KR100465268B1 - 밴드를갖는지속방출활성제투여형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유체 사용 환경으로 활성제 제제를 지속 전달하기 위한 활성제 투여형에 관한 것이다. 활성제 투여형은 그의 표면에 2개 이상의 불용성 밴드를 갖는 매트릭스이다. 본 발명은 또한 활성제 투여형의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

밴드를 갖는 지속 방출 활성제 투여형

본 발명은 활성제의 지속 전달에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 유체 사용 환경으로 유익한 활성제를 전달하기 위해 유용한 밴드를 갖는 활성제 투여형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 밴드를 갖는 활성제 투여형의 제조 방법에 관한 것이다.

정제, 캡슐제, 카플릿제 및 기타 많은 유형의 장치가 유익한 활성제를 유체 사용 환경으로 분배하기 위해 사용되고 있다. 제어되고 예측가능한 방식으로 활성제를 지속 전달하기 위한 장치를 용이하게 제조하는 것은 특히 활성제 전달 영역에서 목표가 되고있다.

루첸(Luschen) 등의 미국 특허 제 4,290,426호에서는 디스펜서(dispenser) 내에 포함된 중합체가 유체에 의해 이완되는 것에 의해 지배되는 속도로 유익한 활성제를 유체 환경으로 방출하기 위한 원통형 디스펜서를 개시하였다. 원통형 디스펜서는 비투과성 용기와, 그 내부의 저장기 및 저장기에서 용기 외부까지의 통로로 이루어진다. 저장기는 중합체 및 유익한 활성제를 함유한다. 중합체는 환경으로부터 유체를 흡수하여 이완됨으로써 장치로부터 유익한 활성제를 방출한다. 방출된 활성제의 양은 시간에 따른 중합체의 이완율에 의존한다.

제어량의 유익한 활성제를 장시간에 걸쳐 전달하기 위해 피복 투여형이 또한 제안되었다. 미국 특허 제 5,256,440호에서는 필름 피복 투여형의 제조 방법을 기술하였다. 투여형 핵에 연속 그루브가 새겨져 있다. 라텍스 필름을 핵에 피복시키고, 그루브는 필름에 대해 고정 지대 및 분리가능 지대를 한정한다. 라텍스 필름의 분리가능부는 사용 환경에 노출될 때 분리되어 투여형 핵 표면의 분리부를 노출시킨다. 필름의 나머지 부분은 투여형 핵에 부착되어 남아있다. 투여형 표면의 노출부가 침식되어 사용 환경으로 활성제를 방출한다.

콘테(Conte) 등은 문헌[Conte et al., J. Controlled Release, Vol. 26, (1993) p 39-47]에서 일정하고 지속적인 활성제 방출을 위한 피복정을 기술하였다. 이들 지오매트릭스(GEOMATRIX^TM)계는 중합체성 장벽층으로 피복되거나 타정된 팽창가능한 매트릭스이다. 이 계의 방출 성능은 중합체성 장벽층 코팅으로 방출 표면을 한정함으로써 조절된다. 이 계의 표면의 코팅 정도를 증가시킴에 따라, 이 계의 방출 운동학은 일정한 방출을 향해 바뀐다. 이러한 계는 콜롬보(Colombo) 등의 미국 특허 제 4,839,177호에 추가로 기술되어 있다.

상기 참조한 특허 및 문헌에서 관찰할 수 있는 바와 같이, 활성제를 지속 전달하기 위한 장치들이 기술되어 있다. 그러나, 제조가 용이하며 저렴한, 믿을 만하고 반복가능한 방식으로 활성제를 전달하기 위한 개선된 계에 대한 계속적인 필요가 존재한다.

<발명의 요약>

본 발명인들은 전술된 바와 같은 장치가 유체 사용 환경으로 활성제 제제를 지속 전달할 수는 있지만, 이들 장치가 반드시 제어되고 믿을만한 방출을 제공하지는 않음을 관찰하였다. 따라서, 본 발명은 믿을만한 제어가능한 방식으로 활성제 제제를 방출하고, 또한 제조가 용이하며 저렴한 디스펜서에 관한 것이다.

본 발명은 유체 사용 환경으로 활성제를 지속 전달하기 위한 활성제 투여형에 관한 것이다. 활성제 제제 매트릭스의 표면은 2개 이상의 불용성 밴드를 포함한다.

한 태양에서, 본 발명은 유체 사용 환경으로 활성제를 지속 전달하기 위한 활성제 투여형에 관한 것이다. 2개 이상의 불용성 밴드가 활성제 제제 매트릭스를 둘러싼다. 매트릭스가 침식됨에 따라 밴드가 이탈되어, 활성제 전달을 위한 통로 길이를 감소시킨다.

다른 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 불용성 밴드가 투여형의 표면에 프린트되거나 다른 방식으로 고정되는, 유체 사용 환경으로 활성제를 지속 전달하기 위한 활성제 투여형에 관한 것이다. 밴드 사이의 매트릭스의 표면 영역이 침식하여 유체 사용 환경으로 활성제를 전달한다. 고리에 의해 피복되지 않은 표면 영역은 시간에 따라 점점 증가한다.

본 발명은 활성제를 지속 전달하기 위한 활성제 투여형의 제조 방법에 관한 것이다. 활성제 제제 매트릭스를 제조하고, 불용성 물질을 제제 상에 배치하거나 프린트하여 매트릭스의 표면 상에 2개 이상의 불용성 밴드를 형성한다.

도면은 축척으로 도시되지 않지만, 본 발명의 다양한 실시태양을 예시하기 위해 도시된다. 유사한 숫자는 유사한 구조를 나타낸다.

도 1은 사용 환경에 배치되기 전의 제조된 형태인 본 발명의 전달 장치의 한 실시태양의 측면 입면도이다.

도 2는 활성제 제제 매트릭스의 침식을 나타내는, 사용 환경에 배치된 후 작동중의 도 1의 장치의 도면이다.

도 3은 장치의 밴드가 형성된 부분의 분리를 유발하는 매트릭스의 충분한 침식 후 작동중의 도 1의 장치의 도면이다.

도 4는 사용 환경에 배치되기 전의 제조된 형태인 본 발명의 전달 장치의 두번째 실시태양의 측면 입면도이다.

도 5는 장치의 부분의 분리를 유발시키는 매트릭스의 충분한 침식 후 작동중의 도 4의 장치의 도면이다.

도 6은 사용 환경에 배치되기 전의 제조된 형태인 본 발명의 전달 장치의 세번째 실시태양의 측면 입면도이다.

도 7, 8, 9, 10 및 11(A 및 B)은 매트릭스 상에 상이하게 배치된 다양한 수의 밴드를 갖는 이부프로펜 매트릭스의 성능을 나타내는 그래프이다. 도 7A, 8A, 9A, 10A 및 11A는 장치로부터의 활성제의 방출 속도를 나타내는 그래프이고, 도 7B, 8B, 9B, 10B 및 11B는 20시간 미만의 전달 기간에 걸친 활성제의 축적량을 나타내는 그래프이다.

도 12, 13, 14 및 15는 4시간 미만의 기간 동안 다양한 수의 밴드를 갖는 이부프로펜 매트릭스의 방출 속도를 도시하는 그래프이다.

본 발명은 유체 사용 환경으로 활성제 제제를 지속 전달하기 위해 유용한 장치를 제공한다.

정의

용어 "지속 전달"은 전달 기간이 수시간 내지 약 24시간, 일반적으로 약 20시간 미만, 및 종종 약 3 내지 16시간 지속하는 것을 의미한다.

용어 "불용성"은 물질이 전달 기간 동안 사용 환경내에서 용해되거나, 분해되거나 침식되지 않을 것을 의미한다.

용어 "도포하다" 또는 "도포된" 또는 "도포"는 액체형 또는 용융된 형태인 불용성 물질을 활성제 제제 매트릭스 상에 실질적으로 균일하게 침착시키는 것을 의미한다. 그라비아 인쇄, 사출 코팅, 스크린 코팅, 분무, 페인팅 및 캡실러 공정(Capsealer process, TAIT Design & Machine Co.(Manheim, PA)에 의해 개발됨)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 기술을 불용성 물질을 도포하기 위해 사용할 수 있다.

용어 "활성제 제제"는 임의로 제약학적으로 허용가능한 담체 및 부가의 불활성 성분과 배합된 활성제 또는 약물을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "활성제 제제 매트릭스"는 친수성 중합체 물질과 배합된 활성제 제제를 포함한다.

용어 "활성제 투여형"은 불용성 물질의 2개 이상의 밴드가 그의 표면 상에 도포된, 전술된 바와 같은 활성제 제제 매트릭스를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "치료 유효"량 또는 비율은 원하는 약리적 효과, 종종 유익한 효과를 나타내기 위해 필요한 활성제의 양 또는 비율을 지칭한다.

본 발명의 디스펜서는 예를 들면, 사람 또는 기타 동물에서 사용될 수 있다. 사용 환경은 유체 환경이며, 위, 장관 또는 체강(예를 들면, 복강 또는 질)을 포함할 수 있다. 단일 디스펜서 또는 수개의 디스펜서를 치료 프로그램 동안 환자에게 투여할 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 전달 장치의 한 실시태양을 측면 입면도로 예시한다. 장치는 사용 환경에 배치되기 전의 제조된 형태로 도시된다. 도 1에 도시된 디스펜서(1)는 원통형 활성제 제제 매트릭스(12)를 포함하는 것으로 도시되어 있다. 매트릭스의 단부(14) 및 (16)은 사용 환경으로의 삽입을 용이하게 하기 위해 바람직하게는 둥글려진 볼록형이다. 밴드(20), (22) 및 (24)은 원통형 매트릭스(12)를 동심원으로 둘러싼다.

도 2는 유체 사용 환경에 배치된 후 작동중의 디스펜서(1)를 나타낸다. 밴드(20), (22) 및 (24) 사이의 활성제 제제 매트릭스(12)는 침식하기 시작하여, 유체 사용 환경으로 활성제를 방출한다.

도 3은 유체 사용 환경내에서 장시간이 지난 후 작동중의 디스펜서(1)를 도시한다. 밴드(20), (22) 및 (24) 사이의 활성제 제제 매트릭스(12)는 매트릭스(12)가 현재 3개의 조각(30), (32) 및 (34)이 되기에 충분할 정도로 침식한다. 각각의 조각의 매트릭스부가 완전히 침식할 때까지 침식은 계속될 것이다. 이후, 밴드(20), (22) 및 (24)은 사용 유체 환경에서 제거될 것이다.

도 4는 본 발명에 따른 전달 장치의 두번째 실시태양을 측면 입면도로 도시한다. 장치는 사용 환경에 배치되기 전의 제조된 형태로 도시된다. 디스펜서(50)는 볼록한 단부(54) 및 (56)을 갖는 원통형 활성제 제제 매트릭스(52)를 포함한다. 밴드(60), (62), (64) 및 (66)은 원통형 매트릭스(52)를 동심원으로 둘러싼다.

도 5는 유체 사용 환경내에서 장시간이 지난 후 작동중의 디스펜서(50)를 도시한다. 활성제 제제 매트릭스(52)는 장치(50)가 현재 3개의 조각(70), (72) 및 (74)이 되기에 충분할 정도로 밴드(60) 및 (66)의 노출된 단부로부터 침식된다. 화살표는 매트릭스의 침식을 나타내며, 따라서, 활성제의 전달 정도를 나타낸다. 매트릭스가 완전히 침식할 때까지 밴드(62) 및 (64)의 노출된 단부로부터의 침식이 계속될 것이다. 이후, 밴드(60), (62), (64) 및 (66)은 사용 유체 환경에서 제거될 것이다.

활성제 자체는 액형, 고형 또는 반고형일 수 있다. 활성제 제제는 부가의 물질을 포함할 수 있고, 특정 활성제 전달 프로파일을 제공하기 위해 다양한 방식으로 설계될 수 있다. 한 실시태양은 유체 환경내에서 서서히 분산할 수 있는 생물학적으로 허용가능한 친수성 중합체를 포함하는 제제를 포함한다. 다른 실시태양에서, 제제는 친수성 중합체와 계면활성제를 포함하여, 제제는 환경내에서 쉽게 침식될 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 제제는 고형 계면활성제를 포함하고, 활성제를 미분된 형태로 제공할 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 제제는 활성제 및 보조제의 피복된 미세구(microsphere)를 포함할 수 있다. 활성제 및 보조제는 확산 또는 삼투에 의해 미세구로부터 동시에 전달될 수 있다. 활성제 담체 및 부형제로서 사용되는 적합한 물질은 해당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제 4,595,583호 및 제 4,874,388호에 개시되어 있다.

용어 "활성제" 및 "약물"은 본원에서 상호전환가능하게 사용되며, 어떠한 약리적 효과, 종종 유익한 효과를 제공하는 활성제, 약물, 화합물, 물질의 조성물 또는 이들의 혼합물을 지칭한다. 활성제는 구충제, 제초제, 살균제, 살생물제, 살조제, 쥐약, 살진균제, 살충제, 항산화제, 식물 성장 촉진제, 식물 성장 억제제, 방부제, 항방부제, 살균소독제, 멸균제, 촉매, 화학 반응제, 발효제, 식품, 식품 첨가물, 영양제, 화장품, 약물, 비타민제, 섹스 멸균제, 수정 억제제, 수정 촉진제, 미생물 감약품 및 사용 환경에 유익한 기타 활성제를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이 이들 용어는 온혈 포유동물, 사람 및 영장류; 조류; 애완동물 및 가축, 예를 들면, 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지; 실험실용 동물, 예를 들면, 마우스, 래트 및 기니아 피그; 어류; 파충류; 동물원 동물 및 야생 동물 등을 포함하는 동물에 대해 국소 또는 전신 효능(들)을 발휘하는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 추가로 포함한다. 전달될 수 있는 활성제는 말단 신경, 아드레날린신경 수용체, 콜린신경 수용체, 골격근, 심혈계, 평활근, 혈순환계, 시놉스부, 신경효능제 연접부, 내분비계 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 오타코이드계, 영양섭취계 및 배설계, 히스타민계 및 중추신경계에 작용하는 활성제를 포함하며, 이에 한정되지 않는 무기 화합물 및 유기 화합물을 포함한다. 적합한 활성제는 예를 들면, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오티드, 핵단백질, 폴리사카라이드, 당단백질, 지단백질, 폴리펩티드, 스테로이드, 최면제 및 진정제, 정신 부활제, 정신 안정제, 항경련제, 근이완제, 항파킨슨약, 진통제, 항염제, 국소마취제, 근수축제, 항생제, 항말라리아제, 피임제를 포함하는 호르몬제, 교감신경흥분제, 생리학적 작용을 유도할 수 있는 폴리펩티드 및 단백질, 이뇨제, 지질조절제, 항안드로겐제, 항기생충제, 종양제, 항종양제, 혈당저하제, 영양제 및 영양보충제, 성장 보충제, 지방, 안약, 장염치료제, 전해질 및 진단 제제 중에서 선택될 수 있다.

본 발명에서 유용한 유익한 활성제의 예는 프로클로프페라진 에디실레이트, 페로스 술페이트, 아미노카프론산, 메카밀아민 히드로클로라이드, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 암페타민 술페이트, 메트암페타민 히드로클로라이드, 벤즈페타민 히드로클로라이드, 이소프로테레놀 술페이트, 펜메트라진 히드로클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 히드로클로라이드, 아트로핀 술페이트, 스코폴라민 브로마이드, 이소프로파미드 요오다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 히드로클로라이드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 히드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페녹시벤자민, 티에틸페라진 말레에이트, 아니신디온, 디페나디온 에리쓰리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸라미드, 메타졸라미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 펜아글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 술프이속사졸, 히드로코르티존, 히드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티존 아세테이트, 덱사메타손 및 그의 유도체, 예를 들면, 베타메타손, 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17-β-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니졸론, 17-β-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 술린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로르프로마진, 메틸도파, 디히드록시페닐알라닌, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리쓰로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 페로스 락테이트, 빈카민, 페녹시벤자민, 딜티아젬, 밀리논, 캡트로프릴, 만돌 쿠안벤즈, 히드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루르비프로펜, 펜부펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페나믹, 플루페나믹, 디푸니날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시노프릴, 에날라프릴, 캡토프릴, 라미프릴, 에날라프릴라트, 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 아미트립틸린 및 이미프라민을 포함한다. 추가의 예는 인슐린, 콜치신, 글루카곤, 갑상선 자극 호르몬, 부갑상선 호르몬 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프로락틴, 코르티코트로핀, 갑상선 호르몬, 난포 자극 호르몬, 장막 고나도트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 소 소마토트로핀, 돼지 소마트로핀, 옥시토신, 바소프레신, 프로락틴, 소마토스타틴, 라이프레신, 판크레오지민, 황체 호르몬, LHRH, 인터페론, 인터루킨, 성장 호르몬(예를 들면, 사람 성장 호르몬, 소 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬), 프로스타글란딘과 같은 수정억제제, 수정 촉진제, 성장 인자 및 사람 췌장 호르몬 방출 인자를 포함하지만 이에 한정되지 않는 단백질 및 펩티드이다.

1종 이상의 활성제가 본 발명의 장치내의 활성제 제제내에 혼입될 수 있고, 용어 "활성제" 또는 "약물"이 어떠한 방식으로도 2종 이상의 그러한 활성제들 또는 약물들의 사용을 배제하는 것이 아님을 이해해야 한다.

활성제는 비하전된 분자, 분자 복합체의 구성 성분 또는 비자극성의 약리학적으로 허용가능한 염과 같이 다양한 형태일 수 있다. 또한, 체내의 pH 및 효소 등에 의해 쉽게 가수분해되는 활성제의 단순 유도체(예를 들면, 에테르, 에스테르, 아미드 등)를 사용할 수 있다.

전달 장치내 사용된 활성제의 양은 전달 부위에서 원하는 결과를 획득하기 위한 활성제의 치료 유효량을 전달하기 위해 필요한 양일 것이다. 실제에서는, 특정 활성제, 전달 부위, 질환의 심각도, 및 원하는 치료 효과에 의존하여 매우 다양할 것이다. 따라서, 장치내에 포함되는 활성제의 치료 유효량에 대한 특정 범위를 정의하는 것은 실용적이지 않다.

본원에서 유용한 친수성 중합체 물질은 폴리사카라이드, 메틸 셀룰로스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 니트로셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 에테르, 및 폴리에틸렌 옥시드(예를 들면, Polyox(등록상표), Union Carbide)를 포함한다. 친수성 중합체 물질로서 유용한 다른 물질은 메틸 에틸 셀룰로스, 에틸히드록시 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 전분, 말토덱스트린, 풀루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 에트아크릴산 또는 메트아크릴산의 공중합체(Eudragit^TM) 또는 기타 아크릴산 유도체, 소르비탄 에스테르, 천연 검, 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니아 알기네이트, 소듐 또는 칼륨 알기네이트, 칼슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 아가, 아라비아검, 카라야검, 로쿠스트 빈(locust bean)검, 트라가칸트검, 카라기이난, 가티검, 구아검, 잔탄검, 스클레로글루칸 및 이들의 배합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 유용한 제약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 공지된 바와 같이 완충제, 점도 조절 비히클, 계면활성제, 염료, 침투 강화제, 프로테이나제 억제제와 같은 하나 이상의 성분, 또는 기타 제제 성분 및 첨가제를 포함할 수 있다.

특정 활성제 전달 프로파일을 제공하기 위해 활성제 제제를 설계하는 것에 덧붙여, 소정의 활성제 전달 프로파일을 제공하기 위해 활성제 제제 매트릭스 상에 도포되는 불용성 밴드의 수, 크기 및 배치를 변경할 수 있다. 예를 들면, 약 0.1㎜ 내지 약 12㎜ 너비, 바람직하게는 약 0.5 내지 8㎜ 너비의 밴드를 활성제 제제 매트릭스 표면 상에 도포할 수 있다. 또한, 약 2 내지 10개의 밴드를 사용할 수 있지만, 일반적으로 약 2 내지 6개의 밴드를 매트릭스에 부착한다. 밴드를 서로 근접하게 배치할 수 있거나(즉, 서로 약 0.5㎜ 이내), 매트릭스의 반대 단부에 배치할 수 있다(즉, 약 8 내지 12㎜ 간격으로 이격됨). 불용성 물질은 체내 조직에 대해 비독성이고, 생물학적 불활성이며, 비알레르기원이며 비자극성이며, 그의 물리적 및 화학적 완전성을 유지하는 임의의 물질일 수 있으며, 즉, 밴드는 분배 기간 중에 사용 환경에서 침식되거나 분해되지 않는다. 밴드를 제조할 수 있는 불용성 물질은 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리카프로락톤 및 하이트렐(Hytrel)(등록상표) 폴리에스테르 엘라스토머(Du Pont)를 포함한다. 부가적인 밴딩 물질은 폴리사카라이드, 셀룰로스계 물질, 분말화된 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 슈도라텍스(예를 들면, 미국 특허 제 5,024,842호에 기재된 것), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 에틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 슈도라텍스(예를 들면, Surelease(등록상표)(Colorcon, West Point, PA) 또는 Aquacoat^TM(FMC Corporation, Philadelphia, PA)), 니트로셀룰로스, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락티드 글리콜리드 공중합체, 콜라겐, 폴리카프로락톤, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 비닐아세테이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부타디엔 스티렌, 폴리이소부틸렌, 폴리이소부틸렌 이소프렌 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드-비닐 클로라이드 공중합체, 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메틸메타크릴레이트와 에틸아크릴레이트의 공중합체, 아크릴레이트 에스테르의 라텍스(예를 들면, Eudrait(등록상표)(RoehmPharma, Weiterstadt, Germany), 폴리프로필렌, 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 공중합체, 프로필렌 옥시드 에틸렌 옥시드 블록 공중합체, 에틸렌비닐 알코올 공중합체, 폴리 술폰, 에틸렌 비닐알코올 공중합체, 폴리크실릴렌, 폴리아미드, 천연 및 합성 왁스, 파라핀, 카르나우바 왁스, 석유 왁스, 백색 또는 황색 벌(bee) 왁스, 피마자 왁스, 칸델릴라 왁스, 벼겨(rice bran) 왁스, 미세결정성 왁스, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 표백 셀락, 에스테르화 셀락, 키틴, 키토산, 실리카, 폴리알콕시실란, 폴리디메틸 실록산, 폴리에틸렌 글리콜-실리콘 엘라스토머, 가교결합된 젤라틴, 제인, 전자기 조사 가교결합된 아크릴릭, 실리콘, 또는 폴리에스테르, 가열 가교결합된 아크릴릭, 실리콘, 또는 폴리에스테르, 부타디엔-스티렌 고무, 부분적으로 이량화된 로진의 글리세롤 에스테르, 부분적으로 수소첨가된 목재 로진의 글리세롤 에스테르, 톨유(tall oil) 로진의 글리세롤 에스테르, 목재 로진의 글리세롤 에스테르, 부분적으로 수소첨가된 목재 로진의 펜타에리쓰리톨 에스테르, 목재 로진의 펜타에리쓰리톨 에스테르, 천연 또는 합성 테르펜 수지 및 상기한 것의 배합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

또한, 밴딩 물질은 종종 가소화제와 함께 및 임의로 습윤제, 계면활성제, 불투명화제, 착색제, 향미료 및 맛 은폐제 등과 함께 제제화될 수 있다. 전형적인 가소화제의 예는 다가 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세리드, 아세틸화된 모노글리세리드, 오일, 광유, 피마자유 등과 같다.

활성제 투여형으로부터 활성제의 방출 속도는 주로 매트릭스를 유체 사용 환경에 접촉시킴으로써 형성된 수성 겔의 침식에 의해 제어된다. 시간(t)에 방출된 활성제(m)은 계의 표면적에 비례하며, 하기 수학식 1로 쓰여질 수 있다.

dm/dt=KA

상기 식에서, K는 침식 상수(㎎/㎠hr)이고, 분자량, 매트릭스의 친수성 중합체의 입자 크기 및 친수도, 사용 환경내 활성제의 용해도 및 침식 매질의 수력학적 상태에 따라 변화되며, A는 침식 면적이다.

K 및 A가 일정하게 남으면, 방출 프로파일(dm/dt)은 일정하다.

수학식 1에 무시할만한 단부 효과를 갖는 원통형 매트릭스의 면적을 대입하여 하기 수학식 2를 얻는다.

dm/dt=K2πRL

상기 식에서, L은 원통의 길이이고, R은 시간 t에서 원통의 반경이다.

시간 t에서 질량 방출은 하기 수학식 3과 같다.

m=π[R₀ ²-R²]LC₀

상기 식에서, R₀은 원통의 초기 반경이고, C₀은 원통내 활성제의 초기 농도이다.

수학식 3을 수학식 2에 대입하여 하기 수학식 4를 얻는다.

dR/dt=-K/C₀

수학식 4를 적분하여 하기 수학식 5를 얻는다.

R=R₀-(K/C₀)t

이제, 활성제 방출의 분획량(F)은 수학식 5를 수학식 3에 대입함으로써 하기와 같이 정의될 수 있다.

F=m/m₀=π[R₀ ²-R²]LC₀/(πR₀ ²LC₀)=1-[1-Kt/(C₀R₀)]²

dF/dt=2K/C₀R₀-(2K²/C₀ ²R₀ ²)t

수학식 7은 시간에 대한 밴드를 갖지 않은 원통 투여형으로부터 방출되는 활성제의 속도의 플롯이 도 7A에 도시된 바와 같이 선형일 것이며, 시간에 따라 감소할 것임을 나타낸다. 활성제가 밴드를 갖지 않은 캡슐제로부터 방출됨에 따라, 원통의 직경 및 침식 면적이 감소한다. 대조적으로, 본 발명의 밴드를 갖는 원통의 중합체 핵이 주름지게 됨에 따라, 새로운 표면적이 생성되어 사용 환경에 노출된다(도 2를 참조). 결과적으로, 시간에 걸쳐 방출되는 활성제의 양은 일정하게 유지될 수 있거나, 새로운 표면적인 생성되는 속도에 의존하여 시간에 따라 증가할 수 있다. 투여형 상의 밴드의 수, 크기 및 배치의 배열에 의해, 침식에 의해 생성되는 새로운 전체 표면적을 예측할 수 있고, 원하는 방출 프로파일을 얻을 수 있다.

매트릭스가 침식함에 따라 밴드가 느슨해지고 매트릭스으로부터 이탈되는 방식으로 밴드를 매트릭스의 표면 상에 배치할 수 있다. 이러한 밴드는 위장관으로부터 쉽게 배출된다. 매트릭스의 표면 상에 남아있는 밴드의 수가 감소함에 따라, 보다 큰 매트릭스의 표면적이 노출될 것이다. 따라서, 매트릭스는 0차에 근접하는 양식으로 침식할 것이다.

또한, 밴드를 매트릭스의 표면 상에 프린트할 수 있다. 매트릭스는 도 1 내지 도 5를 참고로 전술된 바와 같이 밴드에 의해 피복되지 않은 부분이 침식될 것이다.

본 발명의 장치를 제작하기 위해, 먼저 활성제 제제를 제조하여 원하는 크기와 형태의 매트릭스로 성형한다. 초기에 제조된 형태의 매트릭스는 대략 크기 "5" 내지 크기 "○○○" 경질 젤라틴 캡슐제의 크기 및 규모이다. 매트릭스의 단면 형태는 원형일 수 있거나, 타원형, 삼각형, 사각형, 6각형 또는 특히 손놀림이 제한되는 환자가 쉽게 취급할 수 있는 다른 형태일 수 있다. 이어서, 통상의 밴딩 또는 프린팅 기술을 사용하여, 고리 또는 밴드를 활성제 제제 매트릭스의 표면 상에 배치하거나, 표면 상에 프린트한다.

전술된 장치 외에, 비균일한 매트릭스를 포함하는 실시태양이 고려된다. 이들 장치는 매트릭스 및 2종 이상의 활성제 또는 2종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 비균일한 매트릭스를 갖는 장치(80)의 예를 도 6에 도시하였다. 매트릭스 물질의 하부(82)는 상기한 친수성 중합체 물질로 제조되며, 유체 사용 환경에 노출되면 시간에 따라 침식된다. 매트릭스 물질의 상부(84)는 유체 사용 환경에 놓이면 분해한다. 매트릭스의 상부는 물질이 팽창하여 매트릭스의 나머지 부분으로부터 분리됨에 따라 활성제의 초기 펄스를 제공할 것이다. 전술된 바와 같이 밴드(86) 및 (88)을 갖는 장치의 나머지 부분은 동일한 활성제 또는 상이한 활성제의 지속 전달을 제공할 것이다. 유체 사용 환경에 놓일 때 팽창하거나 분해하는 물질은 7 내지 16중량%의 히드록시프로폭실 함량을 갖는 히드록시프로필 셀룰로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 전분, 미세결정성 셀룰로스, 키틴, 셀룰로스 섬유 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 이러한 실시예의 변형 및 동등한 예는 본 명세서, 도면 및 본원의 청구범위의 견지에서 당업계의 기술자에게 명백할 것이다.

실시예 1

본 발명에 따른 전달 장치를 하기와 같이 제조하였다. 진통제 이부프로펜 58g, 9,200g/몰의 수 평균 분자량을 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 25g 및 242,000g/몰의 분자량을 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 15g를 40와이어/인치의 메쉬 크기를 갖는 스크린을 통하여 통과시켰다. 셀룰로스는 각각 8중량%의 평균 히드록실 함량 및 22중량%의 평균 메톡시 함량을 갖는다. 생성된 사이즈된 분말을 텀블(tumble) 혼합하였다. 무수 에틸 알코올을 연한 덩어리(dough) 콘시스턴시를 형성할 때까지 혼합된 분말에 교반하면서 서서히 첨가하였다. 이어서, 습식 매스(mass)를 20 메쉬 스크린을 통하여 사출시켜 밤새 공기 건조시켰다. 생성된 건조 물질을 20 메쉬 스크린을 통하여 재스크리닝시켜 최종 과립을 형성하였다. 이어서, 미리 80 메쉬 스크린을 통하여 사이징된 타정 활탁제 마그네슘 스테아레이트 2g를 과립내로 텀블링시켰다.

생성된 과립 690㎎을 내경이 9/32인치인 다이 공극에 넣고, 2톤의 압력 헤드를 이용하여 깊은 요면(deep concave) 펀치 기구로 압축하였다. 이렇게 하여, 전체 길이(라운딩된 단부를 포함)가 0.691인치인 긴 캡슐형 핵을 형성하였다. 정제 랜드(land)에서 정제 랜드까지의 캡슐의 원통형 몸체는 전장이 12㎜였다. 각각의 핵은 400㎎의 활성제의 단위 투여량을 함유하였다. 내경이 9/32 인치이고, 벽 두께가 0.013 인치이며 너비가 2㎜인 폴리에틸렌 고리를 제작하였다. 이러한 고리 또는 밴드를 캡슐 상에 압입하여 끼워맞추어 투여형을 완성하였다.

실시예 2

투여형을 구멍이 뚫린 바구니에 넣음으로써 활성제 방출 연구를 수행하였다. 바구니는 내경이 14㎜이고 길이가 50㎜이었다. 바구니를 왕복운동 모터에 부착시켰다. 이어서, 바구니를 37℃에서 모의 장액 50㎖에 침액시키고, 3.8㎝의 진폭 및 99 내지 101사이클/분의 진동수로 매질 중에서 수직으로 진탕시켰다. 1시간 동안 진탕시킨 후, 바구니를 신선한 시험 매질 50㎖ 부피에 옮겨담았다. 이러한 절차를 매 시간 반복하여 9시간 동안 유지하였다. 이어서, 이 시험계를 추가의 13시간 동안 지속적으로 방출시켜 총 24시간의 시험 지속시간으로 완결하였다. 이어서, 방출 수용 용액을 자외선 분광기에 의해 활성제 함량에 대해 분석하였다. 시간의 함수로서의 방출 속도 및 시간의 함수로서의 누적 방출량을 계산하였다.

도 7A 내지 도 10A는 실시예 1에 설명된 이부프로펜 원통형 매트릭스 제제의 방출 속도를 나타내고, 도 7B 내지 도 10B는 방출된 활성제의 누적량을 나타내며, 도 7A 및 7B는 밴드가 없는 0.281인치×0.691인치의 세로형 캡슐제를 나타내고, 도 8A 및 8B는 캡슐의 중앙에 배치된 하나의 2㎜의 밴드를 갖는 캡슐제를 나타내고, 도 9A 및 9B는 밴드 사이의 거리가 8㎜로 캡슐의 각 단부에 하나씩 배치된 2개의 2㎜ 밴드를 갖는 캡슐제를 나타내며, 도 10A 및 10B는 밴드 사이의 거리가 3㎜로 캡슐의 중앙에 하나 및 각 단부에 하나씩 배치된 3개의 2㎜ 밴드를 갖는 캡슐제를 나타낸다. 보다 많은 수의 밴드가 포함됨에 따라 전달 속도는 0차에 근접한다. 추가로, 보다 넓은 표면적이 불용성 물질로 덮임에 따라, 방출 속도는 연장된다. 초기 투여량의 90%를 방출하기 위한 총 전달 시간은 밴드가 없는 경우 6.6시간; 하나의 2㎜ 밴드에 대해 10.7시간; 2개의 2㎜ 밴드에 대해 17.6시간; 및 3개의 2㎜ 밴드에 대해 19.2시간이었다.

실시예 3

도 11A는 2개의 고리에 의해 밴드 형성된 계를 고리를 상이하게 배치하여 시험하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 이부프로펜 원통형 매트릭스 제제의 시간의 함수로서의 방출 속도를 나타낸다. 도 11B는 시간에 대한 상응하는 누적 방출을 나타낸다. 2개의 고리를 12㎜의 원통체를 따라, 랜드와 고리 사이가 2.7㎜ 및 고리 사이가 2.7㎜로 동일하게 이격되도록 배치하였다. 이러한 패턴을 도 9A 및 도 9B에 예시된 패턴과 비교하면, 상이한 고리 배열을 갖는 상이한 패턴이 성취될 수 있음이 증명된다. 투여량의 90%를 전달하기 위한 총 전달 시간은 17.6시간이 아닌 10.2시간이었다.

실시예 4

속방성 활성제 과립을 하기와 같이 제조하였다: 이부프로펜 87g, 11중량%의 히드록시프로폭실 함량을 갖는 히드록시프로필 셀룰로스 10g, 및 8중량%의 히드록시프로폭실 함량과 22중량%의 메톡시 함량을 갖고 9,200g/몰의 수평균 분자량을 갖는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 1g를 40 메쉬 시브를 통하여 스크리닝시켰다. 사이즈된 분말을 혼합하고, 무수 에탄올을 균일한 습식 매스가 생성될 때까지 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 20 메쉬 시브를 통하여 사출하였다. 생성된 긴 과립을 공기 건조시켰다. 건조 과립을 20 메쉬 시브를 통하여 재스크리닝시켰다. 80 메쉬 시브를 통하여 통과시킨 스테아르산 2g를 3분 동안 과립내로 텀블 혼합시켰다.

실시예 1의 과립 690㎎을 9/32인치의 내부 직경을 갖는 다이 공극에 충전시키고 깊은 요면 펀치 기구로 가볍게 압축시켰다. 상부 펀치를 제거하고 230㎎의 속방성 과립을 가볍게 압축된 핵 상에 놓았다. 상부 펀치를 다이 공극으로 2톤의 압축력으로 재배치하여 2층 정제를 형성하였다. 실시예 3에 설명된 절차에 따라 690㎎부의 투여형에 2개의 고리를 압입하여 끼워맞추었다.

하기와 같이 밴드를 갖는 2층 정제에 내마모성 보호 코팅을 도포하였다. 10중량%의 히드록시프로폭시 함량 및 29중량%의 메톡시 함량을 갖고 11,900g/몰의 수평균 분자량을 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 63g, 및 3,350g/몰의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 7g를 물 930g에 용해시켜 코팅 용액을 제조하였다. 이어서, 고리를 갖는 정제를 팬(pan) 코팅기에 넣었다. 코팅 용액을 가온 공기 유동속에서 고리를 갖는 정제 상에 분무하여, 각각의 정제 상에 40㎎의 필름을 침착시켰다.

생성된 2층의 필름 피복된 계를 방출 시험 매질이 pH가 약 1.2인 모의 위액인 것을 제외하고는 실시예 2에 기재된 절차에 따라 활성제 방출에 대해 시험하였다. 본 시험에서, 속방층은 200㎎의 이부프로펜을 10분내에 분배하고, 나머지 400㎎ 투여량은 실시예 3에 명시된 방출 특성에 따라 서서히 분배된다.

실시예 5

이부프로펜 78g, 및 9,200g/몰의 수평균 분자량를 갖고 8중량%의 히드록실 함량 및 22중량%의 메톡실 함량을 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로즈 20g를 40 메쉬 스크린을 통하여 통과시켰다. 생성된 사이즈된 분말을 텀블 혼합하였다. 무수 에틸 알코올을 연한 덩어리 콘시스턴시를 형성할 때까지 교반하면서 서서히 첨가하였다. 이어서, 습식 매스를 20 메쉬 스크린을 통하여 사출한 다음 밤새 공기 건조시켰다. 생성된 건조 물질을 20 메쉬 스크린을 통하여 재스크리닝시켜 최종 과립을 형성하였다. 미리 80 메쉬 스크린을 통하여 사이즈된 타정 활탁제 스테아르산 2g를 과립내로 텀블시켰다.

생성된 과립 513㎎을 내경이 9/32인치인 다이 공극에 넣고, 2톤의 압력 헤드를 이용하여 깊은 요면 펀치 기구로 압축하여, 전체 길이(라운딩된 단부를 포함)가 0.543인치인 세로형 캡슐제를 형성하였다. 캡슐의 원통형 몸체는 정제 랜드로부터 정제 랜드까지의 전장이 9㎜였다. 각각의 캡슐제는 400㎎의 활성제의 단위 투여량을 함유하였다. 이어서, 내경이 9/32 인치이고, 벽 두께가 0.013 인치이며 너비가 2㎜인 폴리에틸렌 고리를 제작하였다. 이러한 고리 또는 밴드를 캡슐 상에 압입하여 끼워맞추어 투여형을 완성하였다.

실시예 2에 기재된 바와 같이 활성제 방출 연구를 수행하였다. 도 12 내지 도 15는 전술된 이부프로펜 원통형 매트릭스 제제의 방출 속도를 나타낸다. 도 12는 밴드가 없는 매트릭스의 방출 속도를 나타낸다. 도 13은 밴드 사이의 거리가 2㎜로 매트릭스의 중앙에 배치된 2개의 2㎜ 밴드를 갖는 매트릭스를 나타낸다. 도 14는 캡슐의 중앙에 하나 및 밴드 사이의 거리가 2㎜로 각 단부에 하나씩 배치된 3개의 2㎜ 밴드를 갖는 매트릭스를 나타낸다. 도 15는 서로 0.33㎜의 거리로, 각 단부에 하나씩 및 중앙에 2개가 배치된 4개의 2㎜ 밴드를 갖는 매트릭스를 나타낸다.

이전 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 도 12 내지 도 15에 도시된 전달 속도는 보다 많은 수의 밴드가 포함됨에 따라 0차에 근접한다. 또한, 보다 넓은 표면적이 불용성 물질로 덮임에 따라, 방출 속도가 연장된다. 초기 투여량의 90%를 분배하기 위한 총 전달 시간은 밴드가 없는 경우 2.3시간; 2개의 밴드에 대해 2.8시간; 3개의 밴드에 대해 2.8시간; 및 4개의 밴드에 대해 3.7시간이었다.

실시예 6

진통제 아세트아미노펜의 지속 방출을 위한 550㎎ 단위 투여량을 하기와 같이 제조하였다. 78g의 아세트아미노펜을 40와이어/인치의 사이징 스크린을 통하여 통과시켰다. 8중량%의 히드록시프로필 함량, 22중량%의 메톡실 함량 및 27,800g/몰의 수평균 분자량을 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 20g를 100와이어/인치의 사이징 스크린을 통하여 통과시켰다. 사이즈된 분말을 5분 동안 텀블 혼합시켰다. 무수 에탄올을 습식 매스가 형성될 때까지 교반하면서 혼합물에 첨가하였다. 습식 매스를 20와이어/인치의 사이징 스크린을 통하여 통과시켰다. 생성된 습식 과립을 밤새 공기 건조시킨 다음, 다시 20 메쉬 시브를 통하여 통과시켰다. 타정 윤활제 마그네슘 스테아레이트 2g를 80와이어/인치의 사이징 스크린을 통하여 통과시켰다. 사이즈된 마그네슘 스테아레이트를 건조 과립에 혼합하여 최종 과립을 형성하였다.

최종 과립 705㎎부를 내부 직경이 0.281인치인 다이 공극에 넣었다. 이 부를 1톤의 압력 헤드 하에 깊은 요면 펀치로 압축하여 세로형 캡슐형 정제를 형성하였다.

캡슐을 Tait Capsealer Machine(Tait Design and Machine Co., Manheim, PA)에 공급하여 각각의 캡슐 상에 3개의 밴드를 프린트하였다. 밴드를 형성하는 물질은 50중량%의 에틸셀룰로스 분산액(Surelease(등록상표), Colorcon, West Point, PA)과 50중량%의 에틸 아크릴레이트 메틸메타크릴레이트(Eudragit(등록상표), NE 30D, RoehmPharma, Weiterstadt, Germany)의 혼합물이었다. 밴드를 수성 분산액으로서 도포하고, 과량의 물을 가온 공기 유동에서 증발시켰다. 밴드의 직경은 2㎜였다.

상기 설명은 단지 이해의 용이함을 위해 제공된다. 당업계의 숙련인에게 변경이 명백할 것과 같이, 불필요한 제한이 없는 것을 이해하여야 한다.

Claims (19)

1. 각각의 밴드의 양쪽 측면상의 매트릭스 표면이 유체 사용 환경에 노출되도록, 그의 표면 상에 이격된 관계로 배치된 적어도 2개의 불용성 밴드를 갖는 활성제 제제 매트릭스를 포함하는, 유체 사용 환경으로 활성제 제제를 지속 전달하기 위한 활성제 투여형.
2. 제 1 항에 있어서, 밴드가 활성제 제제 매트릭스의 표면 상에 배치된 활성제 투여형.
3. 제 2 항에 있어서, 매트릭스가 침식함에 따라 밴드가 이탈되는 활성제 투여형.
4. 제 1 항에 있어서, 밴드가 활성제 제제 매트릭스의 표면 상에 프린트되는 활성제 투여형.
5. 제 1 항에 있어서, 활성제 제제가 약물을 포함하는 활성제 투여형.
6. 제 1 항에 있어서, 활성제 제제가 약물을 포함하고 투여형이 경구 투여되는 활성제 투여형.
7. 제 1 항에 있어서, 활성제 제제 매트릭스가 활성제 제제 및 친수성 중합체 물질을 포함하는 활성제 투여형.
8. 제 1 항에 있어서, 투여형이 원통형이고 불용성 밴드가 활성제 제제 매트릭스를 동심원으로 둘러싸는 활성제 투여형.
9. 각각의 밴드의 양쪽 측면 상의 제 1 활성제 제제 매트릭스 표면이 유체 사용 환경에 노출되도록 제 1 활성제 제제 매트릭스의 표면 상에 이격된 관계로 배치된 적어도 2개의 불용성 밴드를 갖는, 제 1 활성제를 지속전달하는 제 1 활성제 제제 매트릭스 및 제 2 활성제(제 1 활성제와 동일하거나 상이함)의 초기 펄스를 제공하는 제 2 활성제 제제 매트릭스를 포함하는, 유체 사용 환경으로 활성제 제제를 지속 전달하기 위한 활성제 투여형.
10. 제 1 항에 있어서, 활성제 제제의 전달이 약 20시간 까지 지속되는 활성제 투여형.
11. 제 1 항에 있어서, 불용성 밴드의 너비가 약 0.5 내지 8㎜인 활성제 투여형.
12. 제 1 항에 있어서, 불용성 밴드의 총 수가 2 내지 10개인 활성제 투여형.
13. (a) 활성제 제제 매트릭스를 제조하는 단계; 및

    (b) 활성제 제제 매트릭스 상에 불용성 물질을 도포하여 활성제 제제 매트릭스의 표면 상에 적어도 2개의 불용성 밴드를 형성하는 단계를 포함하는, 유체 사용 환경으로 활성제를 지속 방출하기 위한 활성제 투여형의 제조 방법.
14. 제 13 항에 있어서, 단계 (b)에서, 불용성 물질을 도포하는 과정이 불용성 물질을 활성제 제제 매트릭스 상에 프린팅시킴으로써 수행되는 방법.
15. (a) 각각의 밴드의 양쪽 측면 상의 활성제 제제 매트릭스 표면이 유체 사용 환경에 노출되도록 그의 표면에 이격된 관계로 배치된 적어도 2개의 불용성 밴드를 갖는 활성제 제제 매트릭스를 유체 사용 환경에 놓는 단계;

    (b) 매트릭스가 유체 사용 환경에서 침식하도록 하는 단계; 및

    (c) 밴드가 매트릭스로부터 이탈하여 매트릭스 표면이 유체 사용 환경에 노출되도록 하는 단계를 포함하는, 장시간에 걸쳐 유체 사용 환경으로 활성제를 전달하기 위한 방법.
16. (a) 각각의 밴드의 양쪽 측면 상의 활성제 제제 매트릭스 표면이 유체 사용 환경에 노출되도록 그의 표면에 이격된 관계로 배치된 적어도 2개의 불용성 밴드를 갖는 활성제 제제 매트릭스를 유체 사용 환경에 놓는 단계; 및

    (b) 매트릭스는 유체 사용 환경에서 침식되지만, 밴드는 활성제 제제 매트릭스의 표면 상에 배치되어 유지되도록 하는 단계를 포함하는, 밴드에 의해 덮이지 않은 매트릭스의 표면적이 시간에 따라 증가하는, 장시간에 걸쳐 유체 사용 환경으로 활성제를 전달하기 위한 방법.
17. (a) 각각의 밴드의 양쪽 측면 상의 활성제 제제 매트릭스 표면이 유체 사용 환경에 노출되도록 그의 표면에 이격된 관계로 배치된 적어도 2개의 불용성 밴드를 갖는, 제 1 활성제를 함유하는 제 1 활성제 제제 매트릭스를 유체 사용 환경에 놓는 단계;

    (b) 제 2 활성제를 함유하는 제 2 활성제 제제 매트릭스를 유체 사용 환경에 놓는 단계;

    (c) 제 1 활성제 제제 매트릭스가 유체 사용 환경에서 침식되도록 하여 제 1 활성제를 지속 전달하는 단계; 및

    (d) 제 2 활성제 제제 매트릭스가 유체 사용 환경에서 침식되도록 하여 제 2 활성제의 초기 펄스를 제공하는 단계를 포함하며, 제 1 및 제 2 활성제가 동일하거나 상이한, 유체 사용 환경으로 제 1 및 제 2 활성제를 전달하기 위한 방법.
18. 제 17 항에 있어서, 매트릭스가 유체 사용 환경에서 침식함에 따라 밴드가 제 1 활성제 제제 매트릭스의 표면으로부터 이탈되는 방법.
19. 제 17 항에 있어서, 매트릭스가 유체 사용 환경에서 침식함에 따라 밴드가 제 1 활성제 제제 매트릭스의 표면 상에 배치되어 유지되는 방법.

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