NO319216B1 - Doseringsformer for avgivelse av et aktivt middel, fremgangsmate til fremstilling av samme, samt fremgangsmater til avgivelse av aktive midler. - Google Patents

Description

Område for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en doseringsformer for forlenget avgivelse av et aktivt middel, slik det fremgår av innledningen i de etterfølgende kravene 1 og 8, respektive. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en doseringsform for aktivt middel med bånd, som er anvendelig for avgivelse av et nyttig middel til et fluid-bruksmiljø.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av doseringsformen for aktivt middel som angitt i krav 12.

Dessuten vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter som angitt i innledningene i de etterfølgende kravene 14, 15 og 16, for avgivelse av aktivt middel, eller midler, til et fluidmiljø over en forlenget tidsperiode, hvilket fluid-bruksmiljøet ikke er i et humant eller animalsk legeme.

Bakgrunn og teknikkens stilling

Tabletter, kapsler, kapletter og mange andre typer anordninger har blitt anvendt for å dispensere et nyttig middel til et fluid-bruksmiljø. Enkel fremstilling av en anordning som frembringer forlenget avgivelse av et aktivt middel på en kontrollert og predikerbar måte er fremdeles et mål, spesielt innen området for medikamentavgivelse.

US-patent 4.290.426 beskriver en sylindrisk dispenser for avgivelse av et nyttig middel til et fluid-bruksmiljø med en hastighet som er styrt av den fluid-induserte relaksasjon av et polymerisk middel inneholdt i dispens-eren. Den sylindriske dispenser inkluderer en ugjennom-trengelig beholder og der det inne i denne er et reservoar og en passasje fra reservoaret til det ytre for beholder-en. Reservoaret inneholder en polymer og et nyttig middel. Polymeren absorberer fluid fra omgivelsene og undergår dermed relaksasjon, og frigjør det nyttige middel fra anordningen. Mengde nyttig middel som frigjøres er avhengig av relaksasjonshastigheten av polymeren over tid.

Belagte doseringsformer har også blitt foreslått for avgivelse av en kontrollert mengde av et nyttig middel over en forlenget tidsperiode. US-patent 5.256.440 beskriver en fremgangsmåte for å fremstille en film-belagt doseringsform. En kontinuerlig rille er gravert inn i doseringsformkjernen. En lateksfilm er belagt på kjernen, og rillen definerer en fiksert sone og en løsgjørbar sone for filmen. Det løsgjørbare parti av lateksfilmen løsner idet den eksponeres til bruksmiljøet, og eksponerer dermed en bestemt del av doseringsformkjerneoverflaten. Det resterende av filmen forblir festet til doseringsformkjernen. Det eksponerte parti av doseringsformoverflaten eroderer og frigjør aktivt middel til bruksmiljøet.

Belagte tabletter for konstant og forlenget medikamentavgivelse er beskrevet av Conte et al, i J. Controlled Release, Vol 26, 1993, p 39-47. Disse systemer av typen GEOMATRIX™ er matrikser som kan svelle opp som er belagt eller tablettert med polymeriske barrieresjikt. Frigiv-elsesytelsen av systemet moduleres som et resultat av begrensningen av frigivelsesoverflaten av det polymeriske barrieresjiktbelegg. Idet utstrekkingen av beleggingen av systemets overflate økes, vil frigivelseskinetikken av systemet forandres mot konstant frigivelse. Disse systemer er ytterligere beskrevet i US-patent 4.839.177.

Som det fremgår av de ovennevnte patenter og publika-sjoner har anordninger som frembringer forlenget avgivelse av et aktivt middel blitt beskrevet. Imidlertid er der fremdeles et kontinuerlig behov for forbedrede systemer for avgivelse av aktivt middel på en pålitelig og repro-duserbar måte og som er enkle og kostnadsbillige å fremstille.

Vi har vist at anordninger slik som de som er beskrevet ovenfor vil frembringe forlenget avgivelse av en formulering av aktivt middel til et fluidmiljø, men at disse anordninger ikke nødvendigvis frembringer kontrollert og pålitelig avgivelse. Den foreliggende oppfinnelse vedrører derfor en dispenseringsanordning som vil avgi en formulering av aktivt middel på en pålitelig kontrollerbar måte, og at den videre er enkel og kostnadsbillig å fremstille .

Nærmere bestemt er doseringsformen ifølge oppfinnelsen kjennetegnet ved at den omfatter en eroderbar formuleringsmatriks for det aktive middel med minst to uopp-løselige bånd posisjonert i en avstand fra hverandre på overflaten av formuleringsmatriksen for aktivt middel, med overflaten av matriksen på begge sider av hvert bånd eksponert til fluid-bruksmiljøet. Det henvises til de foretrukne utførelser som fremgår av kravene 1-7 henholdsvis krav 9-11.

En alternativ doseringsform er definert i krav 8. Følgelig vedrører oppfinnelsen doseringsformer for aktivt middel for forlenget avgivelse av aktivt middel til et fluid-bruksmiljø. Overflaten av en formuleringsmatriks for det aktive middel inneholder to eller flere uoppløselige bånd.

Et aspekt av oppfinnelsen vedrører en doseringsform for aktivt middel for forlenget avgivelse av et aktivt middel til et fluidbruksmiljø, hvor to eller flere uopp-løselige bånd omgir en formuleringsmatriks for aktivt middel. Båndene løsner fra matriksen idet den eroderer, og frembringer en redusert avstand for avgivelse av medikamentet .

I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en doseringsform for aktivt middel for forlenget avgivelse av et aktivt middel til et fluid-bruksmiljø, hvor to eller flere uoppløselige bånd er trykket på, eller på annen måte sikkert festet til overflaten av doseringsformen. Overflatearealet av matriksen mellom båndene eroderer og avgir aktivt middel til fluid-bruksmiljøet. Overflatearealet som ikke dekkes av ringene øker med tiden.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av en doseringsform for aktivt middel for forlenget avgivelse av et aktivt middel til et fluid-bruksmiljø, slik det er definert i det etterfølgende patentkrav 12, og uselvstendig krav 13. En formuleringsmatriks for aktivt middel fremstilles, og uoppløselig materiale plasseres eller trykkes på formuleringen for å danne to eller flere uoppløselige bånd på overflaten av matriksen.

Fremgangsmåtene for avgivelse av aktivt middel, eller midler, til et fluid-bruksmiljø over en forlenget tidsperiode, hvilket fluid-bruksmiljøet ikke er i et humant eller animalsk legeme, er kjennetegnet ved de trekk som fremgår av de respektive karakteristikker i de selvstend-ige patentkrav 14, 15 og 16. Foretrukne utførelser av fremgangsmåten i krav 16, er definert i krav 17 og 18.

Kort beskrivelse av figurene

Figurene er ikke tegnet i riktig skala, men er angitt for å illustrere forskjellige utførelseseksempler ifølge oppfinnelsen. Like tallhenvisninger refererer til like detaljer på figurene. Fig. 1 er et sideriss av høyden av et utførelses-eksempel av avgivelsesanordningen ifølge foreliggende oppfinnelse, der anordningen er vist i en fremstilt form før den plasseres i bruksmiljøet. Fig. 2 viser anordningen i fig. 1 i funksjon etter at det er plassert i bruksmiljøet, og viser erosjon av formuleringsmatriksen for aktivt middel. Fig. 3 viser anordningen i fig. 1 i funksjon etter at tilstrekkelig erosjon av matriksen har forårsaket sepa-rering av bånd-seksjonene i anordningen. Fig. 4 er et sideriss av høyden av en andre utførelse av avgivelsesanordningen ifølge foreliggende oppfinnelse, der anordningen er i en fremstilt form før den plasseres i bruksmiljøet. Fig. 5 viser anordningen i fig. 4 i funksjon etter tilstrekkelig erosjon til at matriksen har forårsaket separasjon av seksjonene i anordningen. Fig. 6 er et sideriss av høyden av et tredje ut-førelseseksempel av avgivelsesanordninen ifølge oppfinnelsen, der anordningen er i en fremstilt form før den plasseres i bruksmiljøet. Fig. 7, 8, 9, 10 og 11 {A og B) er grafiske fremstillinger som viser ytelse av ibuprofen-matrikser med et varierende antall bånd, og der båndene er posisjonert forskjellig på matriksene. Fig. 7A, 8A, 9A, 10A og 11A viser avgivelseshastigheter av medikamentene fra anordningene, idet 7B, 8B, 9B, 10B og 11B viser de kumulative doser av medikamentene over en avgivelsesperiode på opptil 20 timer. Fig. 12, 13, 14 og 15 er grafiske fremstillinger som viser avgivelseshastighetene av ibuprofen-matrikser med et varierende antall bånd, i en periode på opptil 4 timer.

Den foreliggende oppfinnelse frembringer en anordning som er anvendelig for forlenget avgivelse av en formulering av aktivt middel til et fluid-bruksmiljø.

Termen "forlenget avgivelse" benevner en avgivelsesperiode som varer fra flere timer til ca. 24 timer, van-ligvis opptil ca. 20 timer, og ofte mellom ca. 3 og 16 timer.

Termen "uoppløselig" benevner et materiale som ikke vil oppløses, degraderes eller eroderes i bruksmiljøet under avgivelsesperioden.

Med termene "påføre" eller "påført" eller "appli-sering" menes den i hovedsak uniforme avleiring av uopp-løselig materiale, i væske- eller smeltet form, på formuleringsmatriksen for aktivt middel. Forskjellige teknikker kan anvendes for å påføre det uoppløselige materiale, inkludert men ikke begrenset til påtrykking med etse- teknikk, ekstruksjonsbelegging, silbelegging, spraying, maling og metoden benevnt som "Capsealer" utviklet av TAIT Design & Machine Co., Manheim, PA.

Termen "formulering for aktivt middel" benevner det aktive middel eller medikament valgfritt i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere og ytterligere inerte ingredienser.

Termen "formuleringsmatriks for aktivt middel" som anvendt heri omfatter formuleringen av aktivt middel i kombinasjon med et hydrofilisk polymerisk materiale.

Termen "doseringsform for aktivt middle" benevner formuleringsmatriksen for aktivt middel som definert ovenfor med to eller flere bånd av et uoppløselig materiale påført på dets overflate.

Som anvendt heri benevner termene "terapeutisk effektiv" mengde eller hastighet, mengden eller hastigheten av det aktive middel som er nødvendig for å effektuere det ønskede farmakologiske, ofte nyttige, resultat.

Dispenseringsanordningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes f.eks. i mennesker eller andre dyr. Bruksmiljøet er et fluidmiljø og kan omfatte mage, for-døyelseskanal, eller et kroppshulrom så som bukhule eller skjede. Én enkelt dispenseringsanordning eller flere dispenseringsanordningen kan administreres til et individ under et terapeutisk program. Fig. 1 avbilder, i et sideriss av høyden, en utfør-else av avgivelsesanordningen i samsvar med foreliggende oppfinnelse. Anordningen er vist i en fremstilt form før den plasseres i bruksmiljøet. Dispenseringsanordning 1 er vist i fig. 1 å omfatte en sylindrisk formet formuleringsmatriks 12 for aktivt middel. Endepartiene 14 og 16 av matriksen har fortrinnsvis en avrundet og konveks form for å sikre enkel innføring til bruksmiljøet. Båndene 20, 22 og 24 omgir konsentrisk den sylindriske matriks 12. Fig. 2 viser dispenseringsanordningen 1 i funksjon etter at den er blitt plassert i fluid-bruksmiljøet. Formuleringsmatriksen 12 mellom båndene 20, 22 og 24 har begynt å erodere, og avgir dermed aktivt middel til fluid-bruksmil jøet .

Fig. 3 viser dispenseringanordningen 1 i funksjon etter en viss tid i fluidbruksmiljøet.

Formuleringsmatriksen 12 har erodert mellom båndene 20, 22 og 24 i en slik grad at matriksen 12 nå er delt i tre enheter 30, 32 og 34. Erosjonen vil fortsette inntil matriks-partiene av hver av enhetene har fullstendig erodert. Båndene 20, 22 og 24 vil deretter bli utskilt fra fluid-bruksmiljøet. Fig. 4 viser, i et sideriss av høyden, en andre ut-førelse av avgivelsesanordningen ifølge foreliggende oppfinnelse. Anordningen er vist i en fremstilt form før den plasseres i et bruksmiljø. Dispenseringsanordningen 50 omfatter en sylindrisk formet formuleringsmatriks 52 for aktivt middel med konvekse endepartier 54 og 56. Båndene 60, 62, 64 og 66 omgir konsentrisk den sylindriske matriks 52. Fig. 5 viser dispenseringsanordningen 50 i funksjon, etter en tid i fluid-bruksmiljøet. Formuleringsmatriksen 52 har erodert fra de eksponerte endepartier av båndene 60 og 66 i en slik grad at anordningen 50 nå er i tre enheter 70, 72 og 74. Pilene viser erosjonen av matriksen og derfor utstrekningen av avgivelse av aktivt middel. Erosjon vil fortsette fra de eksponerte endepartier av båndene 62 og 64 inntil matriksen er fullstendig erodert. Båndene 60, 62, 64 og 66 vil deretter utskilles fra fluid-bruksmiljøet. Det aktive middel kan være i væske-, fast- eller semifast-form. Formuleringen av aktivt middel kan inneholde ytterligere materialer og kan være utformet på en rekke forskjellige måter for å frembringe en spesifikk medikamentavgivelsesprofil. En utførelse omfatter en formulering som inneholder en biologisk akseptabel hydrofilisk polymer som er i stand til langsom dispersjon i fluid-bruksmiljøet. I andre utførelsesformer kan formuleringen inneholde en hydrofilisk polymer og en surfaktant slik at formuleringen underkastes erosjon i miljøet. I et ytterligere utførelseseksempel kan formuleringen inkludere en faststoff-surfaktant og frembringe medikamentavgivelse i en fin-dispergert form. I et ytterligere utførelsesek-sempel kan formuleringen inkludere belagte mikrokuler av et aktivt middel og en adjuvans. Det aktive middel og adjuvansen kan avgis samtidig fra mikrokulene enten ved diffusjon eller ved osmose. Egnede materialer som er nyttige som bærere av aktivt middel og eksipienter er kjent innen fagfeltet og er beskrevet i US-patenter 4.595.583 og 4.874.388 f.eks.

Termene "aktivt middel" og "medikament" benyttes heri om hverandre og benevner et middel, medikament, forbind-else, sammensetning av materiale eller blandinger derav som frembringer en farmakologisk, ofte nyttig, effekt. Dette inkluderer pesticider, herbicider, germicider, bio-cider, algicider, rodenticider, fungicider, insekticider, antioksidanter, midler som fremmer plantevekst, plantevekst-inhibitorer, konserveringsmidler, anti-konserveringsmidler, disinfektanter, steriliseringsmidler, kata-lysatorer, kjemiske reagenser, fermenteringsmidler, næringsstoffer, tilsetningsstoff til næringsmidler, næringsmidler, kosmetiske midler, medikamenter, vitaminer, steriliseringsmidler, fertilitetsinhibitorer, midler som fremmer fertilitet, midler som svekker mikroorganismer og andre midler som har en nyttig effekt på bruksmiljøet. Som anvendt heri omfatter termen ytterligere fysiologisk eller farmakologisk aktive substanser som produserer en lokal eller systemisk effekt eller effekter i dyr, inkludert varmblodige pattedyr, mennesker eller primater, fugler, kjæledyr eller gårdsdyr, så som katter, hunder, sauer, geit, kveg, hester og griser, laboratoriedyr så som mus, rotter og marsvin, fisk, reptiler, ville dyr, samt dyr i dyreparker og lignende. Medikamentet som kan avgis inkluderer uorganiske og organiske forbindelser, inkludert men ikke begrenset til medikamenter som virker på de perifere nerver, adrenerge reseptorer, kolinerge reseptorer, skje-lettmuskel, det kardiovaskulære system, glatt muskulatur, blodsirkulasjonssystemet, synoptiske seter, neuroeffektor, forbindelsesseter, endokrin- og hormonsysterner, det immu- nologiske system, reproduksjonssystemet, skjelettsystemet, autakoid-systemet, fordøyelses- og ekskresjonssystemer, histaminsystemet og det sentrale nervesystem. Egnede midler kan være valgt fra, f.eks., proteiner, enzymer, hormoner, polynukleotider, nukleoproteiner, polysakkarider, glykoproteiner, lipoproteiner, polypeptider, steroider, hypnotiske og beroligende midler, psykofarmika, beroligende midler, anti-krampemidler, muskelavslappende midler, midler mot Parkinsons lidelse, smertestillende midler, lokalbedøvelsesmiddel, muskelsammentreknings-midler, antimikrobiale midler, midler mot malaria, hor-monale midler inkludert kontraseptiver, sympatomimetika, polypeptider og proteiner som er i stand til å utløse fysiologiske effekter, urindrivende midler, lipid-regu-lerende midler, antiandrogeniske midler, antiparasittiske midler, neoplastiske, antineoplastiske, hypoglycemiske, næringsmidler og tilsetningsstoff, vekst-tilsetninger, fett, oftal-midler, midler mot tarmbetennelse, elektrolytter og diagnostiske midler.

Eksempler på nyttige midler som er anvendelige i for-bindelse med foreliggende oppfinnelse inkluderer proklor-perazinedisylat, jern(II)sulfat, aminokaproisk syre, mecamylaminhydroklorid, procainamidhydroklorid, amfetamin-sulfat, metamfetaminhydroklorid, benzfetaminhydroklorid, isoproterenolsulfat, fenmetrazinhydroklorid, betanekol-klorid, metakolinklorid, pilokarpinhydroklorid, atropin-sulfat, scopolaminbromid, isopropamidjodid, tridiheksetyl-klorid, fenforminhydroklorid, metylfenidathydroklorid, teofyllinkolinat, cefaleksinhydroklorid, difenidol, meclizinhydroklorid, proklorperazinmaleat, fenoksybenzamin, tietylperazinmaleat, anisindion, difenadionerytri-tyltetranitrat, digoxin, isofluorfat, acetazolamid, met-azolamid, bendroflumetiazid, klorpropamid, tolazamid, klormadinon-acetat, fenaglykodol, allopurinol, aluminium-aspirin, metotreksat, acetylsulfisokasazol, hydrokortison, hydrokortikosteronacetat, kortisonacetat, deksametason og dets derivater såsom betametason, triamicinolon, metyl-testosteron, 17-fi-estradiol, etinylestradiol, etinyl estradiol-3-metyleter, prednisolon, 17-li-hydroksyproge-steronacetat, 19-nor-progesteron, norgestrel, noretrin-dron, noretisteron, noretideron, progesteron, norgesteron, noretynodrel, aspirin, acetaminofen, indometazin, naproxen, fenoprofen, sulindac, indoprofen, nitroglyserin, isosorbid-dinitrat, propranolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidin, clonidin, imipramin, levodopa, klorpromazin, metyldopa, dihydroksyfenylalanin, kalsium-glukonat, ketoprofen, ibuprofen, cefaleksin, erytromycin, haloperiodol, zomepirac, jern(II)laktat, vincamin, fenoksybenzamin, diltiazem, milrinon, captropril, mandol, quanbenz, hydroklorotiazid, ranitidin, flurbiprofen, fenbufen, fluprofen, tolmetin, alclofenac, mefenamic, flufenamic, difuninal, nimodipin, nitrendipin, nisoldipin, nicardipin, felodipin, lidoflazin, tiapamil, gallopamil, amlodipin, mioflazin, lisinopril, enalapril, kaptopril, ramipril, enalaprilat, famotidin, nizatidin, sukralfat, etintidin, tetratolol, minoksidil, klordiazepoksid, diazepam, amitriptylin og imipramin. Ytterligere eksempler er proteiner og peptider som inkluderer men er ikke begrenset til insulin, colchicin, glukagon, tyroid-stimuler-ende hormon, paratyroidhormon og hypofysehormon, calci-tonin, renin, prolaktin, kortikotropin, tyrotroptisk hormon, follikkelstimulerende hormon, korionisk gonado-tropin, gonadotropinfrigjørende hormon, bovint somato-tropin, somatropin fra gris, oksytocin, vasopressin, prolactin, somatostatin, lypressin, pankreozymin, lute-iniserende hormon, LHRH, interferoner, interleukiner, veksthormoner såsom humant veksthormon, bovint veksthormon og porsint veksthormon, fertilitetsinhibitorer såsom prostaglandiner, fertilitetsfremmere, vekstfaktorer og human bukspyttkjertelhormonfrigjørende faktor.

Det skal videre forstås at mer enn ett aktivt middel kan inkorporeres i formuleringen av aktivt middel i en anordning ifølge oppfinnelsen, og at anvendelse av termen "middel" eller "medikament" på ingen måte ekskluderer anvendelse av to eller flere slike midler eller medikamenter .

Midlene kan være i forskjellige former, såsom uladete molekyler, komponenter av molekylkomplekser eller ikke-irriterende, farmakologisk akseptable salter. Det kan også benyttes enkle derivater av midlene (så som etere, estere, amider m.m.) som enkelt hydrolyseres ved fysiologisk pH, enzymer etc.

Mengden av aktivt middel som benyttes i avgivelsesanordningen vil være den mengde som er nødvendig for å avgi en terapeutisk effektiv mengde av midlet for å oppnå det ønskede resultat ved posisjonen for avgivelsen. I praksis vil mengden variere avhengig av det spesielle middel som benyttes, posisjonen for avgivelse, tilstandens alvorlighetsgrad, og den ønskede terapeutiske effekt. Det er derfor ikke hensiktsmessig å definere et bestemt område for den terapeutisk effektive mengde av aktivt middel som inkorporeres i anordningen.

Det hydrofile polymeriske materiale som er anvendelige heri kan omfatte polysakkarider, metylcellulose, natrium- eller kalsiumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksy-etylcellulose, nitrocellulose, karboksymetylcellulose og andre cellulose-etere, og polyetylenoksider (f.eks. Polyox®, Union Carbide). Andre materialer som er anvend-bare som hydrofiliske polymeriske materialer inkluderer men er ikke begrenset til metyletylcellulose, etyl-hydroksyetylcellulose, celluloseacetat, cellulosebutyrat, cellulosepropionat, gelatin, kollagen, stivelse, malto-dekstrin, pullulan, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, glyserol-fettsyreestere, polyakrylamid, polyakrylisk syre, kopolymerer av etakrylisk syre og metakrylisk syre (Eudragit™) eller andre akryliske syre-derivater, sorbitan-estere, naturlige gummier, lecitiner, pektin, alginater, ammoniaalginat, natrium- eller kalium-alginat, kalsiumalginat, propylenglykolalginat, kalium-alginat, agar, gummiarabikum, gummikaraya, locust bønne-gummi, gummitragakant, carrageniner, gummigatti, guar-gummi, xantan-gummi, skleroglukan og blandinger av de ovennevnte.

Den farmasøytisk akseptable bærer som er anvendelig heri kan omfatte mer enn én ingrediens, såsom f.eks. en buffer, en viskositetsregulerende vehikkel, en surfaktant, et fargestoff, et middel som forbedrer gjennomtrenging, en proteinaseinhibitor eller andre formuleringsingredienser og tilsetningsstoffer som er kjente innen fagfeltet.

I tillegg til design av formuleringen av aktivt middel for å frembringe en spesifikk medikamentavgivelsesprofil kan antall, størrelse og plassering av de uoppløse-lige bånd som påføres på formuleringsmatriksen av aktivt middel variere for å frembringe den ønskede medikamentavgivelsesprofil. F.eks. kan bånd fra ca. 0,1 mm til ca.

12 mm i bredde, fortrinnsvis mellom ca. 0,5 og 8 mm, på-føres til formuleringsmatriksoverflaten. Videre kan det anvendes mellom ca. 2 og 10 bånd, men generelt mellom 2 og 6 påføres matriksen. Båndene kan plasseres tett sammen (dvs. innen ca. 0,5 mm fra hverandre) eller de kan plasseres på motsatte endepartier av matriksen (dvs. med en avstand fra ca. 8 til 12 mm). Det uløselige materiale kan være ethvert materiale som er ikke-toksisk, biologisk inert, ikke-allergenisk og ikke-irriterende for kroppsvev, og som opprettholder dets fysiske og kjemiske integritet, dvs. båndet eroderer eller degraderer ikke i bruksmiljøet under dispenseringsperioden. Uoppløselige materialer som båndet kan fremstilles av inkluderer f.eks. polyetylen, polystyren, etylenvinylacetat-kopolymerer, polykaprolakton og Hytrel®-polyesterelastomerer (Du Pont). Ytterligere bånd-materialer inkluderer men er ikke begrenset til polysakkarider, cellulosisk, cellulose i pulverform, mikrokrystallinsk cellulose, celluloseacetat, celluloseacetat-pseudolateks (såsom beskrevet i US-patent 5.024.842), celluloseacetatpropionat, celluloseacetatbutyrat, etyl-cellulose, etylcellulosepseudolateks (såsom Surelease®, tilgjengelig fra Colorcon, West Point, PA eller Aquacoat™, tilgjengelig fra FMC Corporation, Philadel-phia, PA), nitrocellulose, polylaktisk syre, polyglykolisk syre, polylaktidglykolid-kopolymerer, collagen, polykaprolakton, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, polyetylen- vinylacetat, polyetylentereftalat, polybutadienstyren, polyisobutylen, polyisobutylenisopropen-kopolymer, poly-vinylklorid, polyvinylidenklorid-vinylklorid-kopolymer, kopolymerer av akrylisk syre og metakrylisk syreestere, kopolymerer av metylmetakrylat og etylakrylat, lateks av akrylatestere (såsom Eudragit®, tilgjengelig fra RohmPharma, Weiterstadt, Tyskland), polypropylen, kopolymerer av propylenoksid og etylenoksid, propylenoksidetylenoksid-blokk-kopolymerer, etylenvinylakohol-kopolymer, polysul-fon, etylenvinylalkohol-kopolymer, polyxylylener, poly-amider, naturlige og syntetiske vokser, parafin, karnauba-voks, petroleumvoks, hvit eller gul bievoks, ricinusvoks, candelillavoks, risklivoks, mikrokrystallinsk voks, stearylalkohol, cetylalkohol, bleket skjellakk, esteri-fisert skjellakk, kitin, kitosan, silika, polyalkoksy-silaner, polydimetylsiloksan, polyetylenglykolsilikon-elastomerer, kryssbundet gelatin, zein, akryler kryssbundet med elektromagnetisk stråling, silikoner eller polyestere, akryler kryssbundet termisk, silikoner eller polyestere, butadien-styren-gummi, glyserolestere av delvis dimerisert harpiks, glyserolestere av delvis hydro-generte treharpikser, glyserolestere av talloljeharpikser, glyserolestere av treharpiks, pentaerytritolester av delvis hydrogenert treharpiks, pentaerytritolester av treharpiks, naturlig eller syntetisk terpenharpiks og blandinger av de ovennevnte.

Blandingsmaterialene formuleres ofte også med myknere og valgfritt med fuktmidler, surfaktanter, opakiserings-middel, fargestoff, luktstoff, smaksfjernende midler og lignende. Eksempler på typiske myknere er som følger; polyhydriske alkoholer, polyetylenglykol, glyserol, propylenglykol, acetatestere, glyseroltriacetat, trietyl-citrat, acetyltrietylcitrat, glyserider, acetylerte mono-glyserider, oljer, mineralolje, amerikansk olje m.m.

Frigivelseshastigheten av det aktive middel fra doseringsformen er i hovedsak kontrollert ved erosjon av den vandige gel som dannes ved at matriksen er i kontakt med fluidbruksmiljøet. Medikamentavgivelse, m ved tiden t er proporsjonal til overflatearealet i systemet og kan skrives som følger;

dm/dt = KA (ligning 1)

K er erosjonskonstanten i mg/cm<2>timer og varierer i forhold til molekylvekt, partikkelstørrelse og hydrofili-sitet for den hydrofiliske polymer av matriksen, løselig-het av medikament i bruksmiljøet og den hydrodynamiske

betingelse for de erosive medium.

A er erosjonsareal.

Frigivelsesprofilen dm/dm er konstant dersom K og A forblir konstant.

Ved å erstatte ligning 1 med arealet av en sylindrisk matriks med neglisjerbare endepartieffekter gir følgende;

dm/dt = K27IRL {ligning 2)

L er lengden av sylinderen og

R er radius av sylinderen ved tiden t.

Frigivelse av masse ved tiden t er

m = 7i[R02-R2]LC0 (ligning 3)

Rq er den opprinnelige radius av sylinderen og

Cq er den opprinnelige konsentrasjon av medikamentet i sylinderen.

Substituering av ligning 3 inn i ligning 2 fører til

dR/dt = -K/Cq (ligning 4)

Integrering av ligning 4 gir

R = Rq - (K/C0)t (ligning 5)

Fraksjonsmengden av medikamentavgivelse f kan nå defineres ved å substituere ligning 5 inn i ligning 3 som følger;

Ligning 7 indikerer at grafen for avgivelseshastigheten av aktivt middel fra en sylindrisk doseringsform uten bånd i forhold til tid vil være lineær og vil avta med tiden som vist i fig. 7A. Idet medikamentet frigis fra en kapsel uten bånd avtar både diameteren av sylinderen og erosjonsarealene. I motsetning, idet den polymeriske kjerne av en sylinder med bånd ifølge oppfinnelsen reduseres dannes nytt overflateareal som eksponeres til bruksmiljøet (se fig. 2). Som et resultat vil mengden av aktivt middel som frigis over tid forbli konstant, eller kan øke med tiden avhengig av hastigheten for dannelse av det nye overflateareal. Ved å arrangere antallet, størrelse og plassering av båndene på doseringsformen kan det totale nye overflateareal som dannes under erosjon predikeres og den ønskede frigivelsesprofil kan oppnås.

Båndene kan plasseres på overflaten av matriksen slik at idet matriksen eroderer kan båndene løsne og falle av matriksen. Disse bånd utskilles enkelt fra fordøyelses-kanalen. Idet antallet bånd som forblir på overflaten av matriksen reduseres vil mer matriksoverflateareal eksponeres. Matriksen vil derfor erodere på en måte som til-nærmer seg nullte ordens.

Båndene kan også trykkes på overflaten av matriksen. Matriksen vil erodere der den ikke er dekket av båndene som beskrevet ovenfor med referanse til figurene 1-5.

For å fremstille en anordning ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles først formuleringen av aktivt middel, og denne formes til en matriks av ønsket størrelse og form. Matriksen i dens initielle fremstilte form har ca. størrelse og dimensjoner som en størrelse "5" til størrelse "000" hard gelatin-kapsel. Tverrsnittformen av matriksen kan være sirkulær eller oval, triangulær, firkantet, heksagonal eller andre former som enkelt kan håndteres, spesielt for pasienter med begrenset ferdighet. Ringene eller båndene plasseres deretter på overflaten av formuleringsmatriksen, eller trykkes på overflaten ved å anvende konvensjonelle bånd- eller trykke-teknikker.

I tillegg til anordningene som er beskrevet ovenfor er det tenkt utførelsesformer som inkluderer ikke-uniforme matrikser. Disse anordninger kan inkludere matrikser med to eller flere aktive middel, eller to eller flere farma-søytisk akseptable bærere. Et eksempel på en anordning 80 med en ikke-uniform matriks er vist i fig. 6. Et lavere parti 82 av matriksmateriale er formet fra de hydrofiliske polymeriske materialer beskrevet ovenfor som eroderer over tid ved eksponering til et fluid-bruksmiljø. Et øvre parti 84 av matriksmaterialet disintegrerer ved plassering i fluid-bruksmiljøet. Det siste parti av matriksen vil frembringe en initialpuls av aktivt middel idet materialet sveller, og separeres fra resten av matriksen. Det gjenværende parti av anordingen, med båndene 86 og 88 som beskrevet ovenfor, vil frembringe forlenget avgivelse av det samme eller forskjellige aktive midler. Materialer som sveller og disintegrerer ved plassering i fluid-bruksmiljøet inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroksypropylcellulose med et hydroksypropoksylinnhold fra 7 til 16 vekt%, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, kryssbundet stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, kitin, cellulose-fiber og lignende.

De følgende eksempler er illustrerende for foreliggende oppfinnelse. De skal ikke anses som begrensende for rammen av oppfinnelsen. Variasjoner og ekvivalenter av disse eksempler vil være innlysende for fagkyndige i lys av den foreliggende beskrivelse, tegningene og kravene heri.

Eksempel 1

En avgivelsesanordning i samsvar med foreliggende oppfinnelse ble fremstilt som følger: 58 g av det smertestillende medikament, ibuprofen, 25 g hydroksypropylmetylcellulose som har en antallsmidlere molekylvekt på 9.200 g per mol, og 15 g hydroksypropylmetylcellulose som har en molekylvekt på 242.000 g per mol, føres gjennom en sil som har en porestørrelse 40, dvs. 40 tråder per tomme (40 tråder per 2,54 cm, eller 15,7 tråder per cm). Cellulosene hadde hver et gjennomsnittlig hydroksylinnhold på 8 vekt% og et gjennomsnittlig metoksylinnhold på 22 vekt%. Det resulterende graderte pulver ble trommelblandet. Vannfrit etylalkohol ble tilsatt langsomt til det blandete pulver ved røring inntil en deig-konsistens ble oppnådd. Den fuktige massen ble deretter ekstrudert gjennom en sil med porestørrelse 20, og lufttørket over natten. Det resulterende tørkede materiale ble siktet på nytt gjennom en sil med porestørrelse 20 for å danne de endelige granuler. 2 g av tablett-smøremiddel, magnesiumstearat, som var gradert gjennom en sil med porestørrelse 80, ble deretter tromlet inn i granulene.

690 mg av den resulterende granulering ble plassert i en presseform som har en indre diameter på 1,09 cm (9/32 tomme) og sammenpresset med en dyp konkav presseanordning ved å anvende en trykkhøyde på 2 tonn. Dette formet en langsgående kapselkjerne som har en lengde, inkludert de avrundete endepartier, på 1,76 cm (0,691 tomme). Det sylindriske legeme av kapselen, fra tablettparti ("tablet-land") til tablettparti, utgjorde 12 mm. Hver kjerne inneholdt en enhetsdose av medikament på 400 mg. Ringer av polyetylen som har en innerdiameter på 1,09 cm (9/32 tomme), en veggtykkelse på 0,033 cm (0,013 tomme) og en bredde på 2 mm ble deretter fremstilt. Disse ringer eller bånd ble pressetilpasset på kapselen for å gjøre doseringsformen komplett.

Eksempel 2

Medikamentfrigivelsesforsøk ble utført ved å plassere doseringsformene i en kurv med sprekker. Innsidediameteren av kurven var 14 mm og lengden var 50 mm. Kurven ble koblet til en frem- og tilbakegående motor. Kurven ble deretter neddykket i 50 ml simulert tarmfluid ved 37°C, og ristet vertikalt i medium med en amplitude på 3,8 cm og en frekvens på 99-101 sykluser per minutt. Etter 1 time med risting ble kurven overført til et ferskt 50 ml volum av testmediumet. Fremgangsmåten ble gjentatt, time for time, i totalt 9 timer. Systemet ble deretter tillatt å avgi kontinuerlig for ytterligere 13 timer, for å komplettere en 24-timers testvarighet. Avgivelses-mottakerløsningen ble deretter analysert for medikamentinnhold ved ultra-fiolett spektroskopi. Avgivelseshastigheten som en funksjon av tid, og kumulativ frigivelse som en funksjon av tid ble bestemt.

Fig. 7-10A viser avgivelseshastigheter av ibuprofen-sylindrisk matriksformulering beskrevet i eksempel 1, og fig. 7-10B viser kumulativ mengde av medikament frigjort, fig. 7A og 7B viser den 0,71 cm (0,281 tomme) til 1,76 cm (0,691 tomme) langsgående kapsel uten bånd, fig. 8A og 8B viser kapselen med ett 2 mm bånd posisjonert midt på kapselen, fig. 9A og B viser kapselen med to 2 mm bånd som hver er posisjonert på endepartiet av kapselen med en avstand på 8 mm mellom båndene, fig. 10A og B viser kapselen med tre 2 mm bånd, ett posisjonert i midten av kapselen og de andre posisjonert på hvert endeparti med en avstand på 3 mm mellom båndene. Avgivelseshastigheten går mot nullte ordens idet et høyere antall bånd inkluderes. Ytterligere, idet mer overflateareal dekkes av det uløselige materiale forlenges frigivelseshastigheten. Den totale avgivelsestid for å frigi 90% av den opprinnelige dose er som følger; 6,6 timer for ingen bånd; 10,7 timer for ett 2 mm bånd; 17,6 timer for to 2 mm bånd; og 19,2 timer for tre 2 mm bånd.

Eksempel 3

Fig. 11A viser avgivelseshastigheten som en funksjon av tid for ibuprofen-sylindrisk matriksformulering som beskrevet i eksempel 1 med unntak av at systemet som var på-ført to ringer ble testet med en forskjellig posisjonering av ringene. Fig. 11B viser den tilhørende kumulative fri-gjøring i forhold til tid. De to ringene ble posisjonert slik at de hadde samme avstand langs den 12 mm lange sylindriske kropp, med 2,7 mm mellom "landet" og ringen, og 2,7 mm mellom ringene. En sammenligning av disse mønstre med mønstrene illustrert i fig. 9A og 9B viser at forskjellige mønstre kan oppnås med forskjellige konfigu-rasjoner av ringene. Den totale avgivelsestid for å av-levere 90% av dosen er 10,2 timer istedenfor 17,6 timer.

Eksempel 4

En hurtigavgivelsesmedikamentgranulering ble fremstilt som følger; 87 g ibuprofen, 10 g hydroksypropylcellulose som har et hydroksypropoksylinnhold på 11 vekt% og 1 g hydroksypropylmetylcellulose som har et hydroksypropoksylinnhold på 8 vekt% og et metoksyinnhold på 22 vekt% og som har en antallsmidlere molekylvekt på 9.200 g per mol ble siktet gjennom en sil med porestørrelse 40. Det graderte pulver ble blandet og vannfritt etanol ble tilsatt under røring inntil en uniform, fuktig masse var dannet. Blandingen ble ekstrudert gjennom en sil med pore-størrelse 20. De forlengede granuler som var fremstilt ble lufttørket. De tørkede granuler ble på nytt siktet gjennom en sil med porestørrelse 20. 2 g stearinsyre som var ført gjennom en sil med porestørrelse 80 ble trommelblandet inn i granulene i 3 minutter.

690 mg av granuleringen i eksempel 1 ble fylt i en presseform som har en indre diameter på 0,71 cm (9/32 tomme) og svakt sammenpresset med en dyp konkav presseanordning. Den øverste stanse ble fjernet og 230 mg av hurtigavgivelsesgranuleringen ble plassert på den lett sammenpressede kjerne. Den øverste stanse ble satt på stanseformen og en 2 tonns sammenpressingskraft ble på-

ført, og det ble dermed dannet en to-sjikts-tablett. To ringer ble pressetilpasset på det 690 mg tunge partiet av doseringsformen i samsvar med fremgangsmåtene som er angitt i eksempel 3.

Et slitasjeresistent beskyttende belegg ble påført to-sjikts-tabletten med bånd som følger. En belegnings-løsning ble fremstilt ved å oppløse 63 g hydroksypropylmetylcellulose som har et hydroksypropoksylinnhold på 10 vekt% og et metoksyinnhold på 29 vekt% med en antallsmidlere molekylvekt på 11.900 g per mol, og 7 g polyetylenglykol som har en molekylvekt på 3.350 g per mol i 930 g vann. Tablettene med ringer ble deretter plassert i en panne-belegningsmaskin. Belegningsløsningen ble sprayet på tablettene med ringer i en strøm av oppvarmet luft inntil 40 mg film var avleiret på hver tablett.

Det resulterende to-sjikts-filmbelagte system ble deretter testet for avgivelse av medikament i samsvar med fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 2, med unntak av at avgivelsestestmedium var simulert tarmfluid som har en pH på ca. 1,2. I denne test dispenserte hurtigavgivelses-sjiktet 200 mg ibuprofen i løpet av 10 minutter, og den gjenværende dose på 400 mg ble dispensert langsomt i samsvar med avgivelseskarakteristikken som er spesifisert i eksempel 3.

Eksempel 5

78 g ibuprofen og 20 g hydroksypropylmetylcellulose som har en antallsmidlere molekylvekt på 9.200 g per mol og et hydroksylinnhold på 8 vekt% og et metoksylinnhold på 22 vekt% ble ført gjennom en sil med porestørrelse 40. Det resulterende graderte pulver ble trommelmikset. Vannfritt etylalkohol ble tilsatt langsomt til pulverne ved omrøring inntil en deig-kosistens ble oppnådd. Den fuktige masse ble deretter ekstrudert gjennom en sikt med porestørrelse 20, og lufttørket over natten. Det resulterende tørkede materiale ble siktet på nytt gjennom en sil med pore-størrelse 20 for å danne de endelige granuler. 2 g

tablett-smøremiddel, stearinsyre, som hadde blitt granu- lert gjennom en sil med porestørrelse 80, ble deretter tromlet inn i granulene.

513 mg av den resulterende granulering ble plassert i en presseform som har en indre diameter på 0,71 cm (9/32 tommer) og sammenpresset med en dyp konkav stanseanordning der det ble anvendt en pressehøyde på 2 tonn, noe som former en langsgående kapsel som har en lengde, inkludert de avrundede endepartier, på 1,38 cm (0,543 tommer). Det sylindriske legeme av kapselen, fra tablettområde til

tablettområde, utgjorde en avstand på 9 mm. Hver kapsel inneholdt en enhetsdose av medikament på 400 mg. Ringer av polyetylen med en indre diameter på 0,71 cm (9/32 tomme), en veggtykkelse på 0,033 cm (0,013 tomme) og en bredde på 2 mm ble deretter fremstilt. Disse ringer eller bånd ble pressetilpasset på kapselen for å gjøre doseringsformen komplett.

Medikamentfrigivelsesundersøkelser ble utført som beskrevet i eksempel 2. Fig. 12-15 viser avgivelseshastigheter av ibuprofen-sylindrisk matriksformulering som beskrevet ovenfor. Fig. 12 viser avgivelseshastighet av matriksen uten bånd. Fig. 13 viser matriksen med to 2 mm bånd posisjonert på midten av matriksen med en avstand på 2 mm mellom båndene. Fig. 14 viser matriksen med tre 2 mm bånd, ett posisjonert i midten av kapselen og ett posisjonert på hver av endepartiene med en avstand på 2 mm mellom hvert bånd. Fig. 15 viser matriksen med fire 2 mm bånd, ett posisjonert på hvert endeparti og to posisjonert i midtpartiet, hvert separert med en avstand på 0,33 mm.

Som nevnt i det foregående eksempel tilnærmes avgivelseshastigheten vist i fig. 12-15 nullte ordens idet et større båndantall inkluderes. Ytterligere, idet mer av overflatearealet dekkes av uløselig materiale, forlenges avgivelseshastigheten. Den totale avgivelsestid for å dispensere 90% av den opprinnelige dose er som følger; 2,3 timer for ingen bånd, 2,8 timer for to bånd, 2,8 timer for tre bånd, og 3,7 timer for fire bånd.

Eksempel 6

En 550 mg enhetsdose for forlenget avgivelse av det smertestillende medikament acetaminofen fremstilles som følger. 78 g acetaminofen passeres gjennom en graderingssil som har 40 tråder per tomme (dvs. 15,7 tråder med cm). 20 g hydroksypropylmetylcellulose som har et hydroksy-propylinnhold på 8 vekt%, et metoksylinnhold på 22 vekt%, og en antallsmidlere molekylvekt på 27.800 g per mol føres gjennom en sil med 100 tråder per tomme (39,4 tråder per cm). Det graderte pulver trommelblandes i 5 minutter. Vannfritt etanol tilsettes til blandingen under røring inntil en fuktig masse dannes. Den fuktige masse føres gjennom en graderingssil med 20 tråder per tomme (7,9 tråder per cm). De resulterende fuktige granuler luft-tørkes over natten og passerer deretter gjennom en sil med porestørrelse 20. 2 g av tablett-smøremiddel, magnesiumstearat, passerer gjennom en graderingssil med 80 tråder per tomme (31,5 tråder per cm). Det graderte magnesiumstearat blandes inn i de tørkede granuler for å danne den endelige granulering.

Andeler på 705 mg av den endelige granulering plasseres i presseformer som har en indre diameter på 0,71 cm (0,281 tomme). Andelene sammenpresses med dype konkave stanser med en trykkhøyde på 1 tonn, noe som former langsgående kapsel-formede tabletter.

Kapslene føres inn i en Tait Capsealer Machine (Tait Design and Machine Co., Mannheim, PA) der tre bånd trykkes på hver kapsel. Materialet som danner båndene er en blanding av 50 vekt% etylcellulosedispersjon (Surelease®, Colorcon, West Point, PA) og 50 vekt% etylakrylatmetyl-metakrylat (Eudragit® NE 30D, RohmPharma, Weiterstadt, Tyskland). Båndene påføres som en vandig dispersjon og overskuddet av vann drives av i en strøm av varm luft. Diameteren av båndene er 2 mm.

Beskrivelsen over har blitt gitt for å forenkle for-ståelsen, og er ikke ment å være begrensende på noen måte idet modifiseringer vil være innlysende for fagkyndige.

Claims (18)

1. Doseringsform for forlenget avgivelse av en formulering av aktivt middel til et fluidbruksmiljø,karakterisert vedat doseringsformen omfatter en eroderbar formuleringsmatriks for det aktive middel med minst to uoppløselige bånd posisjonert i en avstand fra hverandre på overflaten av formuleringsmatriksen for aktivt middel, med overflaten av matriksen på begge sider av hvert bånd eksponert til fluid-bruksmiljøet.

2. Doseringsform i samsvar med krav 1,karakterisert vedat båndene løsner fra idet matriksen eroderer.

3. Doseringsform i samsvar med krav 1,karakterisert vedat båndene trykkes på overflaten av formuleringsmatriksen for aktivt middel.

4. Doseringsform i samsvar med krav 1,karakterisert vedat doseringsformen for aktivt middel omfatter et medikament.

5. Doseringsform i samsvar med krav 1,karakterisert vedat formuleringen for aktivt middel omfatter et medikament, og at doseringsformen er beregnet på oral administrering.

6. Doseringsform i samsvar med krav 1,karakterisert vedat formuleringsmatriksen for aktivt middel omfatter en formulering for aktivt middel og et hydrofilisk polymerisk materiale.

7. Doseringsform i samsvar med krav 1,karakterisert vedat doseringsformen er sylindrisk og at de uløselige bånd omgir konsentrisk formuleringsmatriksen for aktivt middel.

8. Doseringsform for forlenget avgivelse av en formulering for aktivt middel til et fluid-bruksmiljø,karakterisert vedat doseringsformen omfatter en første eroderbar formuleringsmatriks for aktivt middel og minst to uløselige bånd posisjonert i en avstand fra hverandre på overflaten av den første formuleringsmatriks for aktivt middel med overflaten av den første formuleringsmatriks for aktivt middel på begge sider av hvert bånd eksponert til fluid-bruksmiljøet, og en andre formuleringsmatriks for aktivt middel, idet den første formuleringsmatriks for aktivt middel tilveie-bringer forlenget avgivelse av et første aktivt middel og en andre formuleringsmatriks for aktivt middel tilveie-bringer en initial puls av et andre aktivt middel idet det andre aktive middel er det samme eller er forskjellig fra det første aktive middel.

9. Doseringsform i samsvar med krav 1,karakterisert vedat avgivelse av formuleringen for aktivt middel varer opptil ca. 20 timer.

10. Doseringsform i samsvar med krav 1,karakterisert vedat de uoppløselige bånd har en bredde på mellom ca. 0,5 og 8 mm.

11. Doseringsform i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det totale antall uoppløse-lige bånd er mellom 2 og 10.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform for aktivt middel for forlenget avgivelse av et aktivt middel til et fluid-bruksmiljø,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter (a) fremstilling av en eroderbar formuleringsmatriks for aktivt middel, og (b) påføring av et uoppløselig materiale på en formuleringsmatriks for aktivt middel for å danne minst to uoppløselige bånd i en avstand fra hverandre på overflaten av formuleringsmatriksen for aktivt middel med overflaten av matriksen på begge sider av hvert bånd eksponert til fluid-bruksmilj øet.

13. Fremgangsmåte i samsvar med krav 12,karakterisert vedat i trinn (b) påføringen av det uoppløselige materiale utføres ved å trykke det uoppløse-lige materiale på formuleringsmatriksen for aktivt middel.

14. Fremgangsmåte for avgivelse av et aktivt middel til et fluidmiljø over en forlenget tidsperiode, hvilket fluidmiljø ikke er i et humant eller animalsk legeme,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter trinnene (a) plassere en formuleringsmatriks for aktivt middel i fluid-bruksmiljøet, idet matriksen har minst to uopp-løselige bånd posisjonert i en avstand fra hverandre på overflaten, med overflaten av en formuleringsmatriks for aktivt middel på begge sider av hvert bånd eksponert til fluid-bruksmiljøet, og (b) at matriksen eroderer i fluid-bruksmiljøet, og (c) at båndene løsner fra matriksen og eksponerer overflaten av matriksen til fluid-bruksmiljøet.

15. Fremgangsmåte for avgivelse av et aktivt middel til et fluid-bruksmiljø over en forlenget tidsperiode, hvilket fluid-bruksmiljøet ikke er i et humant eller animalsk legeme,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter trinnene; (a) plassere en formuleringsmatriks for aktivt middel i fluid-bruksmiljøet idet matriksen har minst to uoppløse-lige bånd posisjonert i en avstand fra hverandre på overflaten med overflaten av formuleringsmatriksen for aktivt middel på begge sider av hvert bånd eksponert til fluid-bruksmiljøet, og (b) at matriksen eroderer i fluid-bruksmiljøet idet båndene forblir posisjonert på overflaten av formulerings matriksen for aktivt middel, hvori overflatearealet av matriksen som ikke er dekket av båndene øker som en funksjon av tiden.

16. Fremgangsmåte for avgivelse av et første og andre aktivt middel til et fluid-bruksmiljø, hvilket fluid-bruksmiljøet ikke er i et humant eller animalsk legeme,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter trinnene; (a) plassere en første formuleringsmatriks for aktivt middel i fluid-bruksmiljøet, idet matriksen omfatter et første aktivt middel og har minst to uløselige bånd posisjonert i en avstand fra hverandre på dets overflate, med overflaten av formuleringsmatriksen for aktivt middel på begge sider av hvert bånd eksponert til fluid-bruksmiljøet, og (b) plassere en andre formuleringsmatriks for aktivt middel omfattende et andre aktivt middel i fluid-bruksmiljøet, og (c) at den første formuleringsmatriks for aktivt middel eroderer i fluid-bruksmiljøet for å tilveiebringe forlenget avgivelse av det første aktive middel, og (d) at den andre matriks for aktivt middel eroderer i fluid-bruksmiljøet for å frembringe en initial puls av det andre aktive middel, hvori det første og andre aktive middel kan være det samme eller forskjellige.

17. Fremgangsmåte i samsvar med krav 16,karakterisert vedat båndene løsner fra overflaten av den første formuleringsmatriks for aktivt middel idet matriksen eroderer i fluid-bruksmiljøet.

18. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat båndene forblir posisjonert på overflaten av den første formuleringsmatriks for aktivt middel idet matriksen eroderer i bruks-fluidmiljøet.