación -terminada. Por ejemplo, una tinta comestible característica -consta de laca, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, propilen glicol, hidróxido de amonio, y Azul de -FD&C.

La formulación sólida es mas preferentemente subreves-tida con metilcelulosa de hidroxipropilo, revestida con un re-vestimiento de color, y grabada con una tinta comestible.

La formulación sólida puede ser pulida usando métodos estándar tal como pulido con cera de carnauba, si se desea.

La olanzapina es efectiva por encima de un amplio -rango de dosificaciones, siendo administrada la dosis actual - dependiente de la condición a ser tratada. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, las dosificaciones de alrededor de 0.25 a 50 mg, preferentemente de 1 a 30 mg, y más preferentemente de 1 a 20 mg por día, pueden ser usadas. Una dosificación de una vez al día es normalmente suficiente, aunque dosis divididas pueden ser administradas. Para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central , un rango de dosificación de alrededor de 1 a 30 mg, preferentemente de 1 a 20 mg por día, es adecuado. La radiodesignación de la 2-metil-4-( 4-metil-l-piperazinil )-10H-tieno-( 2,3-b ) ( 1,5 ) benzo-diazepina ( Forma II ) , puede ser detectada en la saliva y -de esta manera el compuesto puede ser monitoreado potencialmen te en pacientes para evaluar su obediencia.

Una formulación preferida de la invención es una -formulación oral sólida que comprende alrededor de 1 a cerca de 20 mg de olanzapina como un ingrediente activo, en donde tal formulación oral sólida es revestida con metilcelulosa de hidroxipropilo. Especialmente preferida es una formulación o-ral que comprende de 1 a 20 mg de la Forma II anhidra de la olanzapina como una cantidad efectiva del ingrediente activo, siempre que tal formulación oral sólida sea revestida -con metilcelulosa de hidroxipropilo.

Más preferentemente, la formulación oral sólida está contenida en materiales de embalaje los cuales protegen a la formulación de la humedad y de la luz. Por ejemplo, los materiales de embalaje adecuados incluyen botellas de polietile no de alta densidad color ámbar, botellas de vidrio color -ámbar, y otros envases elaborados con un material el cual -impide el paso de la luz. Más preferentemente, el embalaje incluirá un empaque desecativo. El envase puede ser sellado con una hoja fina de aluminio para proporcionar la protección deseada y mantener la estabilidad del producto.

Un estudio de las tabletas subrevestidas con metilcelulosa de hidroxipropilo en una botella color ámbar que tiene un empaque desecativo almacenada bajo condiciones severas de 40°C/75 % de humedad relativa por seis meses, mostraron una -estabilidad farmacéuticamente ceptable con un 0.4 % a cerca -de 1.2 % de incremento en el total de sustancias relacionadas.

Los materiales para la presente invención pueden ser comprados o preparados por una variedad de procedimientos -bien conocidos para aquéllos de experiencia ordinaria en el arte. La olanzapina puede ser preparada como lo describe -Chakrabarti en la Patente U.S. No. 5,229,382 ( '382 ), incorporada aquí en su totalidad para referencia. Es mas deseable preparar una formulación que se disuelva rápidamente y"que com-prenda la Forma II cristalina sustancialmente pura. Tal Forma II cristalina sustancialmente pura de la olanzapina, puede ser preparada usando las técnicas descritas aquí para la sección de preparación aquí infra.

Los métodos de caracterización del compuesto incluyen, por ejemplo, análisis del patrón en polvo de rayos-x, análisis termogravimétrico ( TGA ) , calorimetría de exploración diferencial ( DSC ), análisis titulamétrico para el agua, y análisis H -NMR para el contendió de solvente.

Las formulaciones se estudiaron para asegurar que la sustancia polimorfa Forma II fuera sustancialmente pura usando polarización transversal 13C / rotación del ángulo mágico - ( CP/MAS ) NMR. El espectro se obtuvo usando un espectrómetro de 400 MHz Unidad Varían operando a una frecuencia de carbono de 100.577 MHz y equipado con un accesorio de sólidos completo y sondas Varían de 5 mm o 7 mm VT CP/MAS. Las condiciones de medición fueron optimizadas para la Forma II de la -olanzapina, y fueron las siguientes: pulso del protón r.f. 90° 4.5 ms, tiempo de contacto 1.1 ms, tiempo de repetición del -pulso 5 s, Frecuencia MAS 7.0 kHz, amplitud espectral 50 kHz, y tiempo de adquisición 50 ms. Los desplazamientos químicos -se referenciaron al CH„ del hexametilbenceno ( d = 17.3 ppm ) -por sustitución de la muestra. Se> determinó que la sustancia polimorfa Forma II sustancialmente pura es retenida completamen te en el proceso de formulación aquí demandado. Por tanto, las formulaciones de esta invención proporcionan la sustancia polimorfa de la olanzapina denominada Forma II sustancialmente pura en una formulación farmacéuticamente elegante sin producirse una transformación polimórfica indeseada.

Los siguientes ejemplos se proporcionan con propósitos de ilustración, y no están proyectados como limitativos dentro del campo de aplicación de la invención demandada.

PREPARACIÓN 1 Olanzapina Grado Técnico Intermediario I En un matraz de tres cuellos adecuado, se adiciona lo siguiente: Dimetilsulfóxido ( analítico ) : 6 volúmenes Intermediario 1 : 75 g N-metilpiperazina ( reactivo ) : 6 equivalentes El intermediario 1 puede ser preparado usando métodos conocidos para los artesanos expertos. Por ejemplo, la preparación del Intermediario 1 se muestra en la patente '382.

Una línea de nitrógeno sub-superficial se adiciona -para eliminar el amoníaco formado durante la reacción. La -reacción se calienta a 120°C y se mantiene a esta temperatura durante toda la duración de la reacción. Las reacciones fueron seguidas por HPLC hasta que menos o igual al 5 % del intermediario 1 queda sin reaccionar. Después de que la -reacción se ha acompletado, se permite a la mezcla enfriarse lentamente hasta los 20°C ( cerca de 2 horas ) . La mezcla -de reacción fué entonces transferida a un matraz de fondo re dondo y de tres cuellos apropiado y con un baño de agua. A esta solución con agitación se adicionaron 10 volúmenes de metanol grado reactivo y la reacción se agita a 20°C por 30 minutos. Entonces, se adicionan lentamente tres volúmenes de agua por alrededor de 30 minutos. La lechada de reacción se enfría de cero a 5°C y se agita por 30 minutos. El producto se filtra y la torta húmeda se lava con metanol enfriado. La torta húmeda se seca al vacío a 45°C por toda una noche. El producto se identifica como olanzapina grado -técnico.

Rendimiento: 76.7 %; Potencia: 98.1 % PREPARACIÓN 2 Forma II Una muestra de 270 g de 2-metil-4-( 4-metil-l-piperazi-nil )-10H-tieno( 2,3-b ) ( 1,5 ) benzodiazepina grado técnico se -suspenden en acetato de etilo anhidro ( 2.7 L ). La mezcla -se calienta a 76°C y se mantiene a esta temperatura por 30 minutos. Se permite a la mezcla enfriarse hasta los 25°C. El producto resultante se aisla usando una filtración al va-cío. El producto se identifica como la Forma II usando un análisis en polvo de rayos-x.

Rendimiento: 197 g.

El proceso descrito anteriormente para la preparación de la Forma II, proporciona un producto farmacéuticamente elegante que posee una potencia mayor o igual que el 97 %, un total de sustancias relacionadas menor que el 0.5 % y un -rendimiento aislado mayor que el 73 %.

EJEMPLO 1 Una porción de la celulosa de hidroxipropilo se disuelve en agua purificada para formar una solución para la -granulación. La celulosa de hidroxipropilo restante ( un total de 4.0 % p/p del peso final de la tableta ), la cual fué de un grado extra fino, se combina con la olanzapina ( 1.18% p/p ), con lactosa < 79.32 % p/p ) y con una porción de la crospovidona ( 5 % p/p ) en un granulador de gran esquila. Todos los ingredientes fueron tamizados para seguridad antes -de su adición y mezclado en seco en el granulador. Esta -mezcla fué entonces granulada con la solución de celulosa de hidroxipropilo en el granulador de gran esquila. La granulación fué dimensionada en húmedo usando métodos estándar. La granulación húmeda fué entonces secada en un secador de lecho fluidizado y dimensionada. Entonces, el material se adiciona a un mezclador de compartimiento giratorio.

Los polvos graneados consistentes de celulosa microcristalina ( granular ) ( 10 % p/p ), estearato de magnesio ( 0.5 % p/p ), y el sobrante de la crospovidona, se adicionaron a la granulación dimensionada. La mezcla fué agrupada y comprimida -con el mecanizado apropiado en el equipo de compresión de la tableta.

Subrevestimiento: La metilcelulosa de hidroxipropilo ( 10 % p/p ) se mezcla con agua purificada para formar una solución. El nú-cleo de las tabletas fué dividido en aproximadamente secciones iguales, y revestidos por rocío con la solución de la metilcelulosa de hidroxipropilo. La operación se realiza en un -cazo perforado para el revestimiento .

Revestimiento del Núcleo de las Tabletas: La Mezcla de Color Blanco ( metilcelulosa de hidroxipropilo, polietilen glicol, polisorbato 80, y dióxido de titanio ) se mezcla con agua purificada para formar la suspensión de revestimiento. Las tabletas subrevestidas fueron divididas en aproximadamente secciones iguales y revestidas por rocío -con la suspensión de revestimiento descrita anteriormente. La operación se realiza en un cazo de revestimiento perforado.

Las tabletas revestidas fueron ligeramente espolvoreadas con - cera de carnauba y grabadas con una identificación apropiada.

EJEMPLO 2 El proceso sustancialmente como se describe anteriormente en el Ejemplo 1, se repite usando los siguientes ingredientes para proporcionar formulaciones en tableta farmacéuti camente elegantes que contengan 1, 2.5, 5, 7.5 y 10 mg de -la olanzapina, respectivamente, por tableta: 1 mg de olanzapina por tableta: Nombres de los Cantidad Ingredientes ( mg/tableta ) Ingrediente Activo Olanzapina 1.0 Otros Ingredientes Lactosa 67.43 Celulosa de Hidroxipropilo 3.40 Crospovidona 4.25 Celulosa Microcristalina 8.50 Estearato de Magnesio 0.42 Subrevestimiento Mezcla de Color Blanco 3.47 Pulido Cera de Carnauba pizca Grabado Tinta Azul Comestible pizca Tabletas con 2.5 mg de olanzapina Nombres de los Cantidad Ingredientes ( mg/tableta ) Ingrediente Activo Olanzapina 2.5 Otros Ingredientes Lactosa 102.15 Celulosa de Hidroxipropilo 5.20 Crospovidona 6.50 Celulosa Microcristalina 13.00 Estearato de Magnesio 0.65 Subrevestimiento Metilcelulosa de hidroxipropilo 2.60 Revestimiento Mezcla de Color Blanco 5.30 Pulido Cera de Carnauba pizca Grabado Tinta Azul Comestible pizca Tabletas con 5.0 mg de olanzapina Nombres de los Cantidad Ingredientes ( mg/tableta ) Ingrediente Activo Olanzapina 5.00 Otros Ingredientes Lactosa 156.00 Celulosa de Hidroxipropilo 8.00 Crospovidona 10.00 Celulosa Microcristalina 20.00 Estearato de Magnesio 1.00 Subrevestimiento Metilcelulosa de Hidroxipropilo 4.00 Revestimiento Mezcla de Color Blanco 8.16 Pulido Cera de Carnauba pizca Grabado Tinta Azul Comestible pizca Tabletas con 7.5 mg de olanzapina Nombres de los Cantidad Ingredientes ( mg/tableta ) Ingrediente Activo Olanzapina 7.50 Otros Ingredientes Lactosa 234.00 Celulosa de Hidroxipropilo 12.00 Crospovidona 15.00 Celulosa Microcristalina 30.00 Estearato de Magnesio 1.50 Subrevestimiento Metilcelulosa de Hidroxipropilo 6.00 Revestimiento Mezcla de Color Blanco 12.24 Pulido Cera de Carnauba pizca Grabado Tinta Azul Comestible pizca Tabletas con 10.0 mg de olanzapina Nombres de los Cantidad Ingredientes ( mg/tableta ) Ingrediente Activo Olanzapina 10.00 Otros Ingredientes Lactosa 312.00 Celulosa de Hidroxipropilo 16.00 Crospovidona 20.00 Celulosa Microcristalina 40.00 Estearato de Magnesio 2.00 Subrevestimiento Metilcelulosa de Hidroxipropilo 8.00 Revestimiento Mezcla de Color Blanco 16.32 Pulido Cera de Carnauba pizca Grabado Tinta Azul Comestible pizca Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la -práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación oral sólida que comprende a la olanzapina como un ingrediente activo intimamente mezclada con un agente de relleno, con un aglutinante, con un desintegrante, con un aglutinante seco para asegurar una friabilidad a-decuada, y con un lubricante; caracterizada porque tal formulación oral sólida es revestida con un polímero seleccionado del grupo consistente de metilcelulosa de hidroxipropilo, celu-losa de hidroxietilo, metilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, pirrolidona de polivinilo, copolímero del éster del ácido dimetilaminoetil metacrilatometil acrilato, copolímero del etilacrilato-metilmetacrilato, metilcelulosa, y etilcelulosa.

2. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero de revestimiento es seleccionado del grupo consistente de metilcelulosa de hidroxipropilo, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, y etilcelulosa.

3. Una formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el polímero de revestimiento es la celulosa de hidroxipropilmetilo.

4. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero de revestimiento está libre de propilen glicol.

5. Una formulación de conformidad con la reivindica-ción 4, caracterizada porque el agente de relleno es la lactosa.

6. Una formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el aglutinante es la celulosa de hidroxipropilo y el desintegrante es la crospovidona.

7. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aglutinante seco es la celulosa microcristalina.

8. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el lubricante es el estearato de magnesio.

9. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la metilcelulosa de hidroxipropilo es un subrevestimiento el cual es además revestido con un re vestimiento de película de dispersión acuoso.

10. Una formulación de conformidad con la reivindi— cación 9, caracterizada porque la formulación sólida es grabada usando una tinta comestible.

11. Una formulación de conformidad con la reivindi— cación 9, caracterizada porque la formulación comprende alrededor de 1 a cerca del 3 % p/p de la olanzapina; alrededor -de 69.5 a cerca de 87.5 % p/p de lactosa; alrededor de 3.5 a cerca de 4.5 % p/p • de celulosa de hidroxipropilo; alrededor de 4 a cerca de 6 % p/p de crospovidona; alrededor de 9 a cerca de 11 % p/p de celulosa microcristalina; y alrededor de 0.25 a cerca de 1 % p/p de estearato de magnesio.

12. Una formulación de conformidad con la reivindi— cación 1, caracterizada porque la formulación sólida es una -tableta.

13. Una formulación de conformidad con la reivindi— cación 12, caracterizada porque cada tableta proporciona una -dosis de la olanzapina seleccionada a partir del grupo consis tente de 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, y 20 mg.

14. Una formulación de conformidad con la reivindi— cación 1, caracterizada porque la olanzapina es la sustancia -polimorfa denominada Forma II sustancialmente pura que posee - n patrón de difracción en polvo de rayos-x representado por los siguientes espaciamientos interplanares: d ( A ) 10.2689 5 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 10 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 15 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 20 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 25 3.2516 d ( A ) 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007

15. Un proceso para la preparación de una formula— ción oral sólida farmacéuticamente elegante y estable que contenga a la olanzapina como un ingrediente activo y que tenga un polímero de revestimiento seleccionado del grupo consistente de metilcelulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxietilo, -metilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, pirrolidona de polivinilo, copolímero del éster del ácido dimetilaminoetil metacrilatometilacrilato, copolímero -del etilacrilato-metilmetacrilato, metilcelulosa, y etilcelulosa, caracterizado porque dicho proceso comprende una granulación hu meda acuosa de gran esquila con un secado de lecho fluido.

16. Un proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la olanzapina es la sustancia poli- morfa sustancialmente pura denominada Forma II que posee un -patrón de difracción en polvo de rayos-x característico representado por los siguientes espaciamientos interplanares: d ( A ) 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 d ( A ) 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007

17. Una formulación sólida de conformidad con la -reivindicación 1, para usarse en el tratamiento de una condición seleccionada a partir del grupo consistente de psicosis, esquizofrenia, un trastorno esquizofreniforme, ansiedad poco severa, un trastorno gastrointestinal, y mania aguda.