PT810856E

PT810856E - Forma posologica de agente activo de libertacao prolongada em faixa

Info

Publication number: PT810856E
Application number: PT96907041T
Authority: PT
Inventors: Patrick S-L Wong; David Emil Edgren; Vincent J Ferrari; Liang C Dong
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1995-02-24
Filing date: 1996-02-09
Publication date: 2001-09-28
Also published as: JPH11500728A; DE69612481D1; AU5022696A; NO973840L; WO1996025922A3; NO973840D0; DE69612481T2; US6316028B1; MX9706484A; JP3955320B2; FI973452A0; CN1142771C; ATE200421T1; NO319216B1; FI973452A; AU703681B2; US5534263A; NZ303809A; EP0810856A2; HK1005794A1

Description

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FORMA POSOLÓGICA DE AGENTE ACTIVO DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA EM FAIXA

MEMÓRIA DESCRITIVA

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à administração prolongada de um agente activo. Mais particularmente, trata-se de uma forma posológica em faixa de um agente activo útil para administrar um agente benéfico num ambiente fluido de utilização. A invenção refere-se também ao método de produção da forma posológica em faixa de agente activo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Têm sido utilizados comprimidos, cápsulas, drageias e muitas outras formas para distribuir um agente benéfico a um ambiente fluido de utilização. A fácil manufactura de um dispositivo que proporcione a administração prolongada de um agente activo de modo previsível e controlado continua a ser um objectivo, particularmente na área da administração de medicamentos. 1

SGCR-0369 A Patente dos E.U.A. No. 4,290,426 concedida a Luschen et al descreve um dispositivo de distribuição cilíndrico para libertar um agente benéfico num ambiente fluido a uma taxa que é comandada pelo afrouxamento induzido pelo fluido de um agente polimérico contido no dispositivo de distribuição. O dispositivo de distribuição cilíndrico inclui um recipiente impenneável que possui no seu interior um reservatório e uma conduta de saída do reservatório para o exterior do recipiente. O reservatório contem um polímero e um agente benéfico. O polímero absorve o fluido do ambiente e, desse modo, sofre afrouxamento libertando o agente benéfico do dispositivo. A quantidade de agente libertado depende da taxa de afrouxamento do polímero ao longo do tempo. Têm também sido sugeridas formas posológicas revestidas para administrar uma quantidade controlada de um agente benéfico ao longo de um período de tempo prolongado. A Patente dos E.U.A. No. 5,256,440 descreve um processo para produzir uma forma posológica revestida por uma película. É inscrito um sulco contínuo no núcleo da forma posológica. É aplicada uma película de revestimento de latex ao núcleo e o sulco define uma zona fixa e uma zona destacável para a película. A zona destacável da película de latex destaca-se quando é exposta ao ambiente de utilização expondo assim uma zona diferente da superfície do núcleo da forma posológica. A parte remanescente da película permanece ligada ao núcleo da forma posológica. A zona exposta da superfície da forma posológica sofre erosão e liberta agente activo no ambiente de utilização. 2

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Comprimidos revestidos para administração prolongada e constante de medicamentos são descritos por Conte et al em J. Controlled Release, Vol. 26j (1993) páginas 39-47. Estes Sistemas GEOMATRIX™ são matrizes dilatáveis que são revestidas ou comprimidas com camadas barreira de polímero. Os desempenhos de libertação dos sistemas são modulados como um resultado da restrição da superfície de libertação pelos revestimentos de camada barreira de polímero. À medida que aumenta o revestimento da superfície dos sistemas, a cinética de libertação do sistema passa para uma libertação constante. Estes sistemas são também descritos na Patente dos E.U.A. No. 4,839,177 concedida a Colombo et al.

Como se pode observar nas patentes e publicações acima referenciadas, têm sido descritos dispositivos que proporcionam uma administração prolongada de um agente activo. Contudo, existe uma necessidade continuada de sistemas aperfeiçoados para a administração de um agente activo de modo fiável e reprodutível, de fácil e pouco dispendiosa manufactura.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Observou-se que dispositivos tais como os descritos acima proporcionarão a administração prolongada de uma formulação de agente activo num ambiente fluido de utilização mas que estes dispositivos podem não proporcionar necessariamente uma libertação controlada e fiável. 3

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Consequentemente, a presente invenção é dirigida a um dispositivo de distribuição que libertará uma formulação de agente activo de um modo controlável e fiável e que, além disso, é de manufactura fácil e pouco dispendiosa. A invenção é dirigida a uma forma posológica de agente activo para a administração prolongada de um agente activo a um ambiente fluido de utilização. A superfície de uma matriz de formulação de agente activo contem duas ou mais faixas insolúveis.

Num dos aspectos, a invenção é dirigida a uma forma posológica de agente activo para administração prolongada de um agente activo a um ambiente fluido de utilização. Duas ou mais faixas insolúveis envolvem a matriz de formulação de agente activo. As faixas soltam-se da matriz à medida que esta sofre erosão, proporcionando um comprimento de percurso decrescente para a administração do medicamento.

Num outro aspecto, a invenção é dirigida a uma forma posológica de agente activo para a administração prolongada de um agente activo a um ambiente fluido de utilização, em que duas ou mais faixas insolúveis são impressas ou firmemente fixadas de outro modo à superfície da forma posológica. A área de superfície da matriz entre as faixas corrói-se, distribuindo o agente activo ao ambiente fluido de utilização. Á área de superfície não coberta pelos anéis aumenta com o tempo. 4 SGCR-0369

A invenção é também dirigida a um processo de preparação da forma posológica de agente activo para administração prolongada de um agente activo. Prepara-se uma matriz de formulação de agente activo e um material insolúvel é colocado ou impresso na formulação para formar duas ou maís faixas insolúveis na superfície da matriz.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As figuras não estão desenhadas à escala, mas destinam-se a ilustrar várias formas de realização da invenção. Os mesmos números correspondem às mesmas estruturas. A figura 1 é uma vista em alçado lateral de uma forma de realização do dispositivo de administração da presente invenção, sendo o dispositivo preparado antes da colocação no meio ambiente de utilização. A figura 2 mostra o dispositivo da figura 1 em funcionamento após a colocação no ambiente de utilização, ilustrando a erosão da matriz de formulação de agente activo. A figura 3 mostra o dispositivo da figura 1 em funcionamento após uma erosão suficiente da matriz ter provocado a separação das secções de faixa do dispositivo. 5

SGCR-0369 A figura 4 é uma vista em alçado lateral de uma segunda forma de realização do dispositivo da presente invenção, sendo o dispositivo preparado antes da colocação no ambiente de utilização. A figura 5 mostra o dispositivo da figura 4 em funcionamento após uma erosão suficiente da matriz ter provocado a separação das secções do dispositivo. A figura 6 é uma vista em alçado lateral de uma terceira forma de realização do dispositivo de administração da presente invenção, sendo o dispositivo preparado antes da colocação no ambiente de utilização.

As figuras 7, 8, 9, 10 e 11 (A e B) são gráficos que mostram o desempenho de matrizes de ibuprofeno, com faixas em número variável e colocadas em diferentes posições nas matrizes. As figuras 7A, 8A, 9A, 10A e 11A mostram as taxas de libertação dos medicamentos dos dispositivos, enquanto as figuras 7B, 8B, 9B, 10B e 11B mostram as doses acumuladas de medicamentos durante um período de administração de até 20 horas.

As figuras 12, 13, 14 e 15, são gráficos que mostram as taxas de libertação de matrizes de ibuprofeno com faixas em número variável durante um período de até 4 horas. 6 SGCR-0369

A presente invenção proporciona um dispositivo que é útil para a administração prolongada de uma formulação de agente activo a um ambiente fluido de utilização.

Definições A frase “administração prolongada” significa um período de administração com a duração de algumas horas até cerca de 24 horas, normalmente até cerca de 20 horas, e muitas vezes entre cerca de 3 e cerca de 16 horas.

Por “insolúvel” entende-se um material que não se dissolverá, degradará ou corroirá no ambiente de utilização durante o período de administração.

Por “aplicar”, ou “aplicado” ou “aplicação” entende-se a deposição substancialmente uniforme de material insolúvel, em forma líquida ou pastosa, na matriz de formulação de agente activo. Pode ser usada uma variedade de técnicas para aplicar o material insolúvel, incluindo mas não se limitando à impressão típica de gravura, revestimento por extrusão, revestimento por crivo, pulverização, pintura e o processo Capsealer desenvolvido por TAIT Design & Machine Co., Manheim, PA. 7

SGCR-0369 O termo “formulação de agente activo” significa o agente activo ou medicamento, opcionalmente em combinação com veículos e outros ingredientes inertes adicionais farmaceuticamente aceitáveis. O termo “matriz de formulação do agente activo”, tal como aqui utilizado, compreende a formulação de agente activo em combinação com um material polimérico hidrófilo. O termo “forma posológica de agente activo” significa a matriz de formulação de agente activo, tal como definido acima, com duas ou mais faixas de um material insolúvel, aplicado à sua superfície.

Tal como aqui utilizados, os termos quantidade ou taxa “terapeuticamente eficaz” referem-se à quantidade ou taxa do agente activo necessária para se alcançar o resultado farmacológico pretendido e ffequentemente benéfico.

Os dispositivos de administração de acordo com a invenção são úteis, por exemplo, em seres humanos ou noutros animais. O ambiente de utilização é um ambiente fluido e pode compreender o estômago, o trato intestinal ou uma cavidade do corpo, tal como o peritoneu ou a vagina. Durante um programa terapêutico podem ser administrados a um paciente um único ou vários dispositivos de distribuição. 8

SGCR-0369 A figura 1 mostra, numa vista de alçado lateral, uma forma de realização do dispositivo de administração de acordo com a presente invenção. O dispositivo é mostrado numa forma preparada antes da colocação no ambiente de utilização. O dispositivo de distribuição 1 é ilustrado na figura 1 de modo a compreender uma matriz 12 de formulação de agente activo, de forma cilíndrica. As extremidades 14 e 16 da matriz são, de preferência, de forma arredonda e convexa, de modo a assegurar uma fácil inserção no ambiente de utilização. As faixas 20, 22 e 24 envolvem concentricamente a matriz cilíndrica 12. A figura 2 mostra o dispositivo de distribuição 1 em funcionamento após ter sido colocado no ambiente fluido de utilização. A matriz 12 de formulação de agente activo entre as faixas 20, 22 e 24 começou a corroer-se libertando, assim, agente activo para o ambiente fluido de utilização. A figura 3 mostra o dispositivo de distribuição 1 em funcionamento após algum tempo no ambiente fluido de utilização. A matriz 12 de formulação do agente activo corroeu-se entre as faixas 20, 22 e 24 de tal modo que a matriz 12 se encontra agora em três pedaços 30, 32 e 34. A erosão continuará até que as zonas da matriz de cada um dos pedaços se tenha corroído completamente. Ulteriormente as faixas 20, 22 e 24 serão expelidas do ambiente fluido de utilização. 9 7 7

SGCR-0369 A figura 4 mostra, numa vista em alçado lateral, uma segunda forma de realização do dispositivo de administração de acordo com a presente invenção. O dispositivo é mostrado na forma preparada antes da colocação no ambiente de utilização. O dispositivo de distribuição 50 compreende uma matriz 52 de formulação de agente activo de forma cilíndrica com extremidades convexas 54 e 56. As faixas 60, 62, 64 e 66 envolvem concentricamente a matriz cilíndrica 52. A figura 5 mostra o dispositivo de distribuição 50 em funcionamento após algum tempo no ambiente fluido de utilização. A matriz 52 de formulação de agente activo sofreu erosão a partir das extremidades expostas das faixas 60 e 66 de modo que o dispositivo 50 se encontra agora em três pedaços 70, 72 e 74. As setas mostram a erosão da matriz e deste modo a extensão de administração de agente activo. A erosão continuará a partir das extremidades expostas das faixas 62 e 64 até que a matriz se tenha corroído completamente. Ulteriormente as faixas 60, 62, 64 e 66 serão expelidas do ambiente fluido de utilização. O próprio agente activo pode ser em forma líquida, sólida ou semi-sólida. A formulação de agente activo pode conter materiais adicionais e pode ser concebida numa grande variedade de modos para proporcionar um perfil específico de administração de medicamento. Uma forma de realização compreende uma formulação que contém um polímero hidrófilo biologicamente aceitável capaz de uma dispersão lenta no ambiente fluido. 10

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Noutra forma de realização, a formulação pode conter um polímero hidrófilo e um agente tensio-activo de modo que a formulação seja susceptível de erosão no ambiente. Ainda noutra forma de realização, a formulação pode compreender um agente tensio-activo sólido e proporcionar uma administração de medicamento numa forma finamente dispersa. Ainda noutra forma de realização a formulação pode compreender micro-esferas revestidas com um agente activo e um adjuvante. O agente activo e o adjuvante podem ser administrados simultaneamente a partir das micro-esferas, tanto por difusão, como por osmose. São conhecidos na arte materiais adequados usados como veículos de agentes activos e excipientes e são divulgados, por exemplo, nas Patentes dos E.U.A. N.°s 4.595.583 e 4.874.388.

Os termos “agente activo” e “medicamento” são aqui usados alternadamente e referem-se a um agente, medicamento, composto, composição de matéria ou sua mistura que proporciona algum efeito farmacológico, muitas vezes benéfico. Isto inclui pesticidas, herbicidas, germicidas, biocidas, algicidas, rodenticidas, fungicidas, insecticidas, anti-oxidantes, estimulantes de crescimento de plantas, inibidores de crescimento de plantas, conservantes, anti-conservantes, desinfectantes, agentes de esterilização, catalizadores, reagentes químicos, agentes de fermentação, alimentos, suplementos alimentares, nutrientes, cosméticos, medicamentos, vitaminas, esterilizadores sexuais, inibidores de fertilidade, estimulantes de fertilidade, estabilizadores de microrganismos, e outros

SGCR-0369 agentes que beneficiam o meio ambiente de utilização. Tal como aqui utilizados, estes termos incluem ainda qualquer substância fisiológica ou farmacologicamente activa que produz um efeito localizado ou sistémico em animais incluindo mamíferos de sangue quente, seres humanos e primatas; aves, animais de campo ou domésticos tais como gatos, cães, carneiros, cabras, gado, cavalos e porcos; animais de laboratório tais como ratinhos, ratos e porcos da índia; peixes; répteis; animais de zoo e selvagens; e outros. O medicamento activo que pode ser libertado inclui compostos orgânicos e inorgânicos incluindo sem limitações, medicamentos que actuam nos nervos periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, músculos do esqueleto, sistema cardiovascular, músculos lisos, sistema circulatório sanguíneo, pontos sinópticos, pontos de ligações neuro-musculares, sistemas endócrino e hormonal, sistema imunológico, sistema reprodutor, sistema do esqueleto, sistemas autacóides, sistema alimentar e de excreção, sistema histamínico e sistema nervoso central. Agentes adequados podem ser seleccionados, por exemplo, de proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacarídeos, glicoproteínas, lipo-proteínas, polipéptidos, esteróides, hipnóticos e sedativos, estimulantes psíquicos, tranquilizantes, anti-convulsivos, relaxantes musculares, agentes anti-parkinson, analgésicos, anti-inflamatórios, anestésicos locais, constrictores musculares, anti-microbianos, anti-maláricos, agentes hormonais incluindo contraceptivos, simpatomiméticos, polipéptidos e proteínas capazes de revelar efeitos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores de lípidos, agentes anti- 12

SGCR-0369 androgénicos, anti-parasíticos, neoplásticos, anti-neoplásticos, hipoglicémicos, agentes e suplementos nutricionais, suplementos de crescimento, gorduras, produtos oftálmicos, agentes anti-enteríticos, electrólitos e agentes de diagnóstico.

Exemplos de agentes benéficos úteis para a presente invenção incluem edisilato de procloroperazina, sulfato ferroso, ácido amino-capróico, cloridrato de mecamilamina, cloridrato de procainamida, sulfato de anfetamina, cloridrato de metanfetamina, cloridrato de benzofetamina, sulfato de isoproterenol, cloridrato de fenemetrazina, cloreto de betanecol, cloreto de metacolina, cloridrato de pilocarpina, sulfato de atropina, brometo de escopolamina, iodeto de isopropamida, cloreto de tridihexetil, cloridrato de feneformina, cloridrato de metilfenidato, colinato de teofilina, cloridrato de cefalexina, difenidol, cloridrato de meclizina, maleato de procloroperazina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperazina, anisindiona, tetranitrato de erititril defenadiona, digoxina, isofluorfato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, cloropropamida, tolazamida, acetato de cloromadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina de alumínio, metotrexato, sulfisoxazol acetílico, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona e seus derivados tais como betametazona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-p-estradiol, estradiol etinílico, éter etinilo 3-metil estradiol, prednisolona, acetato de 17-β-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, 13

SGCR-0369 aspirina, acetaminofeno, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato isosorbídico, propranolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, cloropromazina, metildopa, dihidroxifenilalanina, gluconato de cálcio, quetoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, fenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, captropril, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofeno, fenbufeno, fluprofeno, tolmetina, alclofenac, mefenamic, flufenamic, difuninal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamil, galopamil, amlodipina, mioflazina, lisinopril, enalapril, captopril, ramipril, enalaprilato, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clorodiazepóxido, diazepam, amitriptilina e imipramina. Outros exemplos são proteínas e péptidos que incluem, mas não se limitam a insulina, colchicina, glucagon, hormona estimulante da tiróide, hormonas da paratiróide e da pituitária, calcitonina, reinina, prolactina, corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona folículo-estimulante, gonadotropina coriónica, hormona libertadora de gonadotropina, somatotropina bovina, somatropina porcina, oxitocina, vasopressina, prolactina, somatostatina, lipressina, pancreozimina, hormona luteinizing, LHRH, interferons, interleuquinas, hormonas de crescimento, tais como hormonas humanas de crescimento, hormonas de crescimento bovino e porcino, inibidores de fertilidade, tais como as prostaglandinas, estimulantes de fertilidade, factores de crescimento e factores de libertação de hormona pancreática humana. 14

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Deverá compreender-se que pode incorporar-se mais do que um agente activo na formulação do agente activo num dispositivo desta invenção e que o uso do termo “agente” ou “medicamento” de modo algum exclui o uso de dois ou mais desses agentes ou medicamentos.

Os agentes podem ser em várias formas, tais como moléculas simples, componentes de complexos moleculares ou sais farmacologicamente aceitáveis não irritantes. Também podem ser utilizados derivados simples dos agentes (tais como éteres, ésteres, amidos, etc.) que são facilmente hidrolisados pelo pH corporal, enzimas, etc. A quantidade de agente activo utilizada no dispositivo de administração será a quantidade necessária para fornecer uma quantidade de agente terapeuticamente eficaz para conseguir o resultado pretendido no local de administração. Na prática isto variará dependendo largamente do agente específico, do local de administração, da gravidade do estado e do efeito terapêutico pretendido. Deste modo não é prático definir uma gama determinada para a quantidade terapeuticamente eficaz de agente activo incorporado no dispositivo. O material polimérico hidrófilo útil para a presente invenção pode compreender poli-sacarídeos, celulose metílica, celulose carboximetílica de sódio ou de cálcio, celulose hidroxipropilmetílica, celulose hidroxipropílica, celulose hidroxietílica, nitrocelulose, celulose carboximetílica e outros 15

SGCR-0369 éteres celulósicos, e óxidos polietilénicos (p.ex. Poliox®, Union Carbide). Outros materiais úteis tais como material polimérico hidrofllico incluem mas não se limitam a celulose metil-etílica, etilcelulose etil-hidróxica, acetato de celulose, butirato de celulose, propionato de celulose, gelatina, colagénio, amido, dextrina de malte, pululante, pirrolidona polivinílica, álcool polivinílico, acetato polivinílico, glicerol, ésteres de ácidos gordos, poliacrilamida, ácido poliacrílico, co-polímeros de ácido etacrílico ou ácido metacrílico (Eudragit™) ou outros derivados do ácido acrilíco, ésteres sorbitan, gomas naturais, lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amónia, alginato de sódio ou de potássio, alginato de cálcio, alginato glicopropilénico, alginato de potássio, agar-agar, goma arábica, goma karaia, goma de alfarroba, goma de tragacanto, "carrageenans", goma de "ghatti", goma de "guar", goma de "xantan", escleroglucan e suas misturas. O veículo farmaceuticamente aceitável útil para a presente invenção pode compreender mais do que um componente como, por exemplo, um tampão, um veículo regulador de viscosidade, um agente tensio-activo, um corante, um intensificador de permeabilidade, um inibidor de proteinase ou outros ingredientes de formulação e aditivos, tal como são conhecidos na técnica.

Além da formulação do agente activo para fornecer um perfil específico de administração de medicamento, o número, a dimensão e a localização das faixas insolúveis que são aplicadas na matriz de formulação do agente activo, podem ser feitos variar para proporcionar o perfil pretendido de 16

SGCR-0369 administração do medicamento. Por exemplo, podem ser aplicadas faixas de cerca de 0,1 mm a cerca de 12 mm de largura, de preferência entre cerca de 0,5 e 8 mm na superfície da matriz de formulação do agente activo. Além disso, podem ser usadas cerca de 2 a 10 faixas, mas geralmente entre cerca de 2 e 6 são fixadas na matriz. As faixas podem ser colocadas juntas (isto é, até cerca de 0,5 mm entre cada uma) ou podem ser colocadas nas extremidades opostas da matriz (isto é, com um espaço de cerca de 8 a 12 mm entre si). O material insolúvel pode ser qualquer material não tóxico, biologicamente inerte, não alérgicos e não irritantes do tecido do corpo e que mantenha a sua integridade física e química, isto é, as faixas não sofrem erosão ou degradação no ambiente de utilização durante o período de administração. Materiais insolúveis a partir dos quais as faixas podem ser preparadas incluem, por exemplo, polietileno, poliestireno, copolímeros de acetato viniletilénico, poli-caprolactona e elastómeros de poliéster Hytrel® (Du Pont). Materiais adicionais para as faixas incluem mas não estão limitados a poli-sacarídeos, materiais celulósicos, materiais celulósicos em pó, celulose microcristalina, acetato de celulose, peseudolatex de acetato celulósico (tal como descrito na Patente dos E.U.A. 5,024,842), propionato-acetato de celulose, butirato-acetato de celulose, celulose etílica, pseudolatex de celulose etilíca (tal como Surelease® tal como fornecido por Colorcon, West Point, PA ou Aquacoat™ tal como fornecido por FMC Corporation, Filadélfia, PA), nitrocelulose, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros polilactídicos glicolídicos, colagénio, policaprolactona, álcool polivinílico, acetato polivinílico, acetato 17

SGCR-0369 vinilpolietilénico, teraítalato polietilénico, estireno de polibutadieno, poliisobutileno, copolímero de isopreno poliisobutileno, cloreto de polivinilo, copolímero de cloreto vinílico-cloreto de polivinilideno, copolímeros de ácido acrílico e ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato e etilacrilato, latex de ésteres de acrilato (tais como Eudragit® fornecido por RõhmPharma, Weiterstadt, Alemanha), prolipropileno, copolímeros de óxido de propileno e de óxido de etileno, copolímeros de bloqueio de óxido de propileno e de óxido de etileno, copolímero de álcool etilenovinílico, polisulfona, copolímero de álcool de vinil-etileno, polixililenos, poliamidas, ceras naturais e sintéticas, parafina, cera de carnaúba, gel de petróleo, cera de abelhas branca ou amarela, óleo de castor, óleo de candelilha, óleo de farelo de arroz, cera microcristralina, álcool esteárico, álcool cetílico, goma-laca branqueada, goma-laca esterificada, quitina, quitosan, sílicas, polialcoxisilanos, siloxano polidimetílico, elastómeros de silicone de glicol-polietileno, gelatina com moléculas cruzadas, zeína, acrílicos de ligações cruzadas por radiação electromagnética, silicones ou poliésteres, acrílicos com moléculas termicamente cruzadas, silicones ou poliésteres, borracha de estireno-butadieno, éster-glicerol de resina parcialmente dimerizada, éster-glicerol de resina de madeira parcialmente hidrogenada, éster-glicerol de resina de óleo de madeira de sebo, éster-glicerol de resina de madeira, éster penta-eritritol de resina de madeira parcialmente hidrogenada, éster penta-eritritol de resina de madeira, terebentina de resina natural ou sintética e misturas dos produtos acima. 18

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Os materiais utilizados nas faixas são muitas vezes formulados com plastificantes e, opcionalmente, com agentes humidificantes, agentes tensio-activos, opacizantes, corantes, sabores, agentes para dissimular sabores e semelhantes. Exemplos de plastificantes típicos são como a seguir se indica: alcoóis polihídricos, glícol polietileno, glicerol, glicol propileno, ésteres de acetatos, triacetato de glicerol, citrato-trietílico, citrato acetil-trietílico, glicéridos, monoglicéridos acetilados, óleos, óleo mineral, óleo de castor e semelhantes. A taxa de libertação do agente activo da forma posológica é predominantemente controlada pela erosão do gel aquoso formado pelo contacto da matriz com o ambiente fluido de utilização. O medicamento libertado, m no tempo t, é proporcional à área de superfície do sistema e pode ser equacionado como: dm/dt = KA. (Equação 1) * K é a constante de erosão em mg/cm h e varia de acordo com os moles A é a área de erosão. O perfil de libertação dm/dt é constante se K e A permanecerem constantes.

Substituindo a Equação 1 com a área de uma matriz cilíndrica com efeitos finais negligenciáveis dá 19

SGCR-0369 dm/dt = K2%RL (Equação 2) L é o comprimento do cilindro e R é o raio do cilindro no tempo t. A libertação de massa no tempo t é m = π [RO2 - R2]LC0 (Equação 3) RO é o raio inicial do cilindro e CO é a concentração inicial do medicamento no cilindro. A substituição da Equação 3 na Equação 2 conduz a dR/dt = -K/CO (Equação 4)

Integrando a Equação 4 dá R = RO - (K/C0)t (Equação 5) A fracção de libertação do medicamento, F, pode ser agora definida substituindo a Equação 5 pela Equação 3 como segue: 20

SGCR-0369 F = m/mO = π [RO2 - R2]LC0/(u R02LC0) = 1 - [1- Kt/(CORO)]2 (Equação 6) dF/dt = 2 K/CORO - (2 K2/C02R02)t (Equação 7) A Equação 7 indica que o diagrama da taxa de agente activo libertado por uma forma posológica cilíndrica sem faixas versus tempo será linear e decrescerá com o tempo, tal é mostrado na Figura 7A. À medida que o medicamento é libertado de uma cápsula sem faixas, o diâmetro do cilindro, assim como a área de erosão, decresce. Em contraste, à medida que o núcleo de polímero do cilindro com faixa desta invenção se contrai, é criada e exposta ao ambiente de utilização uma nova área de superfície (ver Figura 2). Como resultado, a quantidade de agente activo libertado ao longo do tempo pode permanecer constante, ou pode aumentar com o tempo, dependendo da taxa da nova área de superfície que é gerada. Com a disposição do número, dimensão e localização das faixas na forma posológica, o total da nova área de superfície criada pela erosão pode ser prevista e pode conseguir-se o perfil de libertação pretendido.

As faixas podem ser colocadas sobre a superfície da matriz de tal modo que quando a matriz sofre erosão as faixas ficam soltas e caem da matriz. Estas faixas são facilmente expelidas do trato gastro-intestinal. À medida que decresce o número de faixas que permanecem na superfície da matriz, maior será a área de superfície da matriz exposta. A matriz sofrerá então uma erosão de um modo que se aproxima da condição zero. 21

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As faixas podem também ser impressas na superfície da matriz. A matriz sofrerá erosão onde não está coberta pelas faixas como é descrito atrás com referência às figuras 1-5.

De modo a preparar um dispositivo da presente invenção, a formulação do agente activo é inicialmente preparada e formada numa matriz com a forma e dimensão pretendidas. A dimensão da matriz na sua forma preparada inicial é aproximadamente a dimensão de uma cápsula de gelatina dura de dimensão “5” a dimensão “000”. A forma da secção transversal da matriz pode ser circular ou pode ser oval, triangular, quadrada, hexagonal ou de outras formas que são facilmente manipuladas especialmente por pacientes com destreza limitada. Em seguida os anéis ou faixas são colocados sobre a superfície da matriz da formulação do agente activo ou impressos na superfície usando técnicas convencionais de colocação ou de impressão de faixas.

Além dos dispositivos acima descritos contemplam-se forma de realização que incluem matrizes não uniformes. Estes dispositivos podem incluir matrizes com dois ou mais agentes activos ou dois ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Um exemplo de um dispositivo 80 com uma matriz não uniforme é mostrado na figura 6. Uma parte inferior 82 do material da matriz é formado a partir dos materiais poliméricos hidrófilos descritos atrás que sofrem erosão ao longo do tempo e após exposição num ambiente fluido de utilização. Uma parte superior 84 do material da matriz 22 SGCR-0369

desintegra-se ao ser colocada no ambiente fluido de utilização. A última parte da matriz proporcionará um impulso inicial de agente activo à medida que o material se dilata e se separa do resto da matriz. A parte remanescente do dispositivo com as faixas 86 e 88, como acima descrito, proporcionará uma administração prolongada do mesmo ou de um agente activo diferente. Materiais que se dilatam e que se desintegram ao serem colocados num ambiente fluido de utilização incluem mas não estão limitados a celulose hidroxipropílica com um teor de hidroxipropoxilo 7 a 16 por cento em peso, pirrolidona polivinílica de ligações cruzadas, amido com ligações cruzadas, celulose microcristalina, quitina, fibra celulósica e semelhantes.

Os seguintes exemplos são ilustrativos da presente invenção. Não podem ser interpretados como limitativos do objecto da invenção. Variações e equivalentes destes exemplos serão evidentes para os peritos no ramo à luz da presente descrição, desenhos e reivindicações. EXEMPLO 1

Preparou-se um dispositivo para administração de acordo com a presente invenção como a seguir se indica: foram feitos passar através de uma peneira com uma dimensão de rede de 40 fios por polegada, 58 gramas de um medicamento analgésico, ibuprofeno, 25 gramas de metilcelulose hidroxipropilo, com um peso molecular médio de 9.200 gramas por mole, e 23

SGCR-0369 15 gramas de metilcelulose hidroxipropilo com um peso molecular de 242.000 gramas por mole. Cada uma das celuloses tinha um teor médio de hidroxilo de 8 por cento por peso e um teor médio de metoxilo de 22 por cento por peso. Os pós peneirados resultantes foram amassados. Lentamente adicionou-se álcool etilíco anidro aos pós misturados, agitando-se até se conseguir uma consistência pastosa. A massa ligeiramente húmida foi extraída por extrusão através de uma peneira com uma dimensão de rede de 20 fios por polegada, e seca ao ar durante a noite. O material seco resultante foi novamente peneirado através de uma peneira com uma dimensão de rede de 20 fios por polegada para formar os grânulos finais. Os grânulos foram amassados com 2 gramas de lubrificante de compressão e estearato de magnésio, que foi calibrado através de uma peneira com uma dimensão de rede de 80 fios por polegada.

Na cavidade de um molde com um diâmetro interior de 9/32 polegada 690 mg CQlocou-se o granulado resultante e comprimiu-se utilizando-se um punção profundamente côncavo com uma pressão de 2 toneladas. Isto formou um núcleo de cápsula longitudinal com um comprimento total, incluindo as extremidades arredondadas, de 0,691 polegada. O intervalo do corpo cilíndrico da cápsula, de extremo a extremo de um comprimido, é de 12 mm. Cada núcleo continha uma dose unitária de medicamento de 400 mg. Prepararam-se então anéis de polietileno com um diâmetro interior de 9/32 polegada, uma espessura de parede de 0,013 polegada e uma largura de 24

SGCR-0369 2 mm. Estes anéis ou faixas foram fixados por pressão à cápsula para completar a forma posológica. EXEMPLO 2

Foram efectuados estudos sobre a libertação de medicamentos colocando as formas posológicas num cesto dotado de ranhuras. O diâmetro interior do cesto era de 14 mm e o comprimento de 50 mm. O cesto foi ligado a um motor de pistão vertical. O cesto foi então imerso em 50 ml de um fluido intestinal simulado a 37° C, e agitado verticalmente no meio com uma amplitude de 3,8 cm e uma frequência de 99-101 ciclos por minuto. Após uma hora de agitação 6 cesto foi transferido para um novo volume de 50 ml do meio de teste. Continuou-se este procedimento hora após hora durante 9 horas. Deixaram-se então libertar continuamente os sistemas durante mais 13 horas para completar as 24 horas de duração do teste. Em seguida analisaram-se as soluções receptoras libertadas para detectar o teor de medicamento por espectroscopia ultravioleta. Computou-se a taxa de libertação e a taxa de libertação acumulada como uma função do tempo.

As figuras 7 - 10A ilustram as taxas de libertação da formulação de matriz cilíndrica de ibuprofeno descrita no Exemplo 1 e as figuras 7 - 10B ilustram a quantidade acumulada de medicamento libertado, as figuras 7A e B ilustram a cápsula longitudinal com 0,281 polegada por 0,691 polegada, sem faixas, as figuras 8A e B ilustram a cápsula com uma faixa de 2 mm 25

SGCR-0369 posicionada no meio da cápsula, as figuras 9A e B ilustram a cápsula com duas faixas de 2 mm posicionadas em cada extremidade da cápsula com uma distância de 8 mm entre as faixas, as figuras 10A e B ilustram a cápsula com 3 faixas de 2 mm, uma posicionada no meio da cápsula e as outras posicionadas nos extremos com uma distância de 3 mm entre as faixas. A taxa de libertação aproxima-se do zero à medida que é incluído um maior número de faixas. Além disso, quanto maior for a área de superfície coberta pelo material insolúvel, mais prolongada é a taxa de libertação. Os tempos totais de administração para libertar 90% da dose inicial são os seguintes: sem faixas, 6,6 horas; com uma faixa de 2 mm 10,7 horas; com duas faixas de 2 mm, 17,6 horas; e com três faixas de 2 mm, 19,2 horas. EXEMPLO 3 A figura 11 A ilustra a taxa de libertação como uma função de tempo da formulação da matriz cilíndrica de ibuprofeno descrita no Exemplo 1 excepto que o sistema dotado de duas faixas foi testado com um posicionamento diferente dos anéis. A figura 11 B ilustra a libertação acumulada correspondente versus tempo. Os dois anéis foram posicionados de tal modo que ficaram equidistantes ao longo do corpo cilíndrico de 12 mm, havendo um espaço de 2,7 mm entre o topo e o anel e um espaço de 2,7 mm entre os anéis. Uma comparação destes modelos com os modelos ilustrados nas figuras 9A e 9B, demonstra que podem ser conseguidos 26

SGCR-0369 modelos diferentes com diferentes configurações dos anéis. O tempo total de administração para administrar 90% da dose é de 10,2 horas em vez de 17,6 horas. EXEMPLO 4

Preparou-se uma granulação de medicamento de libertação rápida como a seguir se indica: numa peneira com uma malha de rede de 40 peneiraram-se 87 gramas de ibuprofeno, 10 gramas de celulose hidroxipropílica com um teor de hidroxipropoxilo de 11 por cento por peso, e 1 grama de metilcelulose hidroxipropílica com um teor de hidroxipropoxilo de 8 por cento por peso e um teor de metoxi de 22 por cento por peso e com um peso molecular médio de 9,200 gramas por mole. Os pós calibrados foram misturados e adicionou-se, com agitação, etanol anidro até ser conseguida uma massa uniforme ligeiramente húmida. A mistura foi retirada por extrusão através de uma peneira com uma malha de rede de 20. Os grânulos alongados produzidos foram secos ao ar. Os grânulos secos voltaram a ser peneirados através de uma peneira com uma malha de rede de 20. Durante 3 minutos os grânulos foram amassados com 2 gramas de ácido esteárico que foram feitos passar através de uma peneira com uma malha de rede de 80. A cavidade de um molde com um diâmetro interior de 9/32 polegada foi cheia com 690 mg da granulação do Exemplo 1 e comprimiu-se 27

SGCR-0369 ligeiramente com um punção acentuadamente côncavo. O punção superior foi removido e colocaram-se 230 mg da granulação de libertação rápida no núcleo ligeiramente comprimido. Fez-se voltar o punção superior à cavidade do molde e aplicou-se uma força de compressão de 2 toneladas, formando-se assim um comprimido de duas camadas. Aplicaram-se à pressão dois anéis na porção de 690 mg da forma posológica de acordo com os procedimentos especificados no Exemplo 3.

Ao comprimido de duas camadas aplicou-se um revestimento protector resistente ao atrito, como a seguir se indica. Preparou-se uma solução de revestimento dissolvendo 63 gramas de metilcelulose hidroxipropílica com um teor de hidroxipropoxilo de 10 por cento por peso e um teor de metoxi de 29 por cento por peso com um peso molecular médio de 11.900 gramas por mole, e 7 gramas de polietileno glicol com um peso molecular de 3.350 gramas por mole, em 930 gramas de água. Em seguida os comprimidos com anéis foram colocados numa máquina para revestimento de recipientes. A solução de revestimento foi pulverizada nos comprimidos com anéis numa corrente de ar aquecida até serem depositados 40 mg de película em cada comprimido.

Os dois sistemas de duas camadas resultantes e revestidos com película foram testados quanto à libertação do medicamento de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, excepto que o meio de teste de libertação foi um fluido gástrico simulado com um pH de aproximadamente 28

SGCR-0369 1,2. Neste teste a camada de libertação rápida dispensou 200 mg de ibuprofeno em 10 minutos e a dose remanescente de 400 mg foi dispensada lentamente de acordo com as características de libertação especificadas no Exemplo 3. EXEMPLO 5

Fizeram-se passar através de uma peneira com uma dimensão de rede de 40 fios por polegada 78 gramas de ibuprofeno e 20 gramas de hidroxipropilmetilcelulose, com um peso molecular médio de 9,200 gramas por mole e um teor de hidroxilo de 8% por peso e um teor de metoxilo de 22% por peso. Os pós calibrados resultantes foram amassados. Lentamente e com agitação adicionou-se álcool etílico anidro aos pós, até se conseguir uma consistência pastosa. Em seguida a massa ligeiramente húmida foi retirada por extrusão através de uma peneira com uma malha de rede de 20 e foi seca ao ar durante a noite. O material seco resultante foi peneirado de novo através de uma peneira com uma malha de rede de 20 para formar os grânulos finais. Em seguida amassaram-se os grânulos com 2 gramas de lubrificante para comprimir e ácido esteárico que tinha sido calibrado através de uma peneira com uma malha de rede de 80.

Na cavidade de um molde com um diâmetro interior de 9/32 polegada colocaram-se 513 mg da granulação resultante e comprimiram-se com um punção acentuadamente côncavo utilizando uma pressão de 2 toneladas, 29

formando uma cápsula longitudinal com um comprimento total, incluindo os topos arredondados, de 0,543 polegada. O comprimento do corpo cilíndrico da cápsula, de extremo a extremo de um comprimido, é de 9 mm. Cada cápsula continha uma dose unitária de medicamento de 400 mg. Em seguida fabricaram-se anéis de polietileno com um diâmetro interior de 9/32, uma espessura de parede de 0,013 polegada e uma largura de 2 mm. Estes anéis ou faixas foram fixados por pressão à cápsula para completar a forma posológica.

Efectuaram-se estudos de libertação de medicamentos como descrito no Exemplo 2. As figuras 12 - 15 ilustram as taxas de libertação da formulação de matriz cilíndrica de ibuprofeno acima descrita. A figura 12 ilustra a taxa de libertação da matriz sem faixas. A figura 13 ilustra a matriz com duas bandas de 2 mm posicionadas no meio da matriz com uma distância de 2 mm entre si. A figura 14 ilustra a matriz com três faixas de 2 mm, em que uma se encontra posicionada no meio da cápsula e as outras estão posicionadas em cada uma das extremidades, sendo a distância entre as faixas de 2 mm. A figura 15 ilustra a matriz com quatro faixas de 2 mm, uma posicionada em cada uma das extremidades e duas posicionadas no meio, cada uma separada numa distância de 0,33 mm.

Como se fez notar no exemplo anterior, as taxas de libertação ilustradas nas figuras 12-15 aproximam-se do zero à medida que aumenta o número de faixas. Além disso, como uma maior área de superfície está coberta pelo 30

SGCR-0369 material insolúvel, a taxa de libertação é prolongada. Os tempos totais de libertação para dispensar 90% da dose inicial são como segue: sem faixas, 2,3 horas; para duas faixas, 2,8 horas; para três faixas 2,8 horas; e para quatro faixas, 3,7 horas. EXEMPLO 6

Prepara-se uma dose unitária de 550 mg do medicamento analgésico, acetaminofeno, para libertação prolongada, como a seguir se indica. Através de uma peneira com uma dimensão de rede de 40 fios por polegada foram feitos passar 78 gramas de acetaminofeno. Através de uma peneira calibradora com 100 fios por polegada fizeram-se passar 20 gramas de metilcelulose hidroxipropilo, com um teor de hidroxipropilo de 8% por peso e um teor de metoxilo de 22% por peso e um peso molecular médio de 27,800 gramas por mole. Os pós calibrados são amassados durante 5 minutos. Adiciona-se à mistura, com agitação, etanol anidro até se formar uma massa ligeiramente húmida. A massa ligeiramente húmida é feita passar através de uma peneira calibradora de 20 fios por polegada. Os grânulos ligeiramente húmidos resultantes são secos ao ar durante a noite e, em seguida, são novamente feitos passar através de uma peneira com um malha de rede de 20. Através de uma peneira calibradora de 80 fios por polegada fizeram-se passar 2 gramas de lubrificante para comprimir e estearato de magnésio. O estearato de magnésio calibrado é misturado com os grânulos secos para formar a granulação final. 31 SGCR-0369

Nas cavidades dos moldes com diâmetros interiores de 0,281 polegada são colocadas porções de 705 mg da granulação final. As porções são comprimidas com punções acentuadamente côncavos sob uma pressão de 1 tonelada formando comprimidos longitudinais em forma de cápsula.

As cápsulas são alimentadas a uma máquina "Tait Capsealer Machine" (Tait Design and Machine Co., Manheim, PA) onde são impressas três faixas em cada cápsula. O material que forma as faixas é uma mistura de 50% por peso de uma dispersão de etilcelulose (Surelease®, Colorcon, West Point, PA) e 50% por peso de metilmetacrilato de acrilato de etilo (Eudragit® NE 30D, RohmPharma, Weiterstadt, Alemanha). As faixas são aplicadas com uma dispersão aquosa e o excesso de água é expelido numa corrente de ar quente. O diâmetro das faixas é de 2 milímetros.

Lisboa, 9 de Julho de 2001

Pela Requerente O Agente Oficial

JOSÉ RAÚL SIMÕES

Agente Cficial de Propriedade Industrial Av. Estados Írr.;dos da A·,:;ι-iita, !:ii - ? C 1700-173 Lisboa - Portugal Tcicf.: 35121 7801563-3012i i 801666 lu: 331217875613 32

Claims

SGCR-0369 REIVINDICAÇÕES 1 - Forma posológica de agente activo para administração prolongada de uma formulação de agente activo num ambiente fluido de utilização, em que a forma posológica compreende uma matriz de formulação de agente activo, sujeita a erosão com, pelo menos, duas faixas insolúveis posicionadas em relação espaçada na superfície da matriz de formulação de agente activo, estando a superfície da matriz em ambos os lados de cada faixa exposta ao ambiente fluido de utilização.
2 - Forma posológica de acordo com a reivindicação 1, na qual as faixas são colocadas na superfície da matriz de formulação de agente activo.
3 - Forma posológica de acordo com as reivindicações 1 ou 2, na qual as faixas se soltam à medida que a matriz se corrói.
4 - Forma posológica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual as faixas são impressas na superfície da matriz de formulação de agente activo.
5 - Forma posológica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual a formulação de agente activo compreende um medicamento. 1 / /J

SGCR-0369
6 - Forma posológica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, na qual a formulação de agente activo compreende um medicamento e a forma posológica está adaptada para administração por via oral.
7 - Forma posológica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual a matriz de formulação de agente activo compreende uma formulação de agente activo e um material polímero hidrófilo.
8 - Forma posológica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual a forma posológica é cilíndrica e as faixas insolúveis envolvem concentricamente a matriz de formulação de agente activo.
9 - Forma posológica de agente activo para a administração prolongada de uma formulação de agente activo a um ambiente fluido de utilização, em que a forma posológica compreende: uma primeira matriz, passível de erosão, de formulação de agente activo e, pelo menos, duas faixas insolúveis posicionadas em relação espaçada na superfície da primeira matriz de formulação de agente activo, em que a superfície da primeira matriz de formulação de agente activo, em ambos os lados de cada faixa, está exposta ao ambiente fluido de utilização, e uma segunda matriz de formulação de agente activo, em que a primeira matriz de formulação de agente activo proporciona a administração prolongada de um primeiro agente activo e a segunda matriz de formulação de agente activo 2 /./ /./

SGCR-0369 proporciona um impulso inicial de um segundo agente activo, sendo o segundo agente activo igual ou diferente do primeiro agente activo.
10 - Forma posológica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, adaptada de tal modo que a administração da formulação de agente activo ao ambiente de utilização dura até 20 horas.
11 - Forma posológica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual a largura das faixas insolúveis se situa entre 0,5 e 8 mm.
12 - Forma posológica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual o número total de faixas insolúveis está compreendido entre 2 e 10.
13 - Processo para produzir uma forma posológica de agente activo para a libertação prolongada de um agente activo num ambiente fluido de utilização, método que compreende: (a) preparar uma matriz, passível de erosão, de formulação de agente activo; e (b) aplicar um material insolúvel sobre a matriz de formulação de agente activo para formar, pelo menos, duas faixas insolúveis posicionadas 3 SGCR-0369 em relação espaçada na superfície da matriz em ambos os lados de cada faixa exposta ao ambiente fluido de utilização.
14 - Processo de acordo com a reivindicação 13, no qual, na fase (b), a aplicação do material insolúvel é feita imprimindo o material insolúvel sobre a matriz de formulação de agente activo. Lisboa, 9 de Julho de 2001 Pela Requerente O Agente Oficial

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