ES2248094T3 - Forma posologica de liberacion continua con recubrimiento de latex y su procedimiento de realizacion. - Google Patents
Forma posologica de liberacion continua con recubrimiento de latex y su procedimiento de realizacion.Info
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Abstract
Una unidad de forma de dosificación para administrar un agente beneficioso en un fluido, consistiendo la unidad de forma de dosificación en: un núcleo que contiene al menos un agente beneficioso dispersable en un fluido y un agente ligante compatible para unir el agente beneficioso y un revestimiento de látex que envuelve el núcleo, incluyendo el revestimiento de látex una mezcla que contiene un material básico substancialmente hidrofóbico capaz de definir una membrana de tipo matriz y al menos un componente hidrofílico dispersable en el fluido, donde el agente beneficioso es un tinte marcador, o donde el agente beneficioso es un componente saborizante fluorescente.
Description
Forma posológica de liberación continua con
recubrimiento de látex y su procedimiento de realización.
La invención se relaciona con un sistema de
revestimiento para la liberación mantenida de un agente beneficioso
a partir de una forma de dosificación y, en particular, con una
unidad de forma de dosificación que tiene un revestimiento de látex
para la liberación mantenida de un agente beneficioso, tal como un
tinte marcador, en un producto nutricional enteral líquido. La
invención se relaciona además con un método de preparación y
utilización de la unidad de forma de dosificación de liberación
mantenida.
Se conoce una variedad de dispositivos y métodos
para la administración enteral, parenteral u oral de agentes
beneficiosos, tales como nutrientes, medicamentos, probióticos,
agentes diagnósticos y tintes marcadores, a un paciente. Es bien
sabido cómo alimentar con un fluido, tal como un producto
nutricional enteral líquido, por flujo gravitacional o positivo a
partir de una botella o bolsa colgable que tiene una salida
conectada a una cámara de goteo, la cual, a su vez, está conectada
a un tubo flexible o lumen que conduce a un tubo nasogástrico o a un
tubo de alimentación insertado a través de gastrostomía o
yeyunostomía a un paciente. El producto nutricional enteral líquido
puede ser asépticamente procesado o terminalmente sometido a
retorta y puede ser suministrado en un recipiente prellenado, listo
para colgar, o colocado en dicho recipiente por un cuidador. Sin
embargo, la selección de dietas, particularmente de dietas
especiales, entre el número más bien modesto de productos
nutricionales enterales líquidos típicamente disponibles de los que
se dispone actualmente es bastante limitada.
Más aún, es con frecuencia deseable administrar
simultáneamente una variedad de agentes beneficiosos, tales como
nutrientes, medicamentos, probióticos, agentes diagnósticos y tintes
marcadores. Estos diversos ingredientes, sin embargo, son con
frecuencia inestables durante la esterilización térmica y pueden no
ser mutuamente compatibles con otros ingredientes deseados durante
un período prolongado de tiempo, tal como días o incluso meses,
hasta su uso. Como tal, la combinación de estos agentes beneficiosos
no puede ser llevada fácilmente a una preparación a gran escala y al
consiguiente almacenamiento a medida que el producto se mueve a
través del comercio.
Es también beneficioso hacer que el producto
nutricional enteral líquido sea más detectable en un paciente tras
su administración, tal como para fines diagnósticos y para
identificar cuándo se está alimentando inapropiadamente con el
producto nutricional enteral en un área externa al estómago o al
intestino. Un método tal para hacer que el producto nutricional
enteral líquido sea más detectable es disolver un tinte marcador
fisiológicamente aceptable adecuado en el producto líquido. Como se
ha de considerar la incompatibilidad de dichos tintes marcadores con
otros agentes beneficiosos, es aconsejable no introducir el tinte
marcador antes de la esterilización térmica o de un almacenamiento
prolongado.
Por estas razones, ha sido deseable, por lo
tanto, alterar, modificar o marcar productos nutricionales durante
la alimentación con tubo enteral al tracto gastrointestinal de un
paciente. Se han desarrollado ciertos nuevos aparatos y métodos para
abordar estas necesidades y son objeto de varias patentes recientes,
incluyendo la Patente EE.UU. Nº 5.531.681, la Patente EE.UU. Nº
5.531.682, la Patente EE.UU. Nº 5.531.734, la Patente EE.UU. Nº
5.533.973, la Patente EE.UU. Nº 5.549.550, la Patente EE.UU. Nº
5.738.651, la Patente EE.UU. Nº 5.741.243, la Patente EE.UU. Nº
5.746.715, la Patente EE.UU. Nº 5.755.688 y la Patente EE.UU. Nº
5.755.689. En general, estas patentes se dirigen a diversos aspectos
de aparatos y métodos, que emplean una cámara de formulación unida
en comunicación fluida a un dispositivo de alimentación, y a una
unidad de forma de dosificación colocada dentro de la cámara de
formulación. La unidad de forma de dosificación contiene los agentes
beneficiosos deseados que se han de añadir al producto nutricional
enteral líquido. Como se indica en las patentes identificadas, se
dispone de una variedad de unidades de formas de dosificación para
uso con estos aparatos y métodos, incluyendo dispositivos de
administración accionados osmóticamente convencionales para la
administración mantenida de un agente beneficioso.
Se describe uno de tales dispositivos de
administración osmóticos en la Patente EE.UU. 5.318.558, que se
dirige a una unidad de forma de dosificación, o dispositivo de
administración, de liberación controlada de tipo bomba. En general,
el dispositivo incluye un recinto cilíndrico que contiene el agente
beneficioso en una porción terminal y un pistón accionado por una
máquina osmótica en la otra porción terminal. Se forma un pequeño
orificio en el recinto, preferiblemente mediante una perforación
por rayo láser, en el extremo opuesto a la máquina osmótica. De esta
forma, se fuerza al agente beneficioso a pasar desde el recinto a
través del orificio al activar el pistón osmótico.
Se describe un sistema de dosificación osmótico
alternativo con una dosificación de liberación mantenida en la
Patente EE.UU. 5.324.280, donde el agente beneficioso está encerrado
dentro de una pared interna rodeada de una capa de material
hidroactivo que está totalmente confinada dentro de una pared
externa. La presión osmótica resultante de la expansión del material
hidroactivo fuerza al agente beneficioso a salir a través de una vía
de paso formada en la pared externa por una perforación mediante
láser o similar.
Como se indica, cada uno de estos dispositivos de
administración de fármacos osmóticos convencionales requiere la
perforación de un orificio o paso similar o su preformación de algún
otro modo en una membrana externa. Dichas técnicas de fabricación de
precisión, sin embargo, pueden ser a la vez difíciles y caras de
realizar. Adicionalmente, se ha visto que dichos dispositivos de
administración de fármacos osmóticos convencionales no son
particularmente eficientes, especialmente cuando se usan para la
administración de un tinte marcador o similar.
Más aún, es frecuentemente deseable disponer de
una liberación inmediata del agente beneficioso tras exposición
inicial al producto nutricional enteral líquido. Para conseguir esta
liberación inmediata, los sistemas de administración osmóticos
convencionales requieren típicamente que haya una capa o película
externa del agente beneficioso deseado. De esta forma, se puede
liberar rápidamente una cantidad inicial del agente beneficioso al
dispersarse en el producto nutricional líquido, seguido de una
liberación mantenida del agente beneficioso a partir de la unidad de
la forma de dosificación. La provisión de una película externa
adicional de agente beneficioso, sin embargo, aumenta los costes de
fabricación y de materiales del dispositivo de administración de
fármacos.
Como tal, sigue necesitándose una unidad de forma
de dosificación mejorada capaz de administración mantenida del/de
los agente(s) beneficioso(s) en ella
contenido(s).
WO 98/03161 describe una tableta de liberación
controlada consistente en una composición nuclear de liberación
controlada que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo
incorporado a un soporte polimérico, siendo el soporte polimérico
insoluble en el medio del ambiente de uso, y un revestimiento
controlador de la velocidad de liberación que rodea el núcleo,
consistiendo el revestimiento en un material polimérico insoluble en
agua e impermeable al agua.
USP 4.983.399 describe una composición de soporte
de compresión directa consistente en uno o más ésteres de ácidos
carboxílicos de celulosa y un medicamento y tabletas medicinales
preparadas con el mismo.
EP-A-0.425.023
describe un revestimiento celulósico microporoso resultante de la
aplicación a tabletas con núcleo de una dispersión de revestimiento
consistente en un látex sintético formado por emulsión de polímeros
celulósicos estabilizados mediante surfactantes, que contiene un
agente formador de poros hidrosoluble y un plastificante.
El fin y las ventajas de la presente invención
serán expuestos y resultarán evidentes gracias a la descripción que
se da a continuación, y se aprenderán mediante la práctica de la
invención. Se constatarán ventajas adicionales de la invención y se
conseguirán mediante los métodos y sistemas particularmente
señalados en la descripción escrita y en las reivindicaciones que
aquí se dan, así como gracias a los dibujos adjuntos.
Para conseguir estas y otras ventajas, y según el
fin de la invención, tal como se expresa y ampliamente describe, la
invención incluye una unidad de forma de dosificación para
administrar un agente beneficioso en un fluido. En particular, y tal
como se expresa aquí, un uso pretendido de la unidad de forma de
dosificación es administrar uno o más agentes beneficiosos en un
producto nutricional enteral líquido que ha de ser introducido en el
tracto gastrointestinal de un paciente.
La unidad de forma de dosificación de la
invención incluye un núcleo que contiene al menos un agente
beneficioso, que es dispersable en un fluido, tal como un producto
nutricional enteral líquido. Tal como se expresa aquí, el agente
beneficioso consiste en tintes marcadores. En particular, el Tinte
Azul F.D. & C #1 y el antranilato de metilo son dos de tales
marcadores preferidos.
El núcleo también contiene un agente ligante
compatible para unir el agente beneficioso. Aunque se puede usar una
variedad de agentes ligantes, se prefiere el acetato de celulosa. En
la realización preferida, se usa un plastificante o solvente frío,
tal como triacetina, para ablandar el acetato de celulosa y así
aumentar la unión para establecer un núcleo más fuerte. Si se desea
o es necesario, se puede proveer también de un lubricante
convencional y un agente de flujo estándar para la construcción del
núcleo. También se pueden usar otras ayudas de formación de tabletas
conocidas, tales como el fosfato dicálcico, para aumentar la
construcción del núcleo. El núcleo aquí expresado incluye también al
menos un agente hidrofílico, tal como la hidroxipropilmetilcelulosa,
y uno o más compuestos osmóticamente efectivos, si se desea, para
crear un sistema osmótico para administración del agente
beneficioso.
También de acuerdo con la presente invención, la
unidad de forma de dosificación incluye además un revestimiento de
látex que encierra el núcleo. El revestimiento de látex incluye una
mezcla que contiene un material básico substancialmente hidrofóbico
capaz de definir una membrana de tipo matriz semiporosa y al menos
un componente hidrofílico dispersable en el fluido. Preferiblemente,
el material básico del revestimiento de látex se forma a partir de
una emulsión de microesferas de acetato de celulosa.
Se puede usar una variedad de componentes
hidrofílicos para el revestimiento de látex, siempre que dichos
componentes sean dispersables en el fluido de interés, para crear o
abrir pasos en la membrana de tipo matriz definida por el material
básico del revestimiento de látex. Un componente hidrofílico
preferido es el polietilenglicol, que no sólo facilita la formación
de pasos, sino que también aumenta la flexibilidad de la pared
formada por el revestimiento de látex y aumenta el flujo de fluido
a su través. Si se desea la liberación inmediata de un agente
beneficioso tras el contacto de la unidad de forma de dosificación
con un fluido, se prefiere además que el agente beneficioso
aparezca como un componente del revestimiento de látex. Este agente
beneficioso en el revestimiento de látex es preferiblemente
seleccionado entre el grupo consistente en nutrientes, medicamentos,
probióticos, agentes diagnósticos y tintes marcadores.
De esta manera, la unidad de forma de
dosificación puede ser configurada para ponerla en la cámara de
formulación de un sistema de alimentación enteral. Preferiblemente,
la unidad de forma de dosificación tiene una forma que inhibe el
bloqueo del sistema de alimentación enteral, tal como la forma de
una tableta cuadrada.
La presente invención también se dirige a un
método de formación de una unidad de dosificación para administrar
un agente beneficioso en un fluido, tal como un producto nutricional
enteral líquido. El método incluye la etapa de formación de un
núcleo que contiene al menos un agente beneficioso dispersable en un
fluido y un agente ligante compatible para unir el agente
beneficioso. Como se ha indicado previamente, el agente beneficioso
es seleccionado entre el grupo consistente en nutrientes,
medicamentos, probióticos, agentes diagnósticos y, preferiblemente,
tintes marcadores, mientras que el agente ligante es acetato de
celulosa ablandado con triacetina. De igual modo, la etapa de
formación puede incluir la adición de un agente de flujo estándar,
un lubricante u otras ayudas de producción de tabletas al núcleo. El
método incluye también, en la realización preferida, la adición de
al menos un agente hidrofílico, tal como hidroxipropilmetilcelulosa,
y de uno o más compuestos osmóticamente efectivos, si se desea,
al
núcleo.
núcleo.
También de acuerdo con la invención, el método
incluye igualmente la etapa de preparación de una formulación de
látex que incluye una mezcla que contiene una emulsión de un
material básico substancialmente hidrofóbico capaz de definir una
membrana de tipo matriz y al menos un componente hidrofílico
dispersable en el fluido. Esta etapa incluye preferiblemente la
mezcla de una emulsión de acetato de celulosa como material básico
con el componente hidrofílico. Aunque se puede disponer de otros
componentes hidrofílicos, un aspecto adicional de la invención
incluye disponer de un agente beneficioso dispersable en el fluido
como componente de la formulación de látex, para facilitar la
liberación inmediata del agente beneficioso tras exposición de la
unidad de forma de dosificación al fluido. Este agente beneficioso
para la formulación de látex es preferiblemente seleccionado entre
el grupo consistente en nutrientes, medicamentos, probióticos,
agentes diagnósticos y tintes marcadores.
Finalmente, el método de la invención incluye la
aplicación de la formulación de látex sobre el núcleo para formar un
revestimiento de látex sobre el mismo. Preferiblemente, esta etapa
es realizada pulverizando la formulación de látex sobre el núcleo
usando un revestidor de batea convencional o una columna Wurster en
un revestidor de lecho fluido de lotes, como es sabido en la
técnica, y secando luego el revestimiento aplicado para definir una
pared externa.
Otras características y ventajas de la presente
invención resultarán fácilmente aparentes gracias a la siguiente
descripción detallada, a los dibujos acompañantes y a las
reivindicaciones adjuntas.
Los dibujos acompañantes, que se incorporan a
esta descripción y constituyen parte de ella, son incluidos para
ilustrar y permitir un mayor entendimiento del método y del sistema
de la invención. Junto con la descripción, los dibujos sirven para
explicar los principios de la invención.
La presente invención será mejor comprendida en
relación a los dibujos adjuntos, en los cuales:
La Fig. 1 es una representación esquemática de un
aparato para modificación o marcaje de un producto nutricional
enteral líquido para alimentación nasogástrica de un paciente.
La Fig. 2 es una representación esquemática de un
aparato para modificación o marcaje de un producto nutricional
enteral líquido para alimentación gastrostómica de un paciente.
La Fig. 3 es una representación esquemática de un
aparato, incluyendo dos cámaras de formulación provistas en serie
para la modificación o marcaje de un producto nutricional enteral
líquido para alimentación yeyunostómica de un paciente.
La Fig. 4 es una representación esquemática
parcial de un aparato que tiene dos cámaras de formulación
conectadas en paralelo para modificación o marcaje de un producto
nutricional enteral líquido.
La Fig. 5 es una vista fragmentaria aumentada de
una cámara de formulación para alimentar con un producto nutricional
enteral líquido a un paciente con una unidad de forma de
dosificación de la presente invención colocada en ella.
La Fig. 6 es una vista en sección transversal
aumentada de la realización representativa de la unidad de la forma
de dosificación de la presente invención mostrada en la Fig. 5.
Se definen los siguientes términos y frases para
los fines de la descripción y de las reivindicaciones.
"Productos nutricionales enterales líquidos"
se refiere a composiciones líquidas que comúnmente se entiende que
se suministran a, y utilizan en, el tracto gastrointestinal de
pacientes. Dichos productos nutricionales enterales tienen una
viscosidad de 1 a aproximadamente 300 cps y más probablemente de al
menos aproximadamente 3 cps, pero más frecuentemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 150 cps.
"Medio del producto nutricional enteral" se
refiere a la porción líquida de un producto nutricional enteral
líquido, principalmente agua, pero que frecuentemente incluye
cantidades menores o menos importantes de una o más substancias
líquidas no acuosas, tales como lípidos, por ejemplo aceite vegetal
y aceite marino.
El término "tracto gastrointestinal", tal
como se usa aquí, se refiere al estómago y al intestino delgado. La
alimentación en el tracto gastrointestinal es realizada mediante el
uso de un tubo nasogástrico que se extiende a través de una vía
nasal y del esófago y de ahí al estómago, o mediante el uso de un
tubo de alimentación que se extiende a través de la pared abdominal
hasta el estómago o el intestino delgado.
Un "agente fisiológicamente significativo" o
"agente beneficioso" es un agente que es, o se cree que es,
nutricional o farmacéuticamente importante para el paciente, tal
como nutrientes y medicamentos, o que es de algún otro modo
médicamente importante, como en el caso de un agente probiótico o
diagnóstico, tal como un tinte marcador.
Se entiende que un "probiótico" es un
suplemento alimenticio microbiano que afecta beneficiosamente al
hospedador humano mejorando el equilibrio microbiano del individuo
en el tracto gastrointestinal, por ejemplo Lactobacillus
reuteri.
Un "agente o ingrediente beneficioso
dispersable en un producto nutricional enteral fluido o líquido"
es un agente o ingrediente que se añade con un beneficio
fisiológico, o que se añade con un beneficio de algún otro modo
útil, como en el caso de un agente diagnóstico o un tinte marcador,
al producto nutricional fluido o líquido durante la alimentación
enteral, de tal forma que sea dispersable en él. El/los
agente(s) o ingrediente(s) beneficioso(s)
es/son dispersable(s) en el producto nutricional enteral
líquido que se está modificando durante la alimentación, de tal
forma que puede(n) ser transportado(s) junto con el
producto nutricional al tracto gastrointestinal del paciente.
Una "cantidad útil" de un agente beneficioso
dispersable en el medio del producto nutricional enteral líquido es
una cantidad "fisiológicamente efectiva o diagnóstica
detectable" con respecto a un paciente, es decir, que produce, o
se espera razonablemente que produzca, un efecto beneficioso
detectable sobre el paciente a corto plazo o a largo plazo cuando se
da como alimento como parte de un producto nutricional enteral
líquido, o que es detectable en el diagnóstico de una condición o
enfermedad. En general, estarán contenidos no más de aproximadamente
5 gramos de agente beneficioso en una sola unidad o de forma de
dosificación o dispositivo de liberación mantenida y se pueden
emplear una pluralidad o incluso una multiplicidad de unidades que
contengan un agente beneficioso dado para obtener un nivel deseado
del agente beneficioso en el producto nutricional que se está dando
como alimento.
La frase "al menos un agente beneficioso
dispersable en el medio del producto nutricional enteral líquido"
quiere hacer referencia al singular, así como al plural, como bien
puede ser juzgado por el contexto, e incluye combinaciones de
ingredientes, agentes o factores.
Se entiende que el término "dispersable",
tal como se usa aquí con respecto al/a los agente(s) o
ingrediente(s) beneficioso(s), se aplica a substancias
que son solubles, así como a aquéllas que son suficientemente
suspendibles como para ser captadas fácilmente y transportadas por
un fluido, tal como un producto nutricional enteral líquido, que
fluye a través de una cámara de formulación que contiene una o más
unidades de forma de dosificación de liberación mantenida.
El término "montaje de alimentación" se
refiere a la combinación de una o más cámaras de formulación, tales
como una cámara de goteo, y medios de comunicación fluida que
conducen a un tubo de alimentación para alimentación enteral. Cada
cámara de formulación puede ser cargada con, o ir acompañada de, al
menos una unidad de forma de dosificación que contiene una cantidad
útil de al menos un agente beneficioso, tal como un tinte
marcador.
El proceso de "infusión" pretende referirse,
en el presente contexto, al proceso de suministrar un ingrediente
beneficioso enteralmente soluble al tracto gastrointestinal de un
paciente, que se extiende a lo largo del tiempo desde al menos un
minuto hasta aproximadamente 30 horas, pero más normalmente desde al
menos aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 24 horas.
El término "sistema de administración" o
"dispositivo de administración" representa genéricamente un
medio o sistema para almacenar y posteriormente administrar o
liberar un ingrediente o agente beneficioso o una mezcla de éstos en
un fluido, tal como un producto nutricional enteral líquido, que
fluye a través de una cámara de formulación.
El término "forma de dosificación de liberación
mantenida", tal como se usa aquí con respecto a la presente
invención, se refiere a una forma de dispositivo que almacena y
posteriormente libera o dispersa una cantidad útil de un agente
beneficioso al medio de un fluido, tal como un producto nutricional
enteral líquido, a temperatura ambiente más lentamente que la
velocidad normalmente exhiba por las características de solubilidad
de ese agente beneficioso cuando está en forma particulada no
revestida o no tratada y en el mismo medio a la misma temperatura.
En general, la forma de dosificación de liberación mantenida exhibe
disolución o dispersión en el transcurso de al menos 30 minutos y
preferiblemente de al menos dos horas, durante el contacto con el
producto nutricional enteral fluido o líquido que fluye. En cuanto a
un agente beneficioso que de forma inherente no es rápidamente
soluble en el medio de un producto nutricional enteral líquido, la
unidad de forma de dosificación de liberación mantenida retrasa la
administración del agente beneficioso en al menos un 20 por ciento
del tiempo normal para la solubilización o dispersión en el medio de
un producto nutricional enteral líquido. Preferiblemente, la unidad
de forma de dosificación de liberación mantenida prolonga la
liberación de sus contenidos durante un tiempo apropiado para el
nutriente o medicamento u otro agente beneficioso que se esté
suministrando.
El término "unidades de forma de dosificación
de liberación mantenida" se refiere a tabletas revestidas
individuales o a dispositivos capaces de realizar la administración
mantenida de un agente beneficioso, tal como un tinte marcador, como
se ha definido anteriormente.
También se observa que la frase "producto
nutricional enteral líquido que fluye a través del aparato"
pretende incluir la utilización del flujo por gravedad desde un
recipiente, así como la utilización de una bomba con o sin flujo por
gravedad para promover el flujo del producto nutricional enteral
líquido a través de un tubo de alimentación.
Para mejor entender la manera en la que se puede
usar la unidad de forma de dosificación de la presente invención, se
hace primero referencia a los aparatos y a los métodos de
modificación y marcaje de productos nutricionales enterales líquidos
y similares tales como los expuestos en la Patente EE.UU. Nº
5.531.681, la Patente EE.UU. Nº 5.531.682, la Patente EE.UU. Nº
5.531.734, la Patente EE.UU. Nº 5.533.973, la Patente EE.UU. Nº
5.549.550, la Patente EE.UU. Nº 5.738.651, la Patente EE.UU. Nº
5.741.243, la Patente EE.UU. Nº 5.746.715, la Patente EE.UU. Nº
5.755.688 y la Patente EE.UU. Nº 5.755.689. Habría que entender que
los aparatos y los métodos de cada una de estas patentes
identificadas permiten la administración de agentes beneficiosos,
incluyendo tintes marcadores, a partir de una variedad de formas de
dosificación, ya estén o no en forma de dosificación de liberación
controlada. Para los fines de la presente invención, sin embargo, se
hace referencia específicamente a una unidad de forma de
dosificación de liberación controlada. Se resumen a continuación
varias realizaciones de los aparatos y métodos allí descritos con
fines ilustrativos y no limitativos.
La Fig. 1 muestra un montaje de alimentación,
indicado, en general, por el carácter de referencia 20, que conecta
la salida 21 del recipiente de suministro colgante 22 al tubo de
alimentación nasogástrico 23, que se extiende a través de la vía
nasal 24 del paciente y descendiendo por el esófago 25 hasta el
estómago 26. El montaje de alimentación consiste aquí en la cámara
de formulación 27, en forma de una cámara de goteo, y medios de
comunicación de fluidos indicados, en general, por el carácter de
referencia 28. Se ha de entender que "medios de comunicación de
fluidos" incluye todos los componentes de comunicación de fluidos
utilizados en serie desde la salida de la cámara de goteo 29 hasta
la conexión 30 con el tubo de alimentación, tal como el tubo de
alimentación nasogástrico 23. Los componentes incluyen no sólo
porciones de tubos flexibles 54, sino también cualquier cámara de
goteo adicional u otras cámaras de formulación conectadas en serie,
como se muestra en la Fig. 3, o en paralelo, como se ve en la Fig.
4. Los componentes pueden también incluir cualquier porción de tubo
especial necesaria para la utilización de una bomba y elementos
conectores, respectivamente, entre todos los demás componentes,
tales como los elementos conectores 31 ó los adaptadores 30.
Haciendo de nuevo referencia a la Fig. 1, la
cámara de formulación 27 tiene colocada en su interior una unidad de
forma de dosificación de liberación mantenida 100 según la presente
invención. La unidad de forma de dosificación 100 contiene una
cantidad fisiológicamente efectiva o diagnósticamente detectable de
al menos un agente beneficioso dispersable en un fluido, tal como
un producto nutricional enteral líquido 33, que fluye desde el
recipiente de suministro 22 a la cámara de formulación 27. El
producto nutricional enteral líquido, tal como se concibe aquí, está
normalmente basado en agua y contacta con la unidad de forma de
dosificación de liberación controlada 100. Al exponerse al producto
nutricional enteral fluido o líquido, el agente o agentes
beneficiosos son liberados o administrados al fluido. El flujo del
producto nutricional enteral líquido puede ser convenientemente
controlado mediante el uso de un clamp de compresión ajustable
convencional 34.
La Fig. 2 muestra un recipiente de suministro
colgante 22 que suministra producto nutricional enteral líquido 33 a
la cámara de formulación 27 y a los tubos flexibles 54 del montaje
de alimentación 20a hasta el dispositivo del tubo de alimentación
por gastrostomía 23a. El dispositivo del tubo de alimentación por
gastrostomía mostrado en la Fig. 2 es un mero ejemplo de uno de los
muchos dispositivos comercializados y es adecuado para uso en la
invención.
La Fig. 3 se dirige a un montaje de alimentación
para una yeyunostomía muy parecido al aparato de la Fig. 1, excepto
por el hecho de que el montaje de alimentación 20b está adaptado
para uso con una bomba 35 para el flujo positivo al tubo de
alimentación 23b que conduce al intestino delgado 26a del paciente.
Se describe un ejemplo de una bomba adecuada en la Patente EE.UU. Nº
4.927.411. También se puede emplear una segunda cámara de
formulación 27a como parte del montaje de alimentación 20b, como se
muestra, para añadir agentes beneficiosos adicionales o diferentes,
cada uno de ellos dispersable en el fluido, tal como el producto
nutricional enteral líquido 33, que fluye desde el recipiente de
suministro 22 hasta la cámara de formulación 27 y de ahí a través
del resto de los medios de comunicación 28b y de la cámara de
formulación 27a del montaje de alimentación 20b al tubo de
alimentación por yeyunostomía 23b. El agente beneficioso adicional
puede estar en forma de dosificación controlada o no controlada.
Se hace ahora referencia con detalle a una
realización actualmente preferida de la invención, un ejemplo de la
cual es ilustrado en los dibujos acompañantes. El método y las
correspondientes etapas de la invención serán descritos junto con la
descripción detallada de la unidad de forma de dosificación.
Aunque la presente invención es susceptible de
ser llevada a cabo de varias formas, se muestra en los dibujos, y se
describirá aquí a continuación, una realización actualmente
preferida, entendiendo que la presente descripción ha de ser
considerada como un ejemplo de la invención y no se pretende limitar
con ella la invención a la realización específica ilustrada.
En la vista fragmentaria aumentada de la Fig. 5,
se pone una unidad de forma de dosificación de liberación mantenida
100 de la presente invención en una composición nutricional enteral
líquida 33 en la cámara de formulación 27. Tal como se muestra, la
unidad de forma de dosificación de liberación mantenida 100 está
dotada de una forma geométrica adecuada, tal como un sólido
rectangular, para evitar que bloquee el flujo del producto
nutricional enteral líquido 33 a través de la cámara de formulación.
Aunque se muestra una tableta de forma generalmente cuadrada, se
puede usar igualmente cualquiera de una variedad de formas
alternativas. Adicionalmente, la cámara de formulación puede estar
provista de un tamiz de malla o dispositivo similar para inhibir aún
más dicho bloqueo.
Con fines ilustrativos, y no limitativos, la Fig.
6 muestra una vista en sección transversal de una realización
representativa de la unidad de forma de dosificación de la presente
invención. Según la presente invención, y como se muestra en la Fig.
6, la unidad de forma de dosificación 100 incluye un núcleo 110 que
contiene al menos un agente beneficioso dispersable en un fluido y
un agente ligante compatible para unir el agente beneficioso. La
unidad de forma de dosificación 100 tiene además un revestimiento de
látex 120 que envuelve el núcleo 110, donde el revestimiento de
látex 120 incluye una mezcla que contiene un material básico
substancialmente hidrofóbico capaz de definir una membrana de tipo
matriz y al menos un componente hidrofílico dispersable en el
fluido. La construcción de la unidad de forma de dosificación de
liberación mantenida de la presente invención, tal como se concibe
aquí, será ahora descrita con detalle.
Según la presente invención, la unidad de forma
de dosificación de liberación mantenida incluye generalmente un
núcleo que contiene al menos un agente beneficioso. Por razones de
simplicidad, se entiende que el término "agente beneficioso" se
refiere tanto al singular como al plural, a menos que se indique en
contrario. Se puede usar cualquiera de una variedad de agentes
beneficiosos dentro del alcance de esta invención, siempre que cada
agente beneficioso sea dispersable, y preferiblemente hidrofílico o
soluble, en el fluido, v.g., producto nutricional enteral líquido,
en el que haya de ser expuesto.
Por ejemplo, los agentes beneficiosos
probablemente añadidos a composiciones nutricionales enterales
convencionales incluyen nutrientes, tales como glutamina, arginina,
fibras dietéticas fermentables, fibras dietéticas no fermentables,
enzimas tales como lipasas, combinaciones de aminoácidos,
oligosacáridos tales como fructo- oligosacáridos, vitaminas, ácidos
grasos de cadena corta (C_{3}-C_{4}),
precursores depiruvato en forma de piruvamida o piruvilaminoácidos,
tales como piruvilglicina, piruvil-alanina,
piruvil-leucina, piruvilvalina, piruvilsarcosamina y
sus amidas, ésteres y sales, lípidos estructurados,
d-ciroinositol, lactoferrina, aceites marinos y
acidulantes tales como ácido ascórbico. Un ejemplo de un lípido
estructurado que proporciona un soporte nutricional excelente es un
esqueleto de glicerol con al menos un residuo de ácido
gamma-linolénico o de ácido
dihomogamma-linolénico en combinación con un residuo
de ácido graso de cadena media (C_{5}-C_{22}) y
un residuo de ácido graso C_{18}-C_{22}
n-3 seleccionados entre ácido
alfa-linolénico y estearodónico y ácido
eicosapentaenoico y docosahexaenoico.
Como medicamentos que pueden ser útilmente
administrados según la presente invención si son suficientemente
dispersables, se incluyen, por ejemplo, fármacos antihistamínicos;
agentes antiinfecciosos, tales como antibióticos, antivirales y
antiinfecciosos para el tracto urinario; agentes antineoplásicos;
fármacos autonómicos, tales como agentes adrenérgicos y relajantes
del músculo esquelético; fármacos para la formación y la coagulación
de la sangre; fármacos cardiovasculares; agentes para el sistema
nervioso central; agentes diagnósticos; agentes para el equilibrio
electrolítico, calórico e hídrico; enzimas; agentes antitusivos,
expectorantes y mucolíticos; fármacos gastrointestinales, tales
como antácidos; compuestos de oro; hormonas y substitutos
sintéticos; relajantes del músculo liso, y agentes terapéuticos no
clasificados. Otros ejemplos son los bloqueantes del H_{2}, como
el Tagamet®, la medicación procinética, los péptidos bioactivos, la
medicación para la condición diabética, los agentes quimioterápicos
o cualquier medicación pretendida para administración oral que no
reaccione de forma adversa con la formulación nutricional que se
esté dando como alimento al tracto gastrointestinal.
Como probióticos que pueden ser útilmente
administrados según la invención si son suficientemente
dispersables, se incluyen, por ejemplo, Lactobacillus acidophilus
GG, según se describe en la Patente EE.UU. 4.839.281,
Lactobacillus reuteri, Lactobacillus animalis y
Lactobacillus salivarius, según se describe en WO 93/02558.
Los probióticos son microorganismos vivos que ayudan en la digestión
del alimento o que ayudan a controlar la población de
microorganismos perjudiciales en el intestino.
El agente beneficioso contenido en el núcleo es
un tinte o mezcla de tintes marcadores fisiológicamente aceptable.
Por ejemplo, un tinte o mezcla de tintes marcadores útiles según la
invención es un tinte colorante o un tinte fluorescente o una mezcla
de dichos tintes que sea fisiológicamente aceptable para el paciente
y compatible con los otros agentes beneficiosos que se estén dando
como alimento conjuntamente con ellos. Preferiblemente, el tinte o
mezcla de tintes es también capaz de ser administrada desde el
núcleo en concentraciones detectables en el producto nutricional
enteral líquido mientras el producto fluye a través de la cámara de
formulación. Si el tinte es detectable en la cámara de formulación,
se puede esperar que sea detectable, de forma ordinaria, si de algún
modo alcanza la cavidad oral del paciente.
El tinte marcador empleado puede ser un tinte
colorante que imparta un color que sea visible bajo luz blanca, por
ejemplo la luz del día normal o la luz interior artificial que se
encuentra en un hospital o una clínica, o el tinte marcador puede
ser un tinte fluorescente que fluoresce visiblemente bajo la luz
ultravioleta, o el tinte marcador puede ser una mezcla de un tinte
colorante y un tinte fluorescente. Una mezcla de un tinte colorante
y un tinte fluorescente parece ser especialmente ventajosa, en el
sentido de que el flujo a través de la cámara de formulación es
fácilmente percibido en condiciones normales de iluminación con el
tinte colorante presente, mientras que incluso una pequeña cantidad
de producto nutricional fuera de lugar, por ejemplo en la cavidad
oral o en las vías nasales, será más fácilmente detectada con ayuda
de luz ultravioleta si contiene un tinte fluorescente. Ello se debe
a la naturaleza de los tintes fluorescentes, que son especialmente
visibles bajo luz ultravioleta, incluso cuando están presentes en
muy baja concentración.
El tinte o la mezcla de tintes usados deben ser
fisiológicamente aceptables. Normalmente, son adecuados los tintes
colorantes de grado alimentario aprobados bajo las normas de la
Food, Drug and Cosmetic Act (F.D. & C.) de los Estados Unidos.
Son preferidos los tintes Azul #1 F.D. & C. y Azul #2 F.D. &
C, como se expone con más detalle a continuación. El tinte o mezcla
de tintes deben ser también dispersables en el producto nutricional
enteral líquido que se esté dando como alimento y compatibles con
los otros agentes beneficiosos que se estén añadiendo durante la
alimentación, de haberlos. Generalmente, se desean aproximadamente
0,06 miligramos de tinte por mililitro de producto nutricional
enteral líquido para obtener una coloración fácilmente visible al
producto nutricional.
Cuando es importante poder detectar producto
nutricional enteral líquido mal dirigido, el tinte marcador empleado
puede ser un tinte fluorescente, tal como el Tinte Rojo #3 F.D.
& C., que es altamente visible a muy baja concentración bajo
ultravioleta y también imparte una coloración visible al producto
nutricional líquido en condiciones de luz blanca. Otros tintes
fluorescentes adecuados son: quinina, Rojo #22 F.D. & C., #28
F.D. & C., fluoresceína y Azul UV D 282, que puede ser adquirido
de DaGlo, de Cincinnati, Ohio, y está también identificado como
16470-24-9 en el Chemical Abstracts
System, con un índice de color de 220 como abrillantador
fluorescente. Tal como se ha indicado anteriormente, si se desea, se
puede usar una mezcla de tinte colorante y tinte fluorescente. En
general, una cantidad suficiente para añadir aproximadamente de 0,01
a 0,05 mg/ml de tinte fluorescente al producto nutricional líquido
resulta adecuada para la detectabilidad bajo luz ultravioleta.
Según un aspecto adicional de la invención, un
agente beneficioso preferido es un marcador fluorescente establecido
a partir de un componente saborizante, es decir, un compuesto
saborizante fluorescente. Se dispone de una variedad de tales
compuestos, incluyendo el antranilato de isobutilo, el antranilato
de n-butilo, el antranilato de alilo, el antranilato
de isobutil-n-metilo, el antranilato
de butilo, el antranilato de cinamilo, el antranilato de
ciclohexilo, el antranilato de etilo, el antranilato de linalilo, el
antranilato de metilo, el antranilato de
metil-n-metilo, el antranilato de
beta-naftilo, el antranilato de fenetilo y el
antranilato de terpinilo. El compuesto preferido, sin embargo, es
el antranilato de metilo, que puede ser adquirido como FEMA Nº
2682.
A menos que el propio agente beneficioso tenga
suficientes características ligantes, el núcleo incluye también un
agente ligante o un excipiente similar. Se conoce y dispone de una
amplia gama de agentes ligantes adecuados y fisiológicamente
compatibles, dependiendo el agente ligante preferido del agente
beneficioso que habrá de quedar contenido en el núcleo. Como
ejemplos de dichos agentes ligantes o excipientes, se incluyen,
aunque sin limitación, acilatos de celulosa; diacilatos de celulosa;
triacilatos de celulosa; acetato de celulosa; diacetato de celulosa;
triacetato de celulosa; polímeros de celulosa, incluyendo
alcanilatos y alquenilatos de mono-, di- y tricelulosa y aroilatos
de mono-, di- y tricelulosa; propionato de celulosa; acetato
butirato de celulosa; triacilatos de celulosa, tales como
trivalerato de celulosa, trilanrato de celulosa, tripalmitato de
celulosa, trisuccinato de celulosa y trioctanoato de celulosa;
diésteres de celulosa, tales como disuccinato de celulosa,
dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa y dipentanoato de
celulosa, y coésteres de celulosa, tales como acetato butirato de
celulosa, acetato propionato de celulosa, isopropilacetato de
celulosa y acetato pentanoato de celulosa, así como determinados
polipropilenos. Tal como se concibe aquí para uso con Tinte Azul #1
F.D. & C., se prefiere el acetato de celulosa que puede ser
adquirido de Eastman Chemical Products bajo la denominación
CA-398-10NF para dotar al núcleo de
una mayor durabilidad y resistencia a la desintegración debido a su
falta de solubilidad.
Dependiendo del agente de unión o del excipiente
seleccionado, se requiere típicamente un componente plastificante
para ablandar el agente ligante en una forma con la que se pueda
trabajar. Como ejemplos de componentes plastificantes adecuados
conocidos, se incluyen citrato de trietilo, citrato de
acetiltrietilo, citrato de
tri-n-butilo, citrato de
acetiltri-n-butilo, ftalato de
dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo y triacetato de
glicerilo, que puede ser adquirido de Eastman Chemical Products bajo
la denominación comercial Myvacet® 9-45. Para uso en
combinación con el acetato de celulosa seleccionado, se prefiere
triacetina para el núcleo.
También se pueden usar ayudas adicionales para la
producción de tabletas con objeto de aumentar la fabricación y la
construcción del núcleo. Por ejemplo, y tal como se concibe aquí, se
incluye un agente estándar para el flujo, tal como talco, sílice
coloidal o caolín, para evitar la adherencia, prefiriéndose la
sílice ahumada comúnmente disponible bajo la marca registrada
CAB-O-SIL, de Cabot Corporation.
También se provee de un lubricante, tal como estearato de calcio,
ácido esteárico o, preferiblemente, estearato de magnesio, para un
mayor rendimiento y construcción del núcleo. Más aún, se puede
proveer de estabilizadores o de ayudas substancialmente hidrofóbicas
similares para la producción de tabletas, tales como fosfato
dicálcico o lactosa.
El núcleo aquí concebido incluye también un
agente hidrofílico para que actúe como un soporte aceptable capaz de
ayudar a la administración del agente beneficioso seleccionado. Como
ejemplos de diversos agentes hidrofílicos, se incluyen polímeros
hidrofílicos u osmopolímeros, hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxialquilcelulosa e
hidroxipropiletilcelulosa. En la realización preferida, se usa
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) debido a sus características de
hinchamiento como resultado de la imbibición del fluido o solvente
al que se expone para facilitar la administración osmótica del
agente beneficioso, como se describirá más adelante.
Adicionalmente, el núcleo de la presente
invención puede incluir también determinados compuestos
osmóticamente efectivos, tales como solutos osmóticamente efectivos
u osmagentes, en el núcleo para un mayor rendimiento del sistema
osmótico. Como ejemplos de compuestos osmóticamente efectivos
posibles, se incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro
de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de
litio, fosfato ácido de potasio, manitol urea, inositol, ácido
tartárico, rafinosa, sacarosa, glucosa, sorbitol y fructosa.
El núcleo puede ser fabricado con estos
componentes usando técnicas estándar. Por ejemplo, se pueden mezclar
los diversos ingredientes en un sólido o un semisólido por métodos
convencionales, tales como mezcla, combinación, molienda de bolas,
calandrado, agitación o molienda de rodillos, y luego prensarlos en
una forma de núcleo preseleccionada. El método preferido de
fabricación de la unidad de forma de dosificación, y por lo tanto
del núcleo, de la presente invención es descrito con detalle a
continuación.
Como se ha observado previamente, y según la
presente invención, la unidad de forma de dosificación mantenida
también incluye un revestimiento de látex para rodear o encapsular
el núcleo. Como es bien sabido, el látex es generalmente reconocido
como una suspensión acuosa de polímero hidrocarbonado natural o como
una emulsión de un caucho sintético o plástico obtenido por
polimerización. Se seca el revestimiento de látex para formar una
estructura semicontinua, es decir, una estructura substancialmente
menos continua que la que se formaría con el mismo polímero o
material aplicado mediante un sistema solvente. El revestimiento
define así una pared externa de un sistema osmótico para
administración del agente beneficioso desde el núcleo, como se
describirá con detalle.
El revestimiento de látex aquí concebido contiene
una mezcla de un material básico substancialmente hidrofóbico y al
menos un componente hidrofílico dispersable en un fluido, tal como
un producto nutricional enteral líquido. De este modo, el componente
hidrofílico se lixivia o se escapa de algún otro modo del
revestimiento de látex cuando se pone la unidad de forma de
dosificación de la presente invención en contacto con el producto
enteral líquido. El material básico del látex permanece en forma de
membrana de tipo matriz semiporosa para permitir la administración
del agente beneficioso a su través mientras contiene el agente
ligante del núcleo.
Se puede usar una variedad de materiales básicos
substancialmente hidrofóbicos para el revestimiento de látex de la
presente invención. Dichos materiales deben ser capaces de
suspenderse o emulsionarse, tal como en agua, y, al secarse, definen
una membrana de tipo matriz capaz de mantener su integridad tanto
antes como después de lixiviarse el componente hidrofílico de la
misma. Como ejemplos de posibles materiales básicos, se incluyen
acilatos de celulosa; diacilatos de celulosa; triacilatos de
celulosa; acetato de celulosa; diacetato de celulosa; triacetato de
celulosa; polímeros de celulosa, incluyendo alcanilatos y
alquenilatos de mono-, di- y tricelulosa y aroilatos de mono-, di- y
tricelulosa; propionato de celulosa; acetato butirato de celulosa;
triacilatos de celulosa, tales como trivalerato de celulosa,
trilanrato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de
celulosa y trioctanoato de celulosa; diésteres de celulosa, tales
como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato
de celulosa y dipentanoato de celulosa, y coésteres de celulosa,
tales como acetato butirato de celulosa, acetato propionato de
celulosa, isopropilacetato de celulosa y acetato pentanoato de
celulosa, así como determinados polipropilenos. Tal como se concibe
aquí, se prefiere un acetato de celulosa tal como
CA-398-10NF o
CA-398-30NF, de Eastman Chemical
Products. En particular, la realización preferida de la unidad de
forma de dosificación está revestida con una mezcla que contiene una
emulsión de acetato de celulosa, de FMC Corporation. Esta emulsión
incluye una suspensión acuosa de microesferas de acetato de
celulosa, entre aproximadamente un 22-28% en peso y
preferiblemente entre aproximadamente un 24-26% en
peso, con un tamaño de entre aproximadamente 0,2 y 0,6 micras, pero
típicamente de aproximadamente 0,3 micras. Las microesferas son
suspendidas en agua que contiene un agente humectante, tal como
laurelsulfato de sodio (2% en peso) o similar.
Como se ha indicado previamente, los componentes
hidrofílicos del revestimiento de látex, son provistos, al menos en
parte, para formar pasos a través de los cuales el agente
beneficioso pueda liberarse del núcleo. Los componentes hidrofílicos
adecuados son solubles o de algún otro modo capaces de lixiviarse de
la membrana de tipo matriz del material básico cuando se exponen a
un fluido o se ponen en él, tal como un producto nutricional enteral
líquido en la realización preferida. Como ejemplos de componentes
hidrofílicos adecuados, se incluyen carbonato de litio, cloruro de
sodio, bromuro de sodio, carbonato de sodio, cloruro de potasio,
sulfato de potasio, fosfato de potasio, benzoato de sodio, acetato
de sodio, citrato de sodio y nitrato de potasio. Sales de metales
alcalinotérreos, tales como fosfato de calcio, nitrato de calcio y
cloruro de calcio; sales de transición, tales como cloruro férrico,
sulfato ferroso, sulfato de zinc, cloruro cúprico, fluoruro de
magnaneso, fluorosilicato de manganeso y similares; compuestos
orgánicos, tales como polisacáridos, incluyendo sacarosa, glucosa,
fructosa, manitol, manosa, galactosa, aldohexosa, altrosa, talosa,
sorbitol y similares; aceites alifáticos orgánicos, incluyendo
dioles y polioles; aceites aromáticos, incluyendo dioles y polioles;
y los otros polioles, tales como alcohol polihídrico,
polietilenglicol, poliglicol,
poli(a,w)-alquilendioles y similares. La
realización preferida incluye maltodextrina como componente
hidrofílico, que puede ser obtenido bajo la denominación comercial
MALTRIN 100.
Un componente hidrofílico adicional para el
revestimiento de látex de la presente invención aquí concebido es el
polietilenglicol (PEG) 3350, aunque se pueden usar otros materiales
de PEG adecuados, tales como el PEG 400, con diferentes pesos
moleculares. El uso de material de PEG como material hidrofílico no
tóxico no sólo facilita la formación de pasos para la liberación del
agente beneficioso, sino que también se cree que aumenta la
flexibilidad de la pared formada por el revestimiento de látex y que
aumenta el flujo de fluido acuoso a su través. Es decir, que el PEG
actúa como regulador del flujo para ayudar a regular la
permeabilidad al fluido o el flujo de líquido a través de la pared
externa definida por el revestimiento de látex.
Como con el núcleo, es beneficioso disponer de un
plastificante o componente ablandador similar para el revestimiento
de látex de la presente invención. Como ejemplos de componentes
plastificantes adecuados conocidos, se incluyen citrato de trietilo,
citrato de acetiltrietilo, citrato de
tri-n-butilo, citrato de
acetiltri-n-butilo, ftalato de
dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, triacetato de
glicerilo, que puede ser adquirido de Eastman Chemical Products bajo
la denominación comercial de Eastman Triacetin, y monoglicérido
acetilado, fabricado por Eastman Chemical Products bajo la
denominación comercial de Myvacet® 9-45, donde se
prefiere citrato de trietilo para el acetato de celulosa del
revestimiento de látex aquí concebido.
El uso de un revestimiento de látex proporciona
varias ventajas de las que no se dispone con los sistemas de
administración de fármacos osmóticos convencionales. Por ejemplo, el
uso de un material de látex permite disolver, o mezclar de algún
otro modo, los componentes hidrofílicos fácilmente en la emulsión
acuosa antes de revestir el núcleo. Como tales, estos componentes
hidrofílicos eliminan la necesidad de máquinas de precisión o de
poros u orificios practicados con láser en una pared externa sólida,
como típicamente se realiza para dispositivos osmóticos
convencionales. Adicionalmente, se puede controlar más fácilmente la
velocidad de liberación del agente beneficioso del núcleo y a
través de la pared alterando los componentes hidrofílicos y sus
cantidades en el revestimiento de látex. Es decir, que se puede
aumentar el tamaño y el recuento de pasos aumentando el tamaño
molecular y/o la cantidad de componentes hidrofílicos,
respectivamente.
Una ventaja adicional de la presente invención no
encontrada en la técnica anterior se relaciona con la liberación
inmediata de agente beneficioso, si se desea. A diferencia de los
dispositivos osmóticos convencionales, que requieren una capa o
película externa de agente beneficioso para acomodar la liberación
inmediata, se puede mezclar una cantidad apropiada de agente
beneficioso en el revestimiento de látex de la presente invención.
El agente beneficioso en el revestimiento de látex realiza así
múltiples funciones. Es decir, se libera una dosificación inicial
del agente beneficioso desde el revestimiento de látex al quedar
expuesto al fluido, v.g., el producto nutricional enteral líquido.
Adicionalmente, y aunque el agente beneficioso sólo necesite ser
dispersable y no necesariamente hidrofílico, el agente beneficioso
actúa como un componente hidrofílico para formar o abrir pasos en la
membrana de tipo matriz para la administración mantenida de agente
beneficioso adicional desde el núcleo. El uso de un agente
beneficioso como componente hidrofílico también ayuda aún más a
asegurar que se formen pasos de un tamaño adecuado para la
administración de agente beneficioso.
Con fines de capacitación e ilustración, y no
como limitación, se presenta la composición de un ejemplo de unidad
de forma de dosificación. En particular, se presenta a continuación
la construcción del núcleo de la unidad de forma de dosificación
ejemplar en la Tabla 1 y se presenta la construcción del
revestimiento en la Tabla 2. Todos los ingredientes usados en la
fabricación de la unidad de forma de dosificación ejemplar pueden
ser adquiridos de proveedores conocidos en la técnica, tales como
Sunstar.
| Rango posible (en peso) | Preferido (en peso) | |
| Polvo de tinte azul FD \textamp C Número 1 | 1%-50% | 23,8% |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) | 5%-30% | 21,8% |
| Estearato de magnesio | 0,2%-1% | 0,3% |
| Fosfato dicálcico (DCP) | 0-25% | 3,6% |
| Acetato de celulosa (CA-398-10) | 25%-50% | 41,7% |
| Rango posible (en peso) | Preferido (en peso) | |
| Triacetina | 6%-10% | 8,3% |
| Sílice ahumada (CAB-O-SIL) | 0,25%-0,75% | 0,5% |
| Objetivo de peso: 500-510 MG |
\vskip1.000000\baselineskip
| Rango posible | Preferido | |
| Emulsión FMC CA (agua y 26,6% de sólidos de | 25%-50% | 32,00% |
| acetato de celulosa y laurelsulfato de sodio) | ||
| Maltodextrina (MALTRIN 100) | 5%-35% | 5,45% |
| Polietilenglicol (PEG 3350) | 5%-35% | 5,45% |
| Polvo de tinte azul FD \textamp C número 1 | 0-35% | 14,70% |
| Citrato de trietilo (TEC) | 30%-50% | 42,40% |
| Objetivo de peso: 46-52 MG/tableta |
\vskip1.000000\baselineskip
En general, la unidad de forma de dosificación
ejemplar de las Tablas 1 y 2 pretende estar destinada a la
administración de un tinte marcador azul en una fórmula de
alimentación nutricional médica líquida. Como tal, el agente
beneficioso para esta realización ejemplar es el Tinte Azul F.D.
& C. Nº 1, donde el núcleo solo tiene un contenido pretendido de
aproximadamente 120 mg del agente beneficioso y la unidad de
dosificación en conjunto, es decir, incluyendo el revestimiento de
látex, tiene un contenido pretendido de aproximadamente 127 mg. La
unidad de forma de dosificación ejemplar de las Tablas 1 y 2 es
fabricada como una tableta de aproximadamente
6,5-7,0 mm de grosor y que tiene una forma cuadrada
de aproximadamente 10,0 mm por lado.
Las Tablas 3 y 4 siguientes presentan, con fines
ilustrativos y no limitativos, los criterios de aceptación para esta
unidad de forma de dosificación ejemplar de la presente invención.
Se entiende que se pueden conseguir criterios alternativos
modificando la composición o el método de fabricación según se
necesite o desee.
\vskip1.000000\baselineskip
| Criterios de aceptación para el núcleo (Durante el proceso) | ||
| Atributo | Método | Especificación |
| Dureza | > 20 SCU | |
| Friabilidad | USP (20 tableta x 10 minutos) | < 1,5% |
| Grosor | Dimensional | 0,238''-0,248'' |
| Peso de la tableta | Individual | 490-518 MG |
| Criterios de aceptación para la tableta revestida | ||
| Atributo | Método | Especificación |
| Contenido total de tinte | Peso | 125-134 mg |
| Velocidad de liberación del tinte | En solución salina normal | Patrón de color concordante |
| 0-1 min | \geq 1 mg | |
| 1-120 min | \geq 10 mg | |
| 2-8 h | \geq 30 mg | |
| 8-22 h | \geq 70 mg | |
| 22-24 h | \geq 1 mg | |
| Dureza | > 20 SCU | |
| Friabilidad | USP (20 tabletas) | < 1,5% (Sin astillas o grietas en el |
| revestimiento) | ||
| Grosor | Dimensional | 0,258''-0,275'' |
| Anchura | Dimensional | 0,385''-0,400'' |
| Peso de la tableta | Peso | 540-565 mg/tableta |
La presente invención se dirige además al método
de fabricación de la unidad de la forma de dosificación de la
presente invención. Con fines de ilustración y capacitación, y no
como limitación, se hará referencia al método de fabricación para la
unidad de forma de dosificación ejemplar expuesta en las Tablas
1-4. Se entiende que los materiales, las cantidades
y las técnicas del procedimiento pueden ser modificados dentro del
alcance de esta invención, según sea necesario o se desee, para
conseguir diferentes resultados o criterios deseados. También se
entiende que las siguientes especificaciones para el método de la
invención son proporcionadas como directrices y no necesariamente
como requerimientos.
Con respecto a la fabricación del núcleo de la
unidad de forma de dosificación de la presente invención, la Tabla 5
expone una formulación de tabletas para un lote ejemplar.
| Ingrediente | Cantidad | |
| Polvo de tinte azul FD \textamp C #1 | 24,00 kg | |
| CA-398-10 NF | 42,00 kg | |
| Triacetina | 8,40 kg | |
| HPMC | 22,00 kg | |
| DCP | 3,60 kg | |
| CAB-O-SIL | 0,50 kg | |
| Estearato de magnesio | 0,25 kg | |
| Total | 100,75 kg |
Para la fabricación del núcleo, se mezcla el
agente beneficioso con un agente ligante. Por ejemplo, y con
respecto a la realización aquí presentada, se usa una mezcladora
Sigma convencional para mezclar el
CA-398-10NF y el Tinte Azul FD&C
Número 1 durante una duración adecuada, tal como diez (10) minutos.
Si es necesario, se añade el plastificante, por ejemplo triacetina,
a la mezcla durante la etapa de mezcla inicial, tal como usando un
atomizador de dos fluidos especializado para la presente realización
ejemplar. Preferiblemente, se deja entonces que esta mezcla se
asiente durante un período de tiempo apropiado, tal como una (1)
hora, y se muele, tal como usando un dispositivo Fitzmill con un
tamiz #109. La mezcla molida puede ser entonces añadida a una
mezcladora de cinta convencional para mezclar en ella el agente
hidrofílico y las ayudas de producción de tabletas, tales como HPMC
y fosfato dicálcico, respectivamente, como en la presente
realización. Aproximadamente diez (10) minutos es un período de
tiempo apropiado para dicha mezcla para esta realización. El agente
de flujo estándar, v.g., CAB-O-SIL,
es premezclado y tamizado, tal como con un tamiz #20, antes de
mezclarlo con la mezcla durante un tiempo apropiado, tal como cinco
(5) minutos. De forma similar, se premezcla el lubricante, v.g.,
estearato de magnesio, y se mezcla con la mezcla durante un tiempo
apropiado, tal como cinco (5) minutos. Se prensa entonces esta
mezcla en una forma de núcleo preseleccionada, tal como una forma de
tableta substancialmente cuadrada, como se concibe aquí.
Con respecto a la fabricación del revestimiento
de la unidad de forma de dosificación de la presente invención, la
Tabla 6 expone un lote ejemplar de formulación de revestimiento para
las tabletas aquí concebidas. Se hace notar que el peso aditivo del
revestimiento seco para cada tableta de esta realización ejemplar es
preferiblemente equivalente a aproximadamente un 10,0% del peso de
la tableta. Para justificar las pérdidas del proceso, sin embargo,
se aumenta la cantidad de formulación de revestimiento al
equivalente de aproximadamente un 12,5% del peso de la tableta.
También se hace notar que el único solvente de procesado usado para
la fabricación del revestimiento en esta realización ejemplar es
agua potable.
| Ingrediente | Cantidad | |
| Emulsión FMC CA | 155,4 gramos | |
| Maltrin 100 | 7,0 gramos | |
| Tinte azul FD \textamp C número 1 | 19,0 gramos | |
| PEG 3350 | 7,0 gramos | |
| TEC | 54,7 gramos | |
| Agua desionizada | 617,1 gramos | |
| Total | 860,2 gramos |
Se fabrica la formulación de revestimiento
mezclando primeramente aproximadamente la mitad (1/2) del agua
solvente con el material básico hidrofóbico y plastificante, de ser
necesario. Se consigue esto en la presente realización
representativa mezclando el plastificante, v.g., TEC, con el agua
durante un período adecuado, tal como aproximadamente dos (2)
minutos, y añadiendo luego rápidamente el material básico, v.g., la
emulsión FMC CA, a la mezcla TEC/agua. Se agita esta mezcla con
agitación moderada durante un tiempo adecuado, tal como
aproximadamente treinta (30) minutos, y se procesa a través de un
tamiz, tal como un tamiz 50/009, para la consistencia.
Se mezcla por separado la otra mitad (1/2) del
agua con los componentes hidrofílicos de la formulación de
revestimiento. Por ejemplo, y tal como se concibe aquí, se agita
primeramente el PEG 3350 en el agua bajo agitación moderada durante
un período adecuado, tal como aproximadamente cinco (5) minutos. Se
añade entonces la
MALTRIN 100 y se agita bajo agitación moderada durante cinco (5) minutos adicionales. Se filtra esta mezcla a través de un tamiz apropiado, tal como un tamiz 50/009 para la realización ejemplar. Se puede añadir también cualquier agente beneficioso que haya de estar contenido en el revestimiento en este momento, tal como la adición del tinte Azul F.D. & C Número 1, y agitando bajo agitación moderada durante diez (10) minutos o cualquier otro período de tiempo apropiado.
MALTRIN 100 y se agita bajo agitación moderada durante cinco (5) minutos adicionales. Se filtra esta mezcla a través de un tamiz apropiado, tal como un tamiz 50/009 para la realización ejemplar. Se puede añadir también cualquier agente beneficioso que haya de estar contenido en el revestimiento en este momento, tal como la adición del tinte Azul F.D. & C Número 1, y agitando bajo agitación moderada durante diez (10) minutos o cualquier otro período de tiempo apropiado.
Como etapa final de la presente realización
representativa, se combinan las dos mezclas separadas entre sí con
agitación moderada durante un período adecuado, tal como
aproximadamente cinco (5) minutos. La formulación de revestimiento
está entonces en condiciones de ser aplicada a los núcleos de las
tabletas. Preferiblemente, se continúa la agitación de la mezcla
combinada hasta completarse la aplicación del revestimiento.
Es posible usar cualquiera de una variedad de
procedimientos conocidos para la aplicación del revestimiento según
la presente invención. Tal como se concibe aquí, por ejemplo, se
prefiere aplicar el revestimiento usando un procedimiento de
pulverización conocido. En particular, la realización preferida usa
un aparato de revestimiento conocido como una batea de
revestimiento, que puede ser adquirida de Accelacota, que incluye un
atomizador para pulverizar la formulación de revestimiento sobre
los núcleos contenidos en una batea rotatoria. El aparato de
Accelacota es operado a una presión de atomización de
aproximadamente 77-90 psig, con una temperatura de
entrada de entre aproximadamente 55 y 65ºC y una temperatura de
salida de aproximadamente 43-44ºC. La batea
rotatoria gira a aproximadamente 3 rpm durante un período inicial,
tal como aproximadamente quince (15) minutos, y luego aumenta de
velocidad a aproximadamente 5-7 rpm hasta
completarse el revestimiento. Una vez completado, se detiene la
batea rotatoria y se mantiene la temperatura de entrada a una
temperatura de secado adecuada, tal como aproximadamente 65ºC,
durante un período de aproximadamente treinta (30) minutos, siendo
sacudida periódicamente la batea rotatoria, tal como cada cinco (5)
minutos. Se transfieren entonces las tabletas a estanterías de
secado adecuadas para completar el secado en condiciones apropiadas,
tales como 55-57ºC durante cuarenta y ocho (48)
horas o más.
La descripción detallada que antecede se dirige a
la construcción y al método de preparación de una nueva unidad de
forma de dosificación según la presente invención. En particular, la
descripción detallada describe una unidad de forma de dosificación
para uso en combinación con un montaje y un método de alimentación
enteral. Además, según un aspecto adicional de la presente
invención, la construcción y el método descritos con detalle
anteriormente, apropiadamente modificados, son igualmente aplicables
a unidades de forma de dosificación para sistemas de administración
de fármacos parenterales, así como a unidades de forma de
dosificación para administración oral.
Claims (16)
1. Una unidad de forma de dosificación para
administrar un agente beneficioso en un fluido, consistiendo la
unidad de forma de dosificación en:
- un núcleo que contiene al menos un agente beneficioso dispersable en un fluido y un agente ligante compatible para unir el agente beneficioso y
- un revestimiento de látex que envuelve el núcleo, incluyendo el revestimiento de látex una mezcla que contiene un material básico substancialmente hidrofóbico capaz de definir una membrana de tipo matriz y al menos un componente hidrofílico dispersable en el fluido, donde el agente beneficioso es un tinte marcador, o donde el agente beneficioso es un componente saborizante fluorescente.
2. La unidad de forma de dosificación de la
reivindicación 1, donde el agente beneficioso es dispersable en un
producto nutricional enteral para ser dado como alimento al tracto
gastrointestinal de un paciente.
3. La unidad de forma de dosificación de la
reivindicación 1, donde el componente saborizante fluorescente es
antranilato de metilo.
4. La unidad de forma de dosificación de la
reivindicación 1, donde el núcleo incluye además al menos un agente
hidrofílico.
5. La unidad de forma de dosificación de la
reivindicación 1, donde el agente ligante del núcleo incluye acetato
de celulosa, incluyendo además el núcleo un componente
plastificante.
6. La unidad de forma de dosificación de la
reivindicación 1, donde el material básico es seleccionado entre el
grupo consistente en acilatos de celulosa; diacilatos de celulosa;
triacilatos de celulosa; acetato de celulosa; diacetato de celulosa;
triacetato de celulosa; polímeros de celulosa, incluyendo
alcanilatos y alquenilatos de mono-, di- y tricelulosa y aroilatos
de mono-, di- y tricelulosa; propionato de celulosa; acetato
butirato de celulosa; triacilatos de celulosa, preferiblemente
trivalerato de celulosa, trilanrato de celulosa, tripalmitato de
celulosa, trisuccinato de celulosa y trioctanoato de celulosa;
diésteres de celulosa, preferiblemente disuccinato de celulosa,
dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa y dipentanoato de
celulosa, y coésteres de celulosa, preferiblemente acetato butirato
de celulosa, acetato propionato de celulosa,
isopropil-acetato de celulosa y acetato pentanoato
de celulosa, y polipropilenos.
7. La unidad de forma de dosificación de la
reivindicación 1, donde el revestimiento de látex incluye un agente
beneficioso dispersable en el fluido para actuar como un componente
hidrofílico.
8. La unidad de forma de dosificación de la
reivindicación 1, donde la unidad de forma de dosificación está
configurada para ser colocada en la cámara de formulación de un
sistema de alimentación enteral.
9. Un método de formación de una unidad de
dosificación para administrar un agente beneficioso en un fluido,
donde el agente beneficioso es un tinte marcador, cuyo método
consiste en las siguientes etapas:
- formar un núcleo que contiene al menos un agente beneficioso dispersable en un fluido y un agente ligante compatible para unir el agente beneficioso;
- preparar una formulación de látex que incluya una mezcla que contenga una emulsión de un material básico substancialmente hidrofóbico capaz de definir una membrana de tipo matriz y al menos un componente hidrofílico dispersable en el fluido, y
- aplicar la formulación de látex sobre el núcleo para formar un revestimiento de látex sobre el mismo.
10. El método de la reivindicación 9, donde el
agente beneficioso es dispersable en un producto nutricional enteral
para ser dado como alimento al tracto gastrointestinal de un
paciente.
11. El método de la reivindicación 9, donde la
etapa de formación incluye además la disposición de un agente
hidrofílico en el núcleo.
12. El método de la reivindicación 9, donde la
etapa de formación incluye disponer de acetato de celulosa como
agente ligante del núcleo, incluyendo también la etapa de formación
el ablandamiento del acetato de celulosa con un plastificante para
aumentar la construcción del núcleo.
13. El método de la reivindicación 12, donde el
plastificante de la etapa de ablandamiento es triacetina.
14. El método de la reivindicación 9, donde la
etapa de preparación incluye la mezcla de una emulsión de acetato de
celulosa como material básico con el al menos un agente
hidrofílico.
15. El método de la reivindicación 9, donde la
etapa de preparación incluye disponer de un agente beneficioso
dispersable en el fluido para que actúe como un componente
hidrofílico de la formulación de látex.
16. El método de la reivindicación 9, donde la
etapa de aplicación incluye la pulverización de la formulación de
látex sobre el núcleo.
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