CN1175901A - 条带型延长释放药物剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于将活性制剂配方延长释放到所用液体环境中活性制剂剂型。活性制剂剂型是在其基质表面有两个或者多个不溶性的条带的基质。本发明还涉及制备活性制剂剂型的方法。

Description

条带型延长释放药物剂型

本发明的领域

本发明涉及活性药物的延长释放。更具体地讲，之是用来向液体环境载运有益药物的条状活性药物剂型。本发明也涉及制备条带型活性药物剂型方法。

本发明的背景

片剂，胶囊，帽状制剂及许多其它形式的装置已被用于向液体环境释放有活性的药物。以简易方式制备一种装置，其可以可控制和可预测的方式缓慢释放有活性的药物，以上所述的这些一直是研究者尤其是在药物载运领域中研究者所追求的目标。

在US专利号4,290,426中Luschen等描述了一种向液体环境释放有效药物的园柱状分配器，有效药物的释放速度是由分配器内所含的可引起聚合制剂舒张的液体所控制。此园柱状分配器为一个不能渗透的容器，其内含一个贮存器和一个从贮存器到容器外的通道。贮存器中包含聚合物及有盖药物。聚合物从环境中吸收液体，并由此舒张将有效药物从此装置中释放出去。释放药物的量依赖于在一段时间中聚合物舒张的速率。

包衣剂型也可长时间进行有益药物的可控量释放。US专利号.5,256,440中描述了一种制备膜包衣剂型的方法。在剂型的核心刻一条连续的沟，将乳胶薄膜包被在核心上，该沟将膜分为结合区和可脱离区。当乳胶膜的可脱离部分暴露在所应用的环境中，即暴露了剂型核表面的可脱离部分时，该部分即可脱离。膜的剩余部分仍然附着在剂型的核心上。型表面部的暴露分逐渐腐蚀并且将活性药物释放到所应用的环境中。

Conte等在J.Controlled Release，Vol.26，(1993)page39-47中描述了可恒定且缓释药物的包衣片剂。这些GEOMATRIX^TM系统为可膨胀的基质，该基质是由聚合物屏障层包衣或压片来制得的。此系统的释放过程是通过聚合屏障层包衣限制释放表面来调节释放的。随着系统的表层包衣程度的增加，系统的释放动力学趋向恒定释放。在US专利号4,839,177中Colombo等进一步描述了这些系统。

在上述专利和文献中虽然对缓释活性制剂的装置已有描述，但是，仍然需要一种可靠，重复性好的并且易于批量生产的有所改进的释放活性药物的系统。

                      本发明的概述

我们已经观察到以上所描述的这些装置可将活性制剂缓慢释放到液体环境中，但是这些装置并不能提供可靠的并且可控制的释放。因此，本发明涉及其能将活性药物配方以一种确实可控制的方式释放的分配装置，并且此装置应容易制造，价格便宜。

本发明涉及用于将活性药物延长释放到所用液体环境中的活性药物剂型。活性药物配方的基质表面有两个或更多的不溶性条带。

本发明一方面涉及将活性药物延长载运到所用液体环境中的活性药物剂型。有两个或更多的不溶性条带环绕在活性药物配方的基质上。当条带发生腐蚀时可从基质上脱落下来，从而减少药物释放通道的长度。

本发明在另一方面涉及用于将活性药物延长载运到所用液体环境中的活性药物剂型，其中在剂型的表面带有或牢牢地粘贴有两个或更多的不溶性条带。在条带之间的基质表面区域通过腐蚀将活性药物释放到所应用的液体环境中。随着时间的延长这些不被条带覆盖的表面区域增加。

本发明还涉及活性药物缓释剂型的制备方法。制备活性药物配方的基质，并将不溶性物质置于或贴附在基质表面并在其上形成两个或更多的不溶性条带。

                     附图说明

附图没有按比例绘制，只是用来说明本发明的各种具体形式。例如数字代表相应的结构。

图1为侧视图，为本发明释放装置的一种具体形式，此装置是用于液体环境前的状态。

图2为图1中的装置在液体环境后的状态，显示活性药物配方基质发生腐蚀。

图3为图1中的装置在基质发生足够程度的腐蚀后引起装置环绕条带的部分发生分离。

图4为本发明释放装置的第二种具体形式的侧视图，此装置是用于液体环境前的状态。

图5为图4中的装置在足够程度腐蚀后引起装置部分的分离。

图6为本发明释放装置的第三种实施方案的侧视图，此装置是用液体环境前的状态。

图7，8，9，10和11(A和B)为附有不同数目条带和条带在基质不同部位上的布洛芬的表面图。图7A，8A，9A，10A和11A为药物从装置中释放的速率而7B，8B，9B，10B和11B为约20小时内所释放药物的累积量。

图12，13，14，和15为贴附有不同数目条带的布洛芬基质在4小时时间内的释放速率。

               本发明的详细说明

本发明为一种可用于将活性药物配方延长释放到所用液体环境的装置。

                     定义

“延长释放”意思是指活性药物释放的时间从几小时持续到近24小时，一般持续到近20小时，经常是在3到16小时之间。

“不溶性”意思是指释放期间在所应用的环境中不发生溶解，降解或腐蚀。

“应用”意思是指液态或融化形式的不溶性物质均一沉积在在活性药物配方基质表面上。可使用各种不同的技术来应用不溶性物质，这些技术包括Gravure-型印制，挤压包衣，筛分包衣，喷雾，涂覆和由TAIT Design&Machine Co.，Manheim，PA发展而来的帽密闭方法，但并不局限于这些技术。

术语“活性药物配方”意思是指活性制剂或药物可选择地与药物学上可接受载体和其它附加的惰性成分结合。

这里使用的术语“活性药物配方基质”包含活性制剂及其与之结合的亲水性聚合物质。

术语“活性药物剂型  意思是指上述所定义的有两个或更多不溶性物质组成的条带附于活性药物配方基质的表面。

在这里所用的术语“治疗学上有效”量或率是指活性药物发挥药理学效果，通常是有益效果所需要的量或率。

本发明的给药装置可以用于人和动物。所应用的环境是液体环境并可包括胃，肠道，或体腔如腹腔或阴道。在治疗过程中可给予接受治疗者一个或几个给药装置。

图1为本发明释放装置的一个具体形式的侧视图。图中所示为释放装置用于所用环境之前的形式。在图1所示的给药装置1包括有一个圆柱形的活性制剂配方基质12，为了使此装置能更好地插入所应用的环境中，基质两端14和16的形状最好为圆形和凸圆体。条带20，22和24均环绕在圆柱形基质12上。

图2所示为给药装置1放入所应用的液体环境后的状态。在条带20，22和24之间的活性制剂配方基质12开始腐蚀，因此将活性制剂释放到所应用的液体环境中去。

图3为给药装置1在所应用的液体环境中经过一段时间后的状态。在条带20，22和24之间的活性制剂基质12已经腐蚀，基质12被腐蚀成三片，即30，32和34。腐蚀继续进行直到每一片基质均被完全腐蚀。此后条带20，22和24从所应用的液体环境中排出。

图4为根据本发明所示的第二种具体形式释放装置示意图的侧视图。图中所示为释放装置在使用前的形式。给药装置50包含一个圆柱形的活性制剂基质52和凸圆形末端54和56，条带60，62和66均环绕在圆柱形基质52上。

图5显示给药装置50在用于液体环境中经过一段时间后的状态。活性制剂基质52从条带60和66的暴露末端腐蚀，最后将装置50腐蚀成三片，即70，72和74。箭头所示为基质的腐蚀情况及活性制剂释放的程度。腐蚀从条带62和64的暴露末端开始直到基质都完全腐蚀。最后条带60，62，64和66从所应用的液体环境中排出。

活性制剂自身可以是液体，固体或半固体形式。活性制剂配方可含有其它的物质并且还可以被设计成很多形式从而提供特殊的药物释放形式。一种形式的配方含生物学上可接受的亲水性聚合物，其能够在液体环境中缓慢地弥散。另一种形式的配方含有一种亲水性聚合物和一种表面活性剂，其在环境中使配方易于腐蚀。还有一种形式的配方包括有一种固体表面活性剂，其可使药物很好的弥散。另外还有一种配方之包括包衣的活性制剂中心体和一种佐剂。活性制剂和佐剂可以扩散方式或者以渗透方式同时从中心体上释放出来。用作活性制剂载体和赋形剂的合适物质是已知的并且在US专利号.4,595,583和4,874,388上也有记载。

本文所用的术语“活性制剂(药物)”和“药物”是通用的，指的是具有药理活性的并且通常为有益处的制剂，药物，化合物及其混合物。它们包括杀虫剂，除草剂，杀菌剂，生物杀伤剂，杀藻剂，杀鼠剂，杀真菌剂，杀虫药，抗氧化剂，植物生长促进剂，植物生长抑制剂，防腐剂，抗防腐剂，消毒剂，灭菌制剂，催化剂，化学反应剂，发酵剂，食物，食物添加剂，营养物，化妆品剂，药物，维生素，绝育剂，生育抑制剂，生育促进剂，微生物减毒剂和其它对所应用环境有益的制剂。除了上述的，这些术语还包括任何生理上或药理学上的活性物质，这些物质可对动物产生局部或系统作用。动物包括有温血哺乳动物，人类和灵长类；鸟类；家养或农场饲养的动物如猫，狗，绵羊，山羊，牛，马和猪；实验室动物如小鼠，大鼠和豚鼠；鱼类；爬行类动物；动物园养动物和野生动物等。能够释放的活性制剂包括无机和有机化合物，但不限于这些可以。这些物质能够作用在外周神经，肾上腺素能受体，乙酰胆碱能受体，骨骼肌，心血管系统，平滑肌，血液循环系统，视联觉部位，神经效应结合部位，内分泌和激素系统，免疫系统，生殖系统，骨骼系统，自体有效物质系统，消化系统和排泄系统，组胺系统和中枢神经系统。例如，适合的制剂有蛋白质，酶，激素，多核苷酸，核蛋白，多糖，糖蛋白，脂蛋白，多肽，甾族化合物，催眠药和镇静药，心理兴奋剂，安定药，抗惊厥药，肌肉松弛剂，抗帕金森制剂，止痛药，抗炎药，局部麻醉药，肌肉收缩剂，抗微生物剂，抗疟药，激素制剂包括避孕药，拟交感神经药，多肽和能够发挥生理作用的蛋白质，利尿剂，脂质调节剂，抗雄激素制剂，抗寄生物药，肿瘤剂，抗肿瘤剂，降血糖药，营养制剂和添加剂，生长添加剂，脂肪，眼药，抗肠炎制剂，电解质和诊断制剂。

本发明有益处的制剂例子有普鲁氯哌嗪乙二磺酸盐，硫酸亚铁，氨基乙酸，盐酸美加明，盐酸普鲁卡因酰胺，硫酸安非他明，盐酸脱氧麻黄碱，盐酸甲基苯异丙基苄胺，硫酸异丙基肾上腺素，盐酸苯甲噁嗪，氯贝胆碱，氯化乙酰甲胆碱，盐酸毛果芸香碱，硫酸阿托平，溴化东莨菪碱，碘化异丙胺，氯化环乙基羟苯基三乙胺，盐酸苯乙双呱，盐酸哌醋甲酯，苯碱胆，盐酸先锋霉素，三苯哌啶丁醇，盐酸氯苯甲嗪，普鲁氯哌嗪马来酸盐，苯氧苄胺，硫乙哌丙嗪，茴香胺，四硝酸酯赤藓醇基苯乙酰茚满二酮，异丙氟磷，乙酰唑胺，甲醋唑胺，苄氟噻嗪，氯磺丙脲，妥拉磺脲，醋酸氯地孕酮，氯丙丁醇，别嘌呤醇，阿斯匹林铝，氨甲喋呤，乙酰磺胺二甲异噁唑，氢化考地松，醋酸氢化考地松，醋酸考地松，地塞米松和它的衍生物如倍他米松，去炎松，甲基睾丸酮，17-β-雌二醇，乙炔雌二醇，乙炔雌二醇3甲基醚，强地松，17-β-醋酸羟孕酮，19-去羟孕酮，炔诺孕酮，炔诺酮，诺塞甾酮，炔诺酮，羟孕酮，去孕酮，异炔诺酮，阿斯匹林，扑热息痛，萘普生，苯氧基氧化阿托酸，硫茚酸，吲哚布洛芬，硝酸甘油，二硝酸异山梨糖醇，心得安，噻吗洛尔，阿替洛尔，心得舒，西米替啶，氯压啶，丙咪嗪，左旋多巴，氯丙嗪，甲基多巴，3，4-二羟苯丙氨酸，葡萄糖酸钙，酮基布洛芬，布洛芬，先锋霉素，红霉素，氟哌啶醇，佐美酸，乳酸亚铁，长春蔓胺，苯氧苄胺，硫氮唑酮，米利酮，卡托普利，mandol，quanbenz，双氢克尿噻，雷尼替啶，苯氟布洛芬，酚布洛芬，氟洛芬托美丁，阿氯酚酸，甲灭酸，氟灭酸，difuninal，尼莫地平，尼群地平，尼索地平，尼卡地平，非洛地平，利多氟嗪，噻帕米，ga--，氨氯地平，咪氟嗪，赖诺普利，依那普利，卡托普利，雷米普利，苯酯丙脯酸，法莫替丁，尼唑替丁，硫糖铝，依汀替丁，噻喃心安，长压啶，利眠宁，安定药，阿米替林，和丙咪嗪。例子还有蛋白质类和肽类，它们包括胰岛素，秋水仙碱，葡萄糖，促甲状腺激素，甲状旁腺素，脑垂体激素，降钙素，肾素，催乳激素，促肾上腺皮质激素，促甲状腺素，促卵泡激素，绒毛膜促性腺激素，促性腺释放激素，牛生长激素，猪生长激素，催产素，加压素，催乳激素，生长激素，赖氨加压素，催胰酶素，黄体生成激素，促黄体素，干扰素，白介素，生长激素如人生长激素，牛生长激素和猪生长激素，生育抑制剂如前列腺素，生育促进剂，生长因子，和人胰腺激素释放因子，但不限于这些。

应该知道本发明装置中的活性制剂配方可由多种活性制剂组成，所用术语“制剂”或“药物”决不排除使用两种或更多的制剂或药物。

制剂可以是各种形式，如不带电的分子，分子复合物或者非刺激性药理学可接受的盐的组成成分。还可使用容易被身体pH，酶等水解的制剂的简单衍生物(如醚酯，酰胺，等)。

给药装置中活性制剂的剂量应该是在给药部位取得期望效果的有效治疗剂量。实际上，根据特殊的制剂，释放的部位，状态的严重性，和所期望的治疗效果，上述剂量会有很大不同。因此，在实用中不能为装置中活性制剂的有效治疗量规定一个特殊的范围。

本发明中使用的亲水性聚合体物质包括有多糖，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠或钙，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，硝基纤维素，羧甲基纤维素，和其它的纤维素醚，及聚环氧乙烷(如，polyox^，Union Carbide)。用作亲水性聚合体的物质还包括甲基乙基纤维素，乙基羟乙基纤维素，醋酸纤维素，丁酸纤维素，丙酸纤维素，明胶，胶原，淀粉，麦芽糖糊精，支链淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙烯乙酸酯，甘油脂肪酸酯，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸，乙丙烯酸或甲丙烯酸(Eudragit^TM)或其他的丙烯酸衍生物的共聚物，脱水山梨醇酯，天然树胶，卵磷脂，果胶，藻酸盐，藻酸铵，藻酸钠或钾，藻酸钙，藻酸丙二醇，藻酸钾，琼脂，阿拉伯树胶，梧桐树胶，刺槐豆胶，黄蓍树胶，角叉菜胶，茄替胶，瓜耳树胶，黄素树胶，硬葡聚糖，及以上的混合物，但并不不限于上述这些物质。

本发明中所使用的药理学上可接受的载体可包括多种组成成分，例如缓冲剂，粘性调节赋形剂，表面活性剂，染料，渗透增强剂，蛋白酶抑制剂，或本领域已知的其它配方成份及添加剂。

除了设计活性制剂配方使其具有特定的药物的释放方式，另外还可通过改变附于在活性制剂基质上不溶条带的数量，大小和位置来达到所要求的药物释放方式。例如，应用到活性制剂配方基质表面上的条带的宽度从约0.1mm到约12mm，最好是在0.5到8mm。可使用2个到10个条带，但是一般是将2个到6个条带附着在基质上。条带可以紧挨在一起(每一个条带间的距离约0.5mm)或分别在基质的两端(分开的距离约8到12mm)。不溶物质可以是对身体无毒，生物学上不发生反应，不过敏和不刺激并且保持生理和化学的完整性的任何物质。这也就是要求条带在所应用的环境中在制剂释放期间不腐蚀或降解。用于制做条带的不可溶性物质包括有如聚乙烯，聚苯乙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚已酸内酯和弹性Hytrel^聚酯(DuPont)。制作条带的物质还可包括多糖，纤维素类，粉状纤维素，微晶纤维素，醋酸纤维素，拟乳胶醋酸纤维素(如在U.S专利号5,024,842中有记载)，丙酸醋酸纤维素，丁酸醋酸纤维素，乙基纤维素，拟乳胶乙基纤维素(如由Colorcon，West Point，PA提供的Surelease和由FMC Corporation，Philadelphia，PA提供的Aquacoat^TM)，硝基纤维素，聚乳胶，聚羟基乙酸，聚交酯乙交酯共聚物，胶原，聚已酸内酯，聚乙烯醇，乙酸聚乙烯酯，乙烯基乙酸聚乙烯酯，聚乙烯聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚丁二烯苯乙烯，聚异丁烯，聚异丁烯异戊二烯共聚物，聚氯乙烯，聚偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物，丙烯酸和甲丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸甲酯和乙丙烯酸共聚物，丙烯酸酯乳胶(如由R hmpharm，Weiterstadt，Germany提供的Eudragit^)，聚丙烯，氧化丙烯和氧化乙烯共聚物，氧化丙烯和氧化乙烯共聚物，氧化丙烯氧化乙烯封端共聚物，乙烯乙烯醇共聚物，聚砜，乙烯乙烯醇共聚物，聚对苯二亚甲基，聚酰胺，天然和合成的蜡，石蜡，巴西棕榈蜡，石油蜡，白或黄蜂蜡，蓖麻蜡，小烛树蜡，米糠蜡，微晶蜡，十八烷醇，十六烷基醇，漂白紫胶，酯化紫胶，壳多糖，脱乙酰壳多糖，二氧化硅，聚烷氧基硅烷，聚氧乙烯硅高弹体，交联明胶，玉米醇溶蛋白，电磁非辐射交联丙烯酸，硅氧烷，或聚酯，热交联丙烯酸，硅氧烷，或聚酯，丁二烯苯乙烯橡胶，甘油酯或部分二聚化的松香，部分氢化的木松香甘油酯，浮油松香甘油酯，木松香甘油酯，部分氢化的木松香季戊四醇酯，木松香季戊四醇酯，天然和合成萜烯松香及上述的混合物，但并不局限于这些物质。

制作条带的物质也经常由增塑剂配制，并可选择的有润湿剂，表面活性剂，不透明剂，着色剂，调味剂，无味剂，等。典型的增塑剂如下：多元醇，聚乙二醇，甘油，丙二醇，乙酸酯，三乙酸甘油酯，柠檬酸乙酰三乙酯，甘油酯，乙酰化单甘油酯，油类，矿物油，蓖麻油等等。

活性制剂从活性制剂剂型中释放的速率主要由基质与所应用的液体环境接触后形成的液体凝胶所控制。在时间t的时候，药物的释放量m是与系统的表面面积成正比，见如下的等式：

         dm/dt＝KA       (等式1)

A是腐蚀面积，K是腐蚀常量以mg/cm²hr表示并且根据A而变化。

释放方式dm/dt是恒定的并且A保持恒定。

将圆柱体基质面积代入等式1，可以忽略圆柱体两端的面积，得出以下等式。

          dm/dt＝K2πRL  (等式2)

L是圆柱体长度，R为时间t时的圆柱体半径。

在时间t时的释放量是：

             m＝π[R₀ ²-R²]LC₀    (等式3)

R₀是圆柱体最初的半径，C₀是药物在圆柱体内最初的浓度。

将等式3代入等式2得出：

            dR/dt＝-K/C₀         (等式4)

对等式4求积分得出：

            R＝R₀-(K/C₀)t       (等式5)

药物释放部分的量F可以通过将等式5代入等式3中确定，如下：

F＝m/m₀＝π[R₀ ²-R²]LC₀/(πR₀ ²LC₀)＝1-[1-Kt/(C₀R₀)]²(等式6)

dF/dt＝2K/C₀R₀-(2K²/C₀ ²R₀ ²)t    (等式7)

如图7A所示，等式7说明在没有条带的情况下与时间相对应活性制剂从圆柱体剂型的释放将是线形的并且随着时间的延长而降低。当药物从没有条带的胶囊中释放时，圆柱体的直径缩小，同样腐蚀的面积也缩小。与之相反，在本发明中随着条带型圆柱体聚合物核心的缩小，生成新的表面积并且暴露在所应用的环境中(见图2)。其结果是由于新的表面积生成的速率不同，活性制剂在一定的时间内释放的量可以保持恒定或随着时间的延长还可以增加。通过变化剂型上条带的数量，大小和位置，可预测由腐蚀所生成的新的表面积从而得到所期望的释放方式。

将条带放置附在基质的表面上随着基质的腐蚀，条带开始变松并从基质上脱落下来。这些条带很容易从胃肠道中排出。随着基质表面上条带数量的减少，更多的基质表面积被暴露出来。然后基质以接近零级的形式腐蚀。

条带也可以印在基质的表面上。如上所述在没有条带覆盖的基质将发生腐蚀，参见图1-5。

为了制备本发明的装置，首先要制备的是活性制剂配方并且将基质做成所期望的大小和形状。最初制备的基质形式是大小从5号到000号的硬明胶胶囊，基质的横断形状可以是圆形也可以是卵圆形，三角形，四方形，六边形或其它容易被控制的形状，以满足尤其是活动受限的病人。然后将环或带附在活性制剂基质的表面上，或者采用常规的箍带或印制技术将其印制在表面。

除了以上所述的装置，还包括有非相同基质的装置。这些装置内包含带两种或更多活性制剂或两种或更多的药理学上可接受载体的基质。如图6示出含有非相同基质的装置80。基质物质的下部82是由上述的亲水聚合物组成其暴露于所应用的液体环境中并腐蚀。基质物质的上部84在置于所应用的液体环境中发生分解。当物质发生膨胀并且与基质的其它部分分离则基质的后半部分最先释放活性制剂。上述箍有条带86和88装置剩下的部分将延长释放相同或不同的活性制剂。能够在所应用的液体环境中膨胀和崩解的物质包括有羟丙基纤维素，其中羟丙基的含量占7/16重量％，交联的聚乙烯吡咯烷酮，交联淀粉，微晶纤维素，壳多糖，纤维纤维素等，但不限于上述这些物质。

以下的例子只是用来说明，并不是用来限制本发明的范围。根据本发明的说明，附图和权利要求，会很容易识别与这些例子相似及变异的发明装置。

                          实例1

本发明释放装置如下制备。将58克止痛药布洛芬，25克每摩尔平均分子量为9200克的羟丙基甲基纤维素和15克每摩尔分子量为242,000克的羟丙基甲基纤维素通过一个筛孔大小为每英尺有40道金属丝的筛子。每种纤维素平均羟基的含量占重量的8％，平均甲氧基的含量占重量的22％。将筛过的具有一定大小的粉末翻滚混匀。伴随搅拌将无水乙醇缓慢地加入到混匀的粉末中直到形成具有一定稠度的面团样物质。然后将此湿润物质挤压通过20目筛筛分并在空气中过夜干燥。将此干燥的物质再次通过20目筛筛分从而得到细颗粒状物质。然后将已通过80目筛的2克制片用润滑剂硬脂酸镁混入到颗粒中去。

将所得到的690mg颗粒状物质放入一个内径为9/32英寸的压模罐内并且应用2吨的压力头用深凹冲压机将其压缩。这样制得一个有圆形末端全长为0.691英寸的胶囊核。胶囊圆柱体间隔为12mm(从片剂边到片剂边)，每个核含有的药物剂量单位400mg.。然后制备内径为9/32英寸，壁厚为0.13英寸，宽度为2mm的聚乙烯环。将这些环，或条压印在胶囊上以完成剂型制备。

                       实例2

药物的释放研究是将剂型放入一个有槽的筐内进行的。筐的内径为14mm，长度为50mm。将一个往复式发动机与其相接。将筐浸入模拟肠液的37℃ 50ml液体中，并且以振幅为3.8cm、频率为每分钟99-101圈的速率垂直振摇。振摇1小时后，将筐转移到容量为50ml的新鲜测试溶液中。这个过程持续9个小时，然后再让此系统连续释放13小时以完成一个24小时的测试时间。通过紫外分光光度仪分析释放入溶液中的药物含量。然后对时间的释放率和对时间的累积释放进行计算。

图7-10A显示实例1中描述的布洛芬圆柱体基质配方的释放率，图7-10B显示药物释放的累计量。图7A和7B显示没有条带的0.281英寸X0.691英寸的长形胶囊，图8A和8B显示在中间有一条宽为2mm条带的胶囊，图9A和9B显示在两端各有一条宽为2mm条带且条带间距离为8mm的胶囊，图10A和10B显示在中间有一条宽为2mm条带在两端各有一条宽为2mm条带且条带间距离为3mm的胶囊。随着胶囊上的条带数量的增加释放速率接近零级。也就是随着更多的表面面积被不溶性条带覆盖其释放速率也随之延长。释放90％最初剂量时间如下：没有条带的胶囊为6.6小时，有一条宽2mm条带的胶囊为10.7小时，有两条宽2mm条带的胶囊为17.6小时，有三条宽2mm条带的胶囊为19.2小时。

                            实例3

图11A为实例1中所述的布洛芬圆柱体基质配方(除该系统有两条在不同位置的环形带外)对时间的释放率。图11B为在相应时间内的累计释放量。两条环型条带被等距离地附于长为12mm的圆柱体上。条带与面间的距离为2.7mm，条带间的距离为2.7mm。其与图.9A和9B的释放相比较，证实了不同的释放图可以通过不同的条带结构来得到。释放90％剂量的总时间为10.2小时而不是17.6小时。

                        实例4

以下为制备快速释放药物颗粒的方法；87克布洛芬，10克羟丙基占重量11％的羟丙基纤维素，1克羟丙甲基占重量的8％和甲氧基占重量的22％的每摩尔平均分子量为9200克的羟丙基甲基纤维素。将以上物质通过40目筛筛分。将过筛的粉末混匀，一边搅拌一边将无水乙醇加入到混匀的粉末中直到形成均匀一致的湿润物质。然后将此潮湿的物质通过20目筛挤压，并在空气中将长形颗粒干燥。将干燥的颗粒再次通过20目筛筛分，然后将已通过80目筛的2克硬脂酸混入到颗粒中，用时3分钟。

将实例1中所得到的690mg颗粒状物质填入一个内径为9/32英寸的压模罐内，并用深凹冲压机轻微压缩。将上面的冲床移开并且将230mg的快速释放颗粒置于轻微压缩过的核心上。再将上面的冲床移回压模罐内并且用2吨的压力进行压制，这样就形成了双层片剂。根据实例3的方法将两条条带压印固定在690mg剂型上。

将耐磨，保护性包衣应用在条带型双层片剂上的方法如下。包衣溶液的制备：将若干克羟丙基含量占10重量％和甲氧基含量占29重量％的每摩尔平均分子量为11,900克的羟丙基甲基纤维素，7克每摩尔分子量为3,350克的聚乙二醇溶于930克水中，将条带型片剂放入一个盘状的包衣机器内。在温暖的气流下将包衣溶液喷洒在条带型片剂上直到40mg的膜沉积在每一个片剂上。

根据实例2所述方法对所得的双层膜包衣片剂进行药物释放检测，除释放测试介质是pH值接近1.2的模拟胃液外。在该测试中，快速释放层在10分钟内释放200mg布洛芬，根据实例3的释放特性剩下的400mg将缓慢释放。

                      实例5

将78克布洛芬和20克羟基含量占8重量％和甲氧基含量占22重量％的每摩尔平均分子量为9200克的羟丙基甲基纤维素通过40目筛。将筛过具有一定大小的粉末翻滚混匀，一边搅拌一边将无水乙醇缓慢地加入到混匀的粉末中直到形成具有一定稠度的面团样物质，然后将此湿润的物质挤压通过20目筛并在空气中过夜干燥。将此干燥的物质再次通过20目筛从而得到颗粒状物质。然后将已通过80目筛的2克制片用润滑剂硬脂酸混入到颗粒中去。

将所得到的513mg颗粒状物质放入一个内径为9/32英寸的压模罐内并用2吨的压力头用深凹冲压机将其压缩。这样就形成一个带有圆形末端全长为0.543英寸的长形胶囊。胶囊的圆柱体从片的一面到片的另一面间隔9mm，每一个胶囊含有的药物剂量单位为400mg。然后制作内径为9/32英寸壁厚为0.13英寸宽度为2mm的聚乙烯环。该环，或条带被压印固定在胶囊上从而完成剂型的制备。

药物释放研究按照实例2所述的方法进行。图12-15为上述的布洛芬圆柱体基质配方的释放率。图12为没有条带基质的释放率，图13所示为在基质中间有两条宽为2mm的条带且条带间的距离为2mm.的释放率，图14显示在基质上有3条宽为2mm的条带，一条在胶囊的中间另两条在胶囊的两端且条带间距离为2mm的释放率，图15显示基质上有4条宽为2mm的条带，两端各有一条，中间有两条且条带间距离为0.33mm的释放率。

正如与以前实例中所注意到的一样，随着胶囊上的条带数量的增加图12-15所示的释放速率接近零级。以后，随着更多的表面面积被不溶性条带覆盖，释放速率也随着延长。最初剂量90％的总释放时间如下：没有条带的为2.3小时；有两条条带的为2.8小时；有三条条带的为2.8小时；有4条带的为3.7小时。

                        实例6

550mg单位剂量的缓释止痛药醋胺芬的制备方法如下。将78克醋胺芬通过筛孔大小为每英寸有40道金属丝的筛子，20克羟丙基占重量8％和甲氧基占重量22％的每摩尔平均分子量为27,800克的羟丙基甲基纤维素通过筛孔大小为每英寸有100道金属丝的筛子。将筛过的粉末翻滚混匀5分钟。一边搅拌一边将无水乙醇加入到混匀的粉末中直到湿润状态的物质形成，然后将此湿润的物质挤压通过筛孔大小为每英寸有20道金属丝的筛子，将所得到的湿性颗粒状物质在空气中过夜干燥，然后再次通过20目筛，将已通过80目筛的2克制片润滑剂硬脂酸镁混合到干燥的颗粒中形成最终颗粒

将最终所得到的705mg颗粒状物质放入一个内径为0.281英寸的压模罐内，应用1吨的压力头将其压缩从而形成一个纵长形胶囊片剂。

将胶囊放入一个Tait封帽机器中(Tait Design and MachineCo.，Manheim，PA)，并将3条条带压印在每一个胶囊上。制带物质为50wt％的乙基纤维素分散剂(Surelease，Colorcon，West Point，PA)和50wt％丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯(Eudragit^NE 30D，Rohmpharma，Weiterstadt，Germany)。用条带作为水性弥散剂并且在温暖气流下将多余的水分驱除。条带的直径为2mm。

上述所提供的例子仅仅是让大家容易理解，并不是将本发明局限于此。

Claims (19)

1.用于将活性制剂配方延长释放到所用液体环境的活性制剂剂型，该剂型包括活性制剂配方基质，及至少两条位于活性制剂基质表面并相隔一定距离的不溶性条带，每个条带两端的基质表面暴露于所应用液体环境中。

2.权利要求1中的剂型，其中条带附于活性制剂配方基质的表面。

3.权利要求2中的剂型，其中随着基质的腐蚀，条带脱落。

4.权利要求1中的剂型，其中条带压印在活性制剂配方基质的表面上。

5.权利要求1中的剂型，其中活性制剂配方包括药物。

6.权利要求1中的活性制剂剂型，其中活性制剂配方包括有药物，该剂型是经口服给予的。

7.权利要求1中的活性制剂剂型，其中活性制剂基质包括活性制剂配方和亲水性聚合物。

8.权利要求1中的活性制剂剂型，其中剂型为圆柱体并且条带均环绕在活性制剂配方基质上面。

9.用于将活性制剂配方延长释放到所用液体环境中的活性制剂剂型，该剂型包括：第一种活性制剂配方基质以及至少有两条位于其表面上且相隔一定距离的不溶性条带，每个条带两边的第一活性制剂配方基质表面暴露于所应用液体环境中，和第二种活性制剂配方基质，第一种活性制剂配方基质使第一种活性制剂缓慢释放，而第二种活性制剂配方基质则提供第二种活性制剂最初的大量释放，第二种活性制剂与第一种活性制剂可以是相同也可是不同的。

10.权利要求1的活性制剂剂型，其中活性制剂配方的释放至少持续约20小时。

11.权利要求1中的活性制剂剂型，其中不可溶性条带的宽度约0.5至8mm。

12.权利要求1中的活性制剂剂型，其中不可溶性条带的数目在2至10条之间。

13.制备用于将活性制剂延长释放到所用液体环境中的活性制剂剂型的方法，其包括：

  (a)制备活性制剂配方基质；和

  (b)将不可溶性物质附于活性制剂配方基质上，使活性制剂配方基质的表面至少形成两条不可溶的条带。

14.在权利要求13的方法中，在(b)步骤中，不可溶性物质是压印在活性制剂配方基质上的。

15.使活性制剂在所应用液体环境中在延长时间内释放的方法，该方法包括如下步骤：

  (a)将活性制剂配方基质置于所应用的液体环境中，基质上至少有两条位于其表面且相隔一定距离的不可溶性条带，每个条带两边的活性制剂配方基质表面暴露于所应用液体环境中；

  (b)允许基质在所应用的液体环境中发生腐蚀，

  (c)允许条带从基质上脱落并且使基质表面暴露于所应用的液体环境中。

16.活性制剂在所应用环境中长时间释放的方法，该方法包括如下步骤：

  (a)将活性制剂配方基质置于所应用的环境中，上述的基质上至少有两条位于其表面且相隔一定距离的不可溶性条带，每个条带两边的活性制剂配方基质表面暴露于所应用液体环境中；

  (b)当条带保持在活性制剂配方基质表面的时候允许基质在所应用的液体环境中发生腐蚀；

  (c)其中没有被条带覆盖的基质表面区域随着时间而增加。

17.使第一种活性制剂和第二种活性制剂在所应用环境中释放的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)将第一种活性制剂配方基质置于所应用的环境中，所述基质包括第一种活性制剂和至少两条位于其基质表面且相隔一定距离的不可溶性条带，每个条带两边的活性制剂基质表面暴露于所应用液体环境；

(b)将含有第二种活性制剂的第二种活性制剂配方基质置于所应用的液体环境中；

(c)第一种活性制剂基质在所应用的液体环境中腐蚀使上述第一种活性制剂延长释放；

(d)第二种活性制剂基质在所应用的液体环境中腐蚀从而提供了第二种活性制剂的最初快速释放。

其中第一种与第二种活性制剂可以是相同也可是不同的。

18.权利要求17的方法，其中当基质在所应用的液体环境发生腐蚀时条带从第一种活性制剂配方基质上脱落。

19.权利要求17的方法，其中当基质在所应用的液体环境发生腐蚀时条带可以保留在第一种活性制剂配方基质表面上。

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