KR20130129207A - 벌크한 장용성 캡슐 쉘 - Google Patents

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KR20130129207A
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    • C09B67/0097—Dye preparations of special physical nature; Tablets, films, extrusion, microcapsules, sheets, pads, bags with dyes

Abstract

본 발명은, 벌크한 장용성 특성이 제공된 캡슐 쉘의 제조에 사용되는 수성 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 부분적으로, 상기 제조 방법을 실시하기에 적합한 수성 분산액, 및 그를 사용하여 얻어진 장용성 캡슐 쉘 및 경질 캡슐에 관한 것이다.

Description

벌크한 장용성 캡슐 쉘 {BULK ENTERIC CAPSULE SHELLS}
본원은, 2010년 10월 26일 출원된 미국 가 출원 번호 61/406,701을 우선권 주장하며, 상기 가 출원서의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은, 벌크한(bulk) 장용성 특성이 제공된 캡슐 쉘의 제조에 사용되는 수성 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 부분적으로, 상기 제조 방법을 실시하는데 적합한 수성 분산액, 및 이로써 수득된 장용성 캡슐 쉘 및 경질 캡슐에 관한 것이다.
캡슐은, 일반적으로 하나 이상의 특정 물질로 채워진 쉘로 이루어진 널리 공지된 투여 형태이다. 상기 쉘 자체는 연질 또는 경질의 안정한 쉘일 수 있다. 경질 캡슐 쉘은 일반적으로, 두 개의 교대되는 과정으로 분류될 수 있는 침지(dip) 성형 방법을 사용하여 제조된다. 제1 과정에서, 캡슐은 스테인레스강 금형 핀을 임의적으로 하나 이상의 겔화제(예를 들어, 카라기난) 및 공동-겔화제(예를 들어, 무기 양이온)를 함유하는 중합체 용액 내로 침지시켜서 제조된다. 후속적으로 금형 핀을 제거하고, 뒤집고, 건조시켜서 표면 상에 필름을 형성시킨다. 그 후, 건조된 캡슐 필름을 금형으로부터 제거하고, 목적하는 길이로 절단시킨 다음, 덮개 및 몸체를 조립하고, 인쇄하고, 포장한다. 이에 대해서는 예를 들어, US 5,264,223, US 5,756,123 및 US 5,756,123을 참고하기 바란다.
제2 과정에서는, 어떠한 겔화제 또는 공동-겔화제도 사용되지 않고, 사전가열시킨 성형 핀을 중합체 용액 내로 침지시켜서 성형 핀 상에서 필름을 형성시키는 중합체 용액의 겔화가 열에 의해 일어난다. 이러한 제2 과정은 일반적으로 열겔화 또는 열겔화 침지 성형으로 지칭된다. 이에 대해서는 예를 들어, EP 0401832, US 3,493,407, US 4,001,211, GB 1310697, US 3,617,588 및 WO 2008/050209를 참고하기 바란다. 상기 언급된 두 방법의 각각에서는, 캡슐 쉘 벽을 구성하는 상이한 성분의 용액이 사용된다.
일단 캡슐이 형성되기만 하면, 경질 또는 연질 쉘에 장용성 특성을 부여하는데 다양한 기술이 사용되었다. 그러한 하나의 기술에는, 사전제조된 캡슐(예를 들어, 분무되거나 필름 코팅되는 이미 제조된 캡슐)의 표면을, 장용성 특성을 제공하는 것으로 공지되어 있는 물질 또는 조성물의 하나 이상의 층으로 처리하는 것이 포함된다. 그러나, 이 기술은 시간 소모적이고 복잡하며, 고가의 다수 단계 방법으로 이루어진다. 또한, 이 방법으로 제조된 경질 캡슐 쉘은, 전형적으로 사전 충전되고 밀봉되고 밴딩되어야 하고, 그 후 상기 표면이 처리된다. 결과적으로, 경질 캡슐 쉘을 미리 로킹된 상태로 제조하거나 상업화하기 위해 이 방법을 사용하는 것은 가능하지 않다. 따라서, 적절한 충전 파라미터를 측정하는 것이 최종 사용자에게 남아있다.
이러한 단점을 해소하기 위해서, 경질 또는 연질 캡슐 쉘에 장용성 특성을 제공하는데 사용된 다른 기술에는, 경질 쉘 제조 방법의 맥락에서 장용성 중합체(산-불용성 중합체)를 직접적으로 사용하는 것이 포함된다. 따라서, 이 기술에서는, 이미 사전-형성된 캡슐을 처리하는 것과 반대로, 제조 공정 동안 장용성 특성이 제공된다. 그러나, 그렇지 않은 경우 경질 캡슐 쉘 제조의 상업화에 이론적으로 필요한 장용성 중합체가 다량으로 사용되는 경우, 장용성 중합체는 불량한 수 불용성이거나 완전한 수 불용성이다. 따라서, 상업적인 규모로 상기 방법을 사용하는 것은, 통상적인 침지 성형 기술 아래에서 이 방법을 사용할 수 있는 경우의 유효성에 대해 큰 문제를 야기한다. 또한, 이 코팅 방법은 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HMPC) 캡슐에 대해서는 소규모로 잘 작용하지만, 젤라틴 캡슐의 경우에는 부드러운 젤라틴 표면으로의 코팅의 불량한 접착 때문에 캡슐의 취약성이 나타날 수 있다. 이에 대해서는 예를 들어, 문헌 [Huyghebaert et al., Eur J Pharm Sci 2004, 21, 617-623; Felton et al., Pharm Sci 2002, 4, Abstract T3320, and Thoma et al., Capsugel Technical Bulletin 1986, 1-16]을 참고하기 바란다.
이상에서 논의된 단점을 극복하기 위한 시도에는, (i) 적은 수-용해가능한 양의 산-불용성 중합체를, 다량의 통상적인 필름 형성 중합체와 함께 사용하는 것; (ii) 수-불용성 중합체를 염화시켜 수용성 유도체를 얻는 것; (iii) 수성 침지 용액 대신에 유성 침지 용액을 사용하는 것; 및 (iv) 중합체 용해를 요하지 않는 대안적인 기술, 예컨대 사출 성형을 사용하는 것이 포함된다. 이에 대해서는 예를 들어, WO 2004/030658; WO 2008/119943; EP 1447082; US 4,138,013; US 2,718,667; EP 223685 A1; 문헌 [Han et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 98, No. 8, August 2009]; 및 [Kirilmaz L., S.T.P. Pharma Sciences, November 10, 1993, 3/5 (374-378)]을 참고하기 바란다.
이 과정에도 불구하고, 상기 기술의 대다수는 여전히 장용성 중합체(산 불용성 중합체)의 첨가를 필요로 하고, 염 또는 pH 조절제도 필요하며, 다수의 처리 단계를 필요로 하고/하거나, 비-수성 매질 중에서 처리되어야 한다. 따라서, 최적의 화학적 및 기계적 특성을 유지하면서, 통상적인 산 불용성 중합체 및/또는 비-수성 매질을 필요로 하지 않거나, 추가 처리 단계, 예를 들어 장용성 중합체의 코팅 또는 이중 침지를 필요로 하지 않는, 장용성 특성을 나타내는 경질 캡슐 쉘을 생성시키는 신속하고 안전하며 경제적인 방법을 개발하는 것이 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면은, 경질 캡슐 쉘의 제조에 사용하기에 적절한 고체 함량, 실온에서의 점도, 경화(setting) 특성, 유동학적 특성을 나타내는, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)를 포함하는 수성 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 상기 언급한 수성 조성물로부터 얻어진 필름 및 경질 캡슐 쉘로서, 상기 필름 및/또는 경질 캡슐 쉘이 벌크한 장용성 특성을 나타내며 최적의 화학적 및 기계적 특성, 예를 들어 붕해 프로파일, 용해 프로파일, 필름 두께, 인장 강도 값을 나타내는, 필름 및 경질 캡슐 쉘에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 비-수성 매질/용매를 함유하지 않는 장용성 특성을 나타내는, 필름 및 경질 캡슐 쉘을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 벌크한 장용성 특성을 나타내는 경질 캡슐 쉘(이것은 또한, 이하에서 "장용성 경질 캡슐 쉘"로 지칭됨)를 제조하기 위한, 신속하고 경제적이고 안전하고 용이하게 실시되는 침지-성형 방법을 제공한다. 더욱 또 다른 측면에서, 본 발명은, 경질 캡슐 쉘을 제조하기 위한, 신속하고 경제적이며 안전하고 용이하게 실시되는 "한 단계" 침지-성형 방법으로서, 통상적인 필름 형성 비-장용성 중합체가 더 이상 함께 존재할 필요가 없는, "한 단계" 침지-성형 방법을 제공한다.
정의
본원에 사용된 하기 용어, 표현 및 기호는, 이들이 사용되는 문맥이 반대되는 것을 나타내는 경우를 제외하고는, 일반적으로 이하에 설명된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 "임의적인" 또는 "임의적으로"는, 후속적으로 설명된 사건 또는 환경이 나타날 수 있거나 나타나지 않을 수 있음을 의미하고, 상기 설명에는 사건 또는 환경이 나타나는 예 및 그렇지 않은 예가 포함된다.
본원에 사용된 "w/w %"는, 총 중량의 퍼센트로서의 중량을 의미한다.
용어 "약"은 대략적으로, 근방에서, 대략, 또는 주변을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이것은 경계를 설명된 수치 값 위 및 아래로 확장시킴으로써 그 범위를 변형시킨다. 반대되는 것을 나타내지 않는다면, 하기 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 설명된 수치 파라미터는 근사치인 것으로 이해되어야 한다. 적어도 그리고 등가 개념의 적용을 청구범위의 범주로 제한시키기 위해서가 아니라, 수치 파라미터는 기재된 유효 숫자의 수 및 일반적 반올림 기술의 적용의 측면에서 읽혀져야 한다.
반대되는 것을 나타내지 않는다면, "셀룰로스 아세테이트 프탈레이트"는 또한 CAP로도 지칭되는데, 이것은 하기 대안적인 명칭으로 중합체 분야에서 일반적으로 공지되어 있다: CAS 등록 번호 9004-38-0; 화학적 일반 동의어, 예컨대 아세틸 프탈릴 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 수소 1,2-벤젠디카르복실레이트, 셀룰로스 아세테이트 수소 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 모노프탈레이트, 셀룰로스 아세토프탈레이트, 및 셀룰로스 아세틸 프탈레이트; 및 비-독점적 명칭, 예컨대 셀아세페이트(cellacephate)(영국 약전), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(일본 약전), 셀룰로시 아세타스 프탈라스(유럽 약전), 및 셀아세페이트(cellacefate)(미국 약전).
반대되는 것을 나타내지 않는다면, "비-염화(salified) CAP"는, CAP 유리 산 잔기(예를 들어, 분자 내에 존재하는 프탈레이트 및 아세테이트 모이어티의 카르복실산 잔기)가 염화되지 않음을 의미한다. 예를 들어, 주기율표의 제I 및 II족 원소의 카르보네이트, 비카르보네이트, 수소 포스페이트 및 히드록시드, 또는 질소 함유 염기 화합물(예를 들어, 암모니아, 또는 1급, 2급 또는 3급 유기 아민, 또는 아민 유도체)은 배제된다. CAP는, 본원에서 설명된 대로, 경질 캡슐 쉘 및 캡슐의 제조 단계 중 임의의 하나에서 비-염화될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 기술적으로 관계없는 양의 CAP의 원치않는 염화가, 경질 캡슐 쉘 및 캡슐의 제조 방법에서 사용된 다른 성분 중에 염화되는 염기성 불순물이 존재함으로 인해서, 허용될 수 있다. 유사하게, 구매된 비-염화 CAP가 불순물로 염화 CAP를 함유하는 경우, 이것은 허용가능하다. 몇몇의 예에서, 염화된 CAP의 미량 또는 불순물이 본 발명의 수성 조성물, 경질 캡슐 쉘 또는 캡슐 중에 존재할 수 있다. 염화된 CAP의 미량 또는 불순물은 예를 들어, 존재하는 전체 CAP의 중량에 대해 1 중량% 미만일 수 있다.
반대되는 것을 나타내지 않는다면, CAP는 본원에서 설명된 수성 조성물 중에서 분산된 상태로 존재한다. 따라서, 상기 수성 조성물은 약 0.1 내지 약 10 마이크로미터 범위의 평균 직경을 갖는 미분된 비염화 CAP 고체 입자를 포함한다. CAP 분산액은 상업적으로 입수가능하고, 구매되거나(예를 들어, FMC 아쿠아코트(Aquacoat)® CPD30) 상업적으로 입수가능한 비염화 CAP 분말(예를 들어, 이스트맨 케미컬(Eastman chemical)로부터 입수가능한 FMC 아쿠아테릭(Aquateric)® 제품또는 CAP)을 물에 재분산시켜서 얻어질 수 있다. 본원에서 설명된 수성 조성물 내 다른 성분, 예를 들어 가공 보조제는, 이러한 다른 성분의 용해도 특성에 따라 다르지만, 용해된 상태, 분산된 상태, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다.
상기 용어 "고체"에는, 본원에서 설명된 수성 조성물, 캡슐 쉘 및 캡슐 중에 존재하는 적어도 모든 비-수성 성분이 포함된다. 예를 들어, "고체"에는 성분 a)(또는 (A)) 및 b)(또는 (B)), 및 또한 임의의 추가적이고 임의적인 성분들이 포함되지만 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 고체에는, CAP(예를 들어, 이스트맨 케미컬 제품인 CAP), 가공 보조제, 상업적으로 입수가능한 CAP 제품, 예를 들어, FMC 아쿠아테릭 또는 아쿠아코트 CPD 30® 중에서 사전-제제화된 모든 임의적인 비-수성 성분이 포함된다. 기타 고체는, 본원에서 설명된 수성 조성물, 캡슐 쉘 및 캡슐의 임의적인 성분과 관련하여 이하에서 논의되어 있다.
반대되는 것을 나타내지 않는다면, 본원에서 설명된 경질 캡슐에는, 인간 또는 동물 대상체에게 경구 투여하도록 의도된, 동일하거나 유사한 형태의 상업적으로 입수가능한 통상적인 경질 캡슐이 포함된다. 본원에서 설명된 경질 캡슐은, 상이한 공정, 예컨대 이하에서 논의된 침지 성형 방법 및 통상적인 장치를 사용하여 제조될 수 있다. 이하에서 상세하게 설명된 바대로, 핀 금형은 수성의 필름 형성용 조성물 내로 침지되고 후속적으로 인출될 수 있다. 그 후, 성형 핀 표면 상에 형성된 필름을 건조시키고 핀을 제거하고 목적하는 길이로 절단하여, 캡슐 덮개 및 몸체를 얻을 수 있다. 일반적으로, 덮개 및 몸체는 측벽, 개방된 단부 및 폐쇄된 단부를 갖는다. 상기 부분의 각각의 측벽의 길이는 일반적으로 캡슐 직경보다 크다. 캡슐 덮개 및 몸체는, 이 측벽이 부분적으로 중첩되어 경질 캡슐 쉘이 얻어지도록 함께 짧게 결합될 수 있다.
본원에서 설명된 용어 "부분적으로 중첩된다"는, 덮개 및 몸체가 짧게 결합되는 경우, 상기 덮개의 측벽이 상기 몸체의 전체 측벽에 수용되도록 동일하거나 유사한 길이를 갖는 덮개 및 몸체의 측벽을 포함하는 것으로 의도된다.
반대되는 것을 나타내지 않는다면, "캡슐"은 충전된 캡슐 쉘을 지칭하는 반면, "쉘"은 구체적으로 비어있는 캡슐을 지칭한다. 본원에서 설명된 경질 캡슐 쉘이 액체 형태의 물질로 충전될 수 있기 때문에, 상기 경질 캡슐은 통상적인 기술에 따라 밀봉되거나 밴딩될 수 있다. 대안적으로, 경질 캡슐 쉘은 통상적인 기술에 비해 특정 이점, 예를 들어 빈 덮개 및 몸체를 미리 로킹하는 능력, 또는 상이한 위치에서 또는 특정 시간에서 충전 단계의 완료를 제공하는 특정 캡슐 쉘 디자인을 갖도록 제조될 수 있다. 상기 디자인의 예는, 예를 들어 WO 2009/138920 및 WO 2009/050646에서 확인할 수 있다.
용어 "활성 성분"은, 제약학적으로 또는 생리학적으로 활성인, 본원에서 설명된 조성물, 캡슐 쉘 및 캡슐의 한 성분을 나타내는데 사용된다. 따라서, 제약학적으로 또는 생리학적으로 활성이거나 지연 방출의 이점을 취할 수 있는 임의 화합물이 활성 성분으로 간주될 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 카페인이 활성 성분인 것으로 간주될 것이다.
반대되는 것을 나타내지 않는다면, "벌크한 장용성 특성"은, 본원에서 설명된 캡슐 쉘이 알칼리성 장 분비액 중에서 용해되거나 또는 이에 의해 붕해되지만, 위의 산 분비액 중에서는 실질적으로 불용성이거나 저항성임을 의미한다. 붕해 및 용해 특성은 <701>, USP34-NF29, 276면; <711>, USP34-NF29, 278면; 및 <2040>, USP34-NF29, 871면에 따라 시험될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 장용성 경질 캡슐 쉘을 제조하기 위한 수성 조성물로서, 상기 조성물이,
(a) 비-염화 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)의 수성 분산액으로서, 상기 CAP가 상기 수성 조성물의 총 중량의 약 10 중량% 내지 약 40 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 수성 분산액;
(b) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 삼블록 중합체 또는 그의 혼합물로부터 선택되고, 약 1000 내지 약 20000 범위의 평균 분자량 및 약 10% 내지 약 85% 범위의 폴리옥시에틸렌 비율을 가지며, 상기 수성 조성물의 총 중량의 약 4 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재하는 하나 이상의 가공 보조제; 및
(c) 물
을 포함하는, 수성 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, CAP는 수성 조성물 중에서 장용성 특성을 나타내는 유일한 중합체이다. 따라서, 한 실시양태에서, 수성 조성물은 CAP를 제외하고 장용성 특성을 나타내는 중합체, 예를 들어 폴리메타크릴레이트(메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트 또는 에틸 아크릴레이트의 공중합체 - 예를 들어, 유드라지트(Eudragit)® 장용성 부류의 성분, 예컨대 유드라지트® L); 비 CAP 셀룰로스 기재 중합체, 예를 들어 CAT(셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트); HPMCAS(히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트); HPMCP(히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트); CMEC(카르복시 메틸 에틸 셀룰로스); 또는 폴리비닐 유도체, 예를 들어 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(코테릭(Coateric)® 부류 성분)를 함유하지 않는다.
본원에서의 수성 조성물의 이점은, 설명된 CAP 양에 의해, 경질 캡슐 쉘에 대한 베이스 필름 형성 중합체로 통상적으로 사용되는 다른 필름 형성 중합체(들)를 혼입시킬 필요없이, 예를 들어 침지 성형 방법을 사용하여 경질 캡슐 쉘의 제조가 가능하다는 점이다. 말하자면, 비-염화 CAP가 가공 보조제와 함께 충분한 필름 형성 특성, 예컨대 열 특성(DSC 및 MFT), 열-유동학적 특성 및 기계적 특성(예를 들어, 영률 및 취성)이 부여된 필름을 형성시키는 양으로 사용될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 상기 수성 조성물에는, 경질 캡슐 쉘에 대한 베이스 필름 형성 중합체로 통상적으로 사용되는 필름 형성 중합체(들)가, 상기 쉘의 중량에 대해 5 중량% 미만, 예를 들어 1 중량% 미만의 양으로 포함될 수 있다. 대안적으로, 한 실시양태에서, 수성 조성물에는 경질 캡슐 쉘에 대한 베이스 필름 형성 중합체로 통상적으로 사용된 필름 형성 중합체(들)가 함유되지 않는다.
한 실시양태에서, 경질 캡슐 쉘에 대한 베이스 필름 형성 중합체로 통상적으로 사용된 필름 형성 중합체(들)에는, 예를 들어 셀룰로스 비-장용성 유도체가 포함된다. 그 예에는, HPMC(예를 들어, USP30-NF25에서 정의된, HPMC 유형 2910, 2906 및/또는 2208), 젤라틴, 풀루란, PVA 및 비 장용성 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필 전분이 포함된다.
한 실시양태에서, 상기 가공 보조제에는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 중합체 - 성분 b) 및 B)가 포함된다. 이 성분은 또한 중합체 분야에서 하기 동의어로 공지되어 있다: 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸렌=폴리옥시프로필렌 공중합체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 중합체 부류의 상업용 명칭은 루트롤(Lutrol)®, 모놀란(Monolan)®, 플루로닉(Pluronic)®, 수프로닉(Supronic)®, 신퍼로닉(Synperonic)®; CAS 명칭 α-히드록시-ω-히드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌)블록 공중합체; CAS 번호 9003-11-6. 단지 성분 b)에 대해서는 하기 사항을 참고하기 바란다. 그러나, 둘 모두의 성분이 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 중합체를 포함하기 때문에, 이러한 참고내용은 성분 B)에 대해서만 유효한 것으로 이해되어야 한다.
한 실시양태에서, 성분 b)는 폴록사머(poloxamer) 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 폴록사머는 널리 공지된 비-이온성 중합체이다. 폴록사머의 예는, 예를 들어 US 3,740,421에서 확인될 수 있다.
용어 폴록사머 또는 폴록사머들은, 하기 화학식 I의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌(POE-POP-POE) 삼블록 공중합체를 지칭한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, a 및 b는 정수이고 중합 공정 및 중합 공정 조건에서 사용된 POE 및 POP의 초기 양에 의해 결정된다. 약 1000 내지 약 20000의 분자량 범위에서, 최종 중합체의 목적하는 친수성/소수성 특성(POE 블록이 친수성을 가져오는 반면, POP 블록이 소수성을 가져오기 때문에)을 기초로 적절한 a/b 비가 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 맥락에서 적합한 폴록사머에는, 친수성 및 친지질성 모이어티의 친수성-친지질성 균형값(HLB)이 5 초과, 예컨대 7 초과, 및 12 초과인 것들이 포함된다.
한 실시양태에서, 폴록사머는 USP32-NF27 "폴록사머" 논문에서 정의된 것들로부터 선택된다. 상기 제품의 예로는, 각각 2090 내지 2360 및 7680 내지 9510의 평균 MW 범위; 및 각각 약 45% 내지 약 80%의 폴리에틸렌 옥시드 비를 갖는, 폴록사머 124 및 폴록사머 188이 있다. 폴록사머, 예컨대 USP32-NF27 폴록사머의 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
한 실시양태에서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 중합체에는 폴록사머 124(바스프로부터 루트롤® L44로 상업적으로 입수가능함)가 포함된다.
한 실시양태에서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 중합체에는 폴록사머 188(바스프로부터 플루로닉® F68NF로 상업적으로 입수가능함)이 포함되거나 이로 이루어진다.
한 실시양태에서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 중합체에는 폴록사머 124와 188의 혼합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 중합체는, 폴록사머 124의 양(amount)과 폴록사머 188의 양 사이의 비가 0 내지 약 0.9, 예컨대 약 0.2 내지 0.9 및 약 0.7 내지 약 0.9의 범위인, 정의된 폴록사머 188 및 폴록사머 124를 포함하는 혼합물이다.
한 실시양태에서, 가공 보조제에는 약 1000 내지 약 20000 범위의 평균 분자량을 갖는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 삼블록 중합체가 포함되는데, 상기 가공 보조제는 본 발명의 수성 조성물의 총 중량에 대해 약 4 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 가공 보조제에는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 삼블록 중합체의 혼합물이 포함되는데, 상기 혼합물 내 각각의 중합체는 약 1000 내지 약 20000 범위의 평균 분자량을 가지며, 상기 가공 보조제는 수성 조성물의 총 중량에 대해 약 4 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재한다.
본원에서 설명된 수성 조성물 및 본원에서 설명된 쉘에서, 상기 정의된 가공 보조제는 수성 조성물의 총 중량에 대해 약 4 중량% 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 4 중량% 내지 약 15 중량%, 및 약 5 중량% 내지 약 11 중량% 범위의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 수성 조성물에는 조성물의 총 중량에 대해 합산 중량으로 약 14.9 % 중량% 내지 약 50 중량% 범위의, 고체, 예컨대 CAP 및 하나 이상의 가공 보조제의 총량이 포함된다. 다른 실시양태에서, 고체의 총량은 조성물의 총 중량의 약 20 중량% 내지 약 50 중량%, 및 약 25 중량% 내지 약 40 중량%의 범위이다.
한 실시양태에서, CAP 및 하나 이상의 가공 보조제의 총량은 조성물의 총 중량에 대해 합산 중량으로 약 14.9 중량% 내지 약 50 중량%, 예를 들어 약 20 중량% 내지 약 50% 및 약 25 중량% 내지 약 40 중량%의 범위이다.
한 실시양태에서, 비-염화 CAP는 수성 조성물의 총 중량에 대해 약 10 중량% 내지 약 40 중량%, 예를 들어 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 및 약 15 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 비-염화 CAP는 본 발명의 수성 조성물 또는 설명된 캡슐 쉘 또는 캡슐 중에 존재하는 유일한 CAP이다.
한 실시양태에서, 가공 보조제는 폴록사머 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본원에서 설명된 수성 조성물에는, 하나 이상의 (d) 제약상 허용되는 제제, 식품용으로 허용되는 착색제, 또는 그의 혼합물이 포함될 수 있다.
상기 제제는, 아조-, 퀴노프탈론-, 트리페닐메탄-, 잔텐- 또는 인디고이드 염료; 산화철 또는 수산화철; 이산화티타늄; 또는 천연 염료 및 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 추가 예로는, 페이턴트(patent) 블루 V, 산 브릴리언트(brilliant) 그린 BS, 레드 2G, 아조루빈, 폰소(ponceau) 4R, 아마란트, D+C 레드 33, D+C 레드 22, D+C 레드 26, D+C 레드 28, D+C 옐로우 10, 옐로우 2G, FD+C 옐로우 5, FD+C 옐로우 6, FD+C 레드 3, FD+C 레드 40, FD+C 블루 1, FD+C 블루 2, FD+C 그린 3, 브릴리언트 블랙 BN, 카본 블랙, 산화철 블랙, 산화철 레드, 산화철 옐로우, 이산화티타늄, 리보플라빈, 카로틴, 안토시아닌, 울금, 코치닐 추출물, 클로로필린, 칸타산틴, 카라멜, 베타닌 및 칸두린(Candurin)® 진주빛 안료가 있다. 칸두린®은 독일 담슈타트에 소재한 머크(Merck KGaA)에 의해 제조되고 판매되는데, 이는 많은 국가에서 식품용 및 제약상 착색제로 승인된 이산화티타늄 및/또는 산화철, 및 컬러 캐리어(color carrier)로 칼륨 알루미늄 실리케이트로 이루어진다. 후자는 천연이며 또한 광범위하게 승인된, 또한 "운모"라는 이름으로 공지된 실리케이트이다.
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 제제, 식품용으로 허용되는 착색제, 또는 그의 혼합물은, 본 발명의 수성 조성물의 총 중량에 대해 약 0 내지 약 5 중량%, 예를 들어 약 0 중량% 내지 약 2.5 중량%, 및 약 0 내지 약 1.5 중량% 범위의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 본원에서 설명된 수성 조성물에는 하나 이상의 필름 형성 보조제(e)가 추가로 포함된다.
한 실시양태에서, 용어 "필름 형성 보조제"에는, 캡슐 쉘, 특히 경질 캡슐 쉘의 제조에 통상적으로 사용된 하나 이상의 가소제, 및/또는 하나 이상의 점도 개선제, 즉 경질 캡슐 쉘의 침지 성형 제조을 위한 수성 조성물의 점도를 최적화시키는데 통상적으로 사용된 천연 및 합성 물질이 포함된다. 가소 특성을 나타내는 필름 형성 보조제에는, 프탈릭 에스테르(예를 들어, 디메틸-, 디에틸-, 디부틸-, 디이소프로필- 및 디옥틸-프탈레이트); 시트르산 에스테르(예를 들어, 트리에틸-, 트리부틸-, 아세틸트리에틸- 및 아세틸트리부틸-시트레이트); 인산 에스테르(예를 들어, 트리에틸-, 트리크레실-, 트리페닐-포스페이트); 알킬 락테이트; 글리세롤 및 글리세롤 에스테르; 오일 및 지방산 에스테르; 부틸 스테아레이트; 디부틸 세바케이트; 디부틸 타르트레이트; 디이소부틸 아디페이트; 트리부티린; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리옥시에틸렌(PEO); 및 그의 혼합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 필름 형성 보조제는 증점제, 구조화제, 계면활성제 및 가소제, 예를 들어 히프로멜로스; 알킬 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체; 폴리비닐 아세테이트 유도체(PVAP); 폴리사카라이드; 글리세릴 에스테르; 글리콜 에스테르; 소르비탄 모노에스테르; 소르비탄 폴리옥시에틸렌 에스테르; 폴리옥시에틸렌(POE) 에테르; 글리세롤; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리올; 지방산 에스테르; 글리세롤 폴리에틸렌, 글리콜 리시놀레에이트; 매크로골글리세리드; SLS; 트리에틸 시트레이트(TEC); 트리아세틴; 알킬 프탈레이트; 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 필름 형성 보조제는 HPMC, HPC, EC, MC, CMEC, HPMCAS 및 HPMCP로부터 선택된다.
한 실시양태에서, CAP와 상용성을 나타내는 필름 형성 보조제는 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC, HPC) 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 점도 개선 특성을 나타내는 필름 형성 보조제는 구아르 검, 크산탄, 카라기난, 겔란 검, 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 알킬 셀룰로스, 폴리사카라이드, 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 가소성 및 점도 개선 특성 둘 모두를 나타내는 필름 형성 보조제는, 글리세릴 에스테르(예를 들어, 글리세릴 모노올레에이트 및 모노리놀레에이트, 중쇄 트리글리세리드, 즉 글리콜의 C6-C12 지방산 에스테르); 글리콜 에스테르(예를 들어, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트 및 모노라우레이트); 소르비탄 모노에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노라우레이트 및 모노올레에이트); 소르비탄 폴리옥시에틸렌 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트 및 모노올레에이트); 폴리옥시에틸렌(POE) 에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 도데실 에테르); 글리세롤; 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 4000, PEG 6000); 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트; 리놀레오일 매크로골글리세리드; 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 필름 형성 보조제는 소르비탄 모노에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노라우레이트 및 모노올레에이트); 소르비탄 폴리옥시에틸렌 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트 및 모노올레에이트); 폴리옥시에틸렌(POE) 에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 도데실 에테르); 글리세롤; 폴리비닐 아세테이트 유도체(PVAP), 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC, HPC, EC, MC, CMEC, HPMCAS, HPMCP) 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 필름 형성 보조제는, 본 발명의 수성 조성물의 총 중량에 대해 약 0 중량% 내지 약 15 중량%, 예컨대 약 0 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0 중량% 내지 약 8 중량% 범위의 양으로 수성 조성물 중에 존재한다.
한 실시양태에서, 물(c)은 USP32 및 USP34-NF29에서 USP 정제수로 정의된 제약상 용도에 대해 허용되는 방식으로 정제된다. 본원에서 설명된 수성 조성물은 비-수성 용매를 미량으로 허용하는 것으로 이해될 것이다. 전형적인 비-수성 용매는 예를 들어, 에탄올, 또는 용매, 염소화 용매, 에테르로 통상적으로 사용되는 다른 낮은 MW의 알콜이다.
한 실시양태에서, 수성 조성물에는 이상에서 정의된 성분 a), b), c) 및 e)가 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 수성 조성물에는 이상에서 정의된 성분 a), b), c), d) 및 e)가 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한, 본원에서 설명된 수성 조성물을 포함하는 캡슐 쉘을 예를 들어, 벌크한 경질 캡슐 쉘로 제공한다.
한 실시양태에서, 경질 캡슐 쉘은 상기 개시된 수성 조성물 및 이하에 개시된 방법, 예를 들어 침지 성형을 사용하여 얻어질 수 있다.
한 실시양태에서, 설명된 경질 캡슐 쉘은 약 250 ㎛ 미만, 예를 들어 약 150 ㎛ 및 약 70 ㎛의 쉘 두께(쉘의 물 함량이 쉘의 중량에 대해 6 중량% 미만이 되도록 건조시킨 후의)를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 쉘 두께는 약 70 내지 약 150 ㎛의 범위일 수 있다.
상기 언급된 쉘 두께 값은, 불가능하지 않다면, 침지 성형에 대해 대안적인 제조 방법으로 얻기 어려운 것임에 주목해야 한다. 예를 들어, 사출 성형 기술에 의해서는 전형적으로 약 300 내지 약 500 ㎛의 쉘 두께가 생성된다.
한 실시양태에서, 쉘은 추가의 하나 이상의 중합체 층으로 외부적으로 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 대안적으로, 상기 쉘은 일층, 즉 외부의 추가 중합체 층이 존재하지 않는다. 따라서, 한 실시양태에서, 어떠한 추가적인 기능성 중합체 층도 존재하지 않는다.
반대되는 것을 나타내지 않는다면, 기능성 중합체 층은, 코팅된 쉘에 특정의 기계적 또는 화학적 특성을 제공하는 기능성 중합체를 함유하는 층을 의미한다. 기능성 중합체는, 제약상 고체 투여 형태를 코팅시키는데 통상적으로 사용된 장용성 중합체 및/또는 결장 방출 중합체(즉, 대상체의 결장 영역에서, 코팅된 투여 형태의 붕해를 달성하는데 사용되는 중합체)이다. 경질 캡슐 코팅에 적용된 이러한 중합체의 개요는 예를 들어, WO 2000/018377에서 확인할 수 있다. 캡슐 밴딩 또는 밀봉은 현재 추가적인 외부 층(들)을 적용하는 것으로 간주되지 않으므로, 밴딩되거나 밀봉된 캡슐 쉘 및 캡슐은 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은
(A) 캡슐 쉘의 총 중량의 약 40 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 양으로 존재하는 비-염화 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP);
(B) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 삼블록 중합체 또는 그의 혼합물로부터 선택되고, 약 1000 내지 약 20000 범위의 평균 분자량 및 약 10% 내지 약 80% 범위의 폴리옥시에틸렌 비율을 가지며, 상기 캡슐 쉘의 총 중량의 약 15 중량% 내지 약 49 중량% 범위의 양으로 존재하는 하나 이상의 가공 보조제; 및
(C) 물
을 포함하는, 벌크한 장용성 경질 캡슐 쉘을 제공한다.
한 실시양태에서, 비-염화 CAP는 쉘의 총 중량에 대해 약 45 중량% 내지 약 65 중량% 또는 약 55 중량% 내지 약 65 중량% 범위의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 가공 보조제는 각각 상기 조성물 및 쉘 내 상기 CAP의 총 중량에 대해 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 40 중량% 범위의 양으로 존재한다. 상기 쉘은 수성 조성물과 관련하여 이상에서 논의된 가공 보조제 중 임의의 하나 또는 가공 보조제의 혼합물을 포함할 수 있다.
물의 전형적인 양은 쉘의 총 중량에 대해 20 중량% 미만, 예컨대 쉘의 총 중량에 대해 10 중량% 미만, 8 중량% 미만, 및 6 중량% 미만이다.
한 실시양태에서, 외부 공기의 상대 습도와 평형화된 물의 양은 캡슐 쉘의 총 중량의 약 2 중량% 내지 약 20 중량%의 범위이다.
한 실시양태에서, 경질 캡슐 쉘에는 하나 이상의 캡슐화된 활성 성분이 추가로 포함된다. 따라서, 캡슐에는 인간 및/또는 동물에서 위장 부작용과 관련된 하나 이상의 물질 및/또는 하나 이상의 산-불안정 물질이 충전될 수 있다.
한 실시양태에서, 산-불안정 물질은 대상체의 위에 존재하는 산 환경에서 화학적으로 분해되거나 개질되는 천연 또는 합성 물질이다. 한 실시양태에서, 위 부작용과 관련된 물질은 인간 또는 동물의 경구 투여로 의도된 제약상 약제 또는 조성물로서, 인간 또는 동물로의 경구 투여 시에 위에서의 이 물질의 방출은 위 부작용, 예컨대 위 역류, 또는 위 점막의 생리학적 및/또는 구조학적 보전성의 손상(예를 들어, 위 궤양)과 관련된다.
한 실시양태에서, 상기 하나 이상의 활성 성분에는 고체, 반-고체 또는 액체 형태가 포함된다.
한 실시양태에서, 쉘에는 이상에서 정의된 성분(D), 하나 이상의 제약상 또는 식품용으로 허용되는 착색제가 추가로 포함된다. 하나 이상의 제약상 허용되는 제제 또는 식품용으로 허용되는 착색제는, 쉘의 총 중량에 대해 0 내지 약 15 중량%, 예컨대 0 내지 약 10 중량% 및 0 내지 약 8 중량% 범위의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 쉘에는 이상에서 정의된 성분 (E), 필름 형성 보조제가 추가로 포함된다. 필름 형성 보조제는, 쉘의 총 중량에 대해 0 내지 약 40 중량%, 예컨대 0 내지 약 30 중량% 및 0 내지 약 25 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 쉘에는 이상에서 정의된 성분 A), B), C) 및 E)가 포함될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 쉘에는 이상에서 정의된 성분 A), B), C), D) 및 E)가 포함될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한, 본원에서 설명된 경질 캡슐 쉘 및 경질 캡슐 쉘의 제조 방법으로서, 상기 캡슐 쉘이 pH 약 1.2에서의 약 2 시간의 시간 후 전체 캡슐화된 하나 이상의 활성 성분의 약 10% 미만의 붕해 방출을 포함하는, 경질 캡슐 쉘 및 경질 캡슐 쉘의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한, 본원에서 설명된 경질 캡슐 쉘 및 경질 캡슐 쉘의 제조 방법으로서, 상기 캡슐 쉘이 pH 약 1.2에서의 약 2 시간의 시간 후 전체 캡슐화된 하나 이상의 활성 성분의 약 10% 미만의 용해 방출(dissolution release)을 포함하는, 경질 캡슐 쉘 및 경질 캡슐 쉘의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 상기 경질 캡슐 쉘은 pH 약 1.2에서의 약 2 시간의 시간 후 전체 캡슐화된 하나 이상의 활성 성분의 약 10% 미만의 붕해 방출, 및 pH 약 1.2에서의 약 2 시간의 시간 후 전체 캡슐화된 하나 이상의 활성 성분의 약 10% 미만의 용해 방출을 포함한다.
한 실시양태에서, 용해 방출은 pH 약 6.8에서의 약 45분의 시간에서, 전체 캡슐화된 하나 이상의 활성 성분의 약 80%이다.
한 실시양태에서, 캡슐 쉘은, 이들이 이상에서 기재된 붕해 및 용해 프로파일을 적어도 조화시키는 용해 및 붕해 프로파일을 갖는 경우, 벌크한 장용성 특성을 갖는다. 장용성 매질 내에서 이러한 붕해 및 용해 프로파일은, 불가능하지 않다면, 더욱 적은 양의 장용성 중합체(CAP를 포함하는)를 함유하는 수성 조성물을 사용하여 얻어지는 캡슐 쉘에 의해서는 얻어지기가 어렵다. 장용성 중합체를 설명된 분산액이 아닌 용액으로 사용하는 것이 통상적인 사용이었기 때문에, 훨씬 더 적은 양의 장용성 중합체를 사용하는 것은 여기서는 적용되지 않는 주요한 특성인 것으로 간주되었다.
설명된 충전된 캡슐은 영구적인 결합을 얻기 위한 적절한 기술을 사용함으로써 변경 방지(tamper-proof)로 제조될 수 있다. 전형적으로, 밀봉 또는 밴딩 기술이 캡슐 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있는 경우, 이러한 기술이 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 물/에탄올 또는 물/이소프로판올 용액 내 중합체 용액을 사용하여 밴딩 및/또는 밀봉을 실시하는 것이 통상적인 관행이다. 쉘 부분인 성분과 후속적으로 적용된 밴드 또는 밀봉 부분인 성분 사이를 구분하지 않고 밀봉되거나 밴딩된 캡슐 상에서 원소 분석이 실시된다면, 그러한 미량의 비-수성 용매가 확인될 수 있다.
본원에서 설명된 수성 조성물을 포함하는 상기 언급된 캡슐 쉘 및 캡슐의 제조 방법이 또한 개시된다. 높은 고체 함량에도 불구하고, 비-염화 CAP가 용액으로서가 아닌 분산된 상태로 존재하는 경우, 본원에서 설명된 수성 조성물은 낮은 점도를 갖는다. 수성 조성물의 낮은 점도 때문에 용이하고 유리한 침지 성형 방법이 얻어지게 된다.
한 실시양태에서, 10 RPM의 속도에서 스핀들 27이 장착된 브룩필드 점도계를 사용하여 21℃에서 측정되는 경우, 본원에서 설명된 수성 조성물의 점도는 약 1 cP 내지 약 5000 cP, 예를 들어 약 500 cP 내지 약 3000 cP, 및 약 1000 cP 내지 약 2500 cP의 범위이다.
한 실시양태에서, 하기 침지-성형 방법의 맥락에서 사용되는 수성 조성물은 이상에서 논의된 수성 조성물이다. 따라서, 수성 조성물과 관련하여 논의된 임의의 고려사항 및 실시양태가, 본원에서 설명된 침지-성형 방법에 기술적으로 가능한 정도로 적용된다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 벌크한 장용성 경질 캡슐 쉘을 제조하기 위한 침지-성형 방법으로서, 이 방법이
i) (a) 비-염화 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)의 수성 분산액으로서, 상기 CAP가 상기 수성 조성물의 총 중량의 약 10 중량% 내지 약 40 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 수성 분산액;
(b) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 삼블록 중합체 또는 그의 혼합물로부터 선택되고, 약 1000 내지 약 20000 범위의 평균 분자량 및 약 10% 내지 약 85% 범위의 폴리옥시에틸렌 비율을 가지며, 상기 수성 조성물의 총 중량의 약 4 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재하는 하나 이상의 가공 보조제; 및
(c) 물
을 포함하는 수성 조성물을 제공하는 단계;
ii) 상기 수성 조성물을 약 5℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도(T1)로 조정하는 단계;
iii) 성형 핀을, 상기 온도 T1보다 약 15℃ 내지 약 70℃ 높은 범위의 침지 온도(T2)에서 사전가열시키는 단계;
iv) 상기 사전가열된 성형 핀을 상기 수성 조성물 내로 침지시키는 단계;
v) 상기 수성 조성물로부터 상기 핀을 인출시킴으로써 상기 성형 핀 상에서 필름을 형성시키는 단계; 및
vi) 상기 성형 핀 상의 필름을 건조시켜서 벌크한 장용성 경질 캡슐 쉘을 형성시키는 단계
를 포함하는, 침지-성형 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 수성 조성물은 약 5℃ 내지 약 40℃, 예컨대 약 15℃ 내지 약 35℃ 및 약 15℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 단계 ii)에서 유지된다.
한 실시양태에서, 핀은 단계 ii)에서의 수성 조성물의 온도보다 약 15℃ 내지 약 70℃ 높은 범위의 온도에서 사전가열되고 침지된다. 예를 들어, 상기 온도는 단계 ii)에서의 수성 조성물의 온도보다 약 15℃ 내지 약 50℃ 및 약 25℃ 내지 약 50℃ 높은 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 핀은 약 45℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도로 사전가열된다.
한 실시양태에서, 단계 iv)에는 핀의 1회 침지가 포함된다. 말하자면, 요구된 기계적 특성이 제공된 필름을 얻기에 충분하게 핀 표면 상에 물질의 픽업(pick-up)을 얻기 위해서는 핀의 다수회 침지가 필요하지 않다.
한 실시양태에서, 건조 단계 vi)은 경질 캡슐 분야에 전형적으로 적용된 건조 기술에 따라서 실시되는데, 이것은 이러한 목적으로 당업자에게 공지된 장치를 사용하여 실시될 수 있다. 한 실시양태에서, 건조 단계 vi)은 이러한 목적으로 일반적으로 공지된 임의의 기술에 따라서, 예를 들어 핀을 오븐에 위치시킴으로써 실시될 수 있다. 한 실시양태에서, 건조 단계 vi)은 약 20℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서 실시된다.
한 실시양태에서, 성형 방법에는, 경질 캡슐 쉘에 이상에서 개시된 하나 이상의 물질을 충전시키는 단계 vii)가 추가로 포함된다.
한 실시양태에서, 성형 방법에는, 단계 vii)에서 얻어진 충전된 경질 캡슐을 밀봉 및/또는 밴딩시켜서 충전된 경질 캡슐이 변경 방지되게 하는 단계 viii)이 추가로 포함된다.
임의의 이론에 결합시키기 원치 않지만, 온도 T2는 수성 조성물 중에서 유착(coalescence)을 유도하기에 충분히 높은 것으로 생각된다. 수성 조성물이 유착되는 온도는 또한, 최소 필름 형성 온도(MFFT)를 초과하는 경화 온도로 지칭될 수 있다. 경화 온도는 당업자에게 널리 공지되어 있는, 경질 캡슐의 제조에 사용되는 수성 조성물의 한 파라미터이다. 통상적인 방법(예를 들어, HPMC와 같은 셀룰로스 유도체를 사용하여 경질 캡슐 쉘을 제조하도록 공지된 열겔화 침지-성형 방법)과의 차이는 경화 온도로 조성물의 겔화를 확인하는 반면, 본 발명에서는 경화 온도로 조성물의 유착을 확인한다는 것이다.
실시예
쉘(및 캡슐)의 붕해 특성을 시험하기 위한 적합한 시험 과정은 하기와 같다:
각각의 튜브에 디스크가 설치된 6개의 개방 단부를 갖는 투명 튜브로 이루어진 USP 장치 바스켓-랙(basket-rack) 조립체; 붕해 매질: 2시간 동안 NaCl을 사용한 pH 1.2의 모의 위액에 이어, KH2PO4 + NaOH를 사용한 pH 6.8의 모의 장액; 시험 조건: 37℃에서 유지된 유체; 진동 주파수는 30/min이었다; 용해 매질의 부피는 800 ml이었다; 시험된 샘플의 수는 6이었다. 시험 쉘 #0에 락토스와 0.1% B2(인디고 블루)의 혼합물 450 mg을 사전충전시켰다. 캡슐을 튜브 중에 위치시키고 디스크를 위에 놓았다. 그 후, 바스켓을 2시간 동안 모의 위액 중에 위치시킨 다음, 이것을 모의 장액으로 옮겼다.
쉘(및 캡슐)의 용해 특성에 대한 적합한 시험 과정은 하기와 같다:
USP 용해 장치 2(패들(paddle)), 용해 매질: 2시간 동안 0.1N HCl를 사용한 pH 1.2의 모의 위액에 이어, Na3PO4를 사용한 pH 6.8의 모의 장액; 시험 조건: 37℃에서 유지된 유체, 구형 단부를 갖는 실린더 형태의 패들 용기(USP/NF); 회전 속도는 50 rpm이었다; 용해 액체 부피는 750 ml이었다; 샘플의 수는 6이었다. 시험 쉘 #0에 380 mg의 아세트아미노펜을 충전시켰다. 그 후, 캡슐을, 2시간 동안 모의 위액 중에 위치시킨 용기로 옮겼다. 후속하여, 250 ml의 0.20 M 삼염기 인산나트륨을 pH 6.8의 모의 장액에 첨가하였다. 용해 매질 중에 용해된 아세트아미노펜(충전된 양의 %로서의)을 정량화하는데 UV (λ= 300 nm)을 사용하였다. 모의 위액 중에 위치시킨 경우에는 15분 마다, 그리고 모의 장액 중에 위치시킨 경우에는 3분 마다 측정을 실시하였다.
각각 지연 방출 투여 형태에 대해서는 USP32-NF27 논문 <701> 및 <711>에 따라 시험한 경우에, 일단 아세트아미노펜이 충전된 캡슐 쉘은 적어도 하기 프로파일을 나타냈다:
- 붕해: pH 1.2에서 2시간 후에 전체 캡슐화된 아세트아미노펜의 10% 미만의 방출; 및
- 용해: pH 1.2에서 2시간 후에 전체 캡슐화된 아세트아미노펜의 10% 미만이 방출되는데, 상기 아세트아미노펜의 80%는 pH 6.8에서 45분 후에 방출되었다.
시험 프로토콜의 설명
a) 연속 필름을 형성시키는 수성 분산액의 능력에 대한 측정
제조된 수성 분산액을, 캡슈겔(Capsugel) 필름 주조 장치(CAMAG 제품인 변형된 모터화된 박층 크로마토그래피 플레이트 코터 유닛), 또는 임의의 다른 통상적인 인발 코팅 장치를 사용하여 고온(60℃) 유리판 상에서 주조하여 약 100 ㎛의 건조 두께를 갖는 균일한 얇은 필름을 제조하였다. 유리판 상의 주조된 필름을 60℃에서 1시간 동안 오븐 중에서 유지시킨 다음, 충분히 건조되도록 실온 및 50% 상대 습도에서 적어도 2시간 동안 저장하였다. 일단 건조되면, 얻어진 필름을 유리판으로부터 제거하고, 시각적, 물리적 특성 및 열 특성(필름 및 코팅 평가를 위한 표준 조작 과정에 따른 DSC 및 최소 필름 형성 온도(MFFT)를 포함하는)에 대해 평가하였다.
b) 수성 분산액 경화 특성의 평가
캡슐 침지 공정을 재현하기 위해서, 핀의 용액 내로의 침지를 모방하기 위해 간편화된 실험실 규모 장치로 불리우는 핀 실험실 침지기(Pin Lab Dipper)를 개발하였다. 이 장치에는, 핀 침지 프로파일 및 인출 프로파일을 조절하기 위한 전기 보조된 모듈이 구비되어 있었다. 이에 의해 또한 핀 회전이 직립(upright) 위치로 가능해지고 핀 온도가 조절되었다. 침지 단계 후에는 적절한 고온 공기를 사용하는 건조 단계를 실시하였다. 이 시험에 의해, 침지 성형 방법에 의해 스테인레스강 핀 상에서 연속적이고 균일한 필름이 형성될 수 있는지 또는 어떤지 시험된 용액의 잠재적인 경화 특성이 평가되었다.
하기 실시예 1에 대한 경화 조건: 21℃에서 접시형 용기를 침지시키고, 70℃에서 핀을 사전가열시키고, 룸 상대 습도 및 60℃ 온도에서 건조시켰다. 가능한 결함, 중량 및 두께 측정(최상부 벽, 측벽 및/또는 어깨부)에 대해 캡슐 쉘을 시각적으로 평가하였다.
실시예 1: 수성 분산액의 제조
300 ml 반응기에서, 30분 동안 완만하게 교반시키면서 60 g의 폴록사머(바스프 제품인 루트롤 L44)를 140 ml의 정제수와 혼합하였다. 얻어진 용액을 실온에서, FMC 제품인 1000 g의 아쿠아코트 CPD 30 분산액을 함유하는 2 L 반응기에 붓고, 21℃에서 완전한 균질화를 위해 12시간 동안 밤새 교반시켰다. 대개, 제제의 점도는 이러한 숙성(maturation) 단계 동안에 유체(milk)에서 액체 크림으로 약간 증가하였다. 이 분산액으로부터 필름 및 캡슐 쉘을 제조하고, a) 및 b) 아래에서 이상에서 설명된 프로토콜에 따라서 평가하였다.
실시예 2: 폴록사머의 감소된 양의 평가
200 ml 반응기에서, 30분 동안 완만하게 교반시키면서 45 g의 폴록사머 124(루트롤 L44)를 105 ml의 정제수와 혼합하였다. 얻어진 용액을 실온에서, 1000 g의 아쿠아코트 CPD 30 분산액을 함유하는 2 L 반응기에 붓고, 21℃에서 완전한 균질화를 위해 12시간 동안 밤새 교반시켰다(실시예 2). 이 분산액으로부터 필름 및 캡슐 쉘을 제조하고, a) 및 b) 아래에서 이상에서 설명된 프로토콜에 따라서 평가하였다.
실시예 3
150 ml 반응기에서, 30분 동안 완만하게 교반시키면서 30 g의 폴록사머 124(루트롤 L44)를 70 ml의 정제수와 혼합하였다. 얻어진 용액을 실온에서, 1000 g의 아쿠아코트 CPD 30 분산액을 함유하는 2 L 반응기에 붓고, 21℃에서 완전한 균질화를 위해 12시간 동안 밤새 교반시켰다(실시예 3). 이 분산액으로부터 필름 및 캡슐 쉘을 제조하고, a) 및 b) 아래에서 이상에서 설명된 프로토콜에 따라서 평가하였다.
Figure pct00002
(1) 픽업: 스테인레스강 핀 상에서 약 100 ㎛ ± 20 ㎛의 연속적이며 균일한 필름의 형성,
(2) 23% 상대 습도에서 저장된 필름, 인스트론(Instron) 4443, 4 × 0.5 인치 인장 시편을 사용하여 측정됨,
(3) 브룩필드, 스핀들 27, 10 RPM, 21℃에서 측정됨.
실시예 4 내지 10
루트롤 L44 대신에 동일한 비율: 1/5(w/w) 폴록사머(30% 용액)/CAP(30% 분산액) 비로 각각 플루로닉 F108, 플루로닉 F127, 플루로닉 F68, 플루로닉 F87, 플루로닉 L35, 플루로닉 L43, 플루로닉 L62를 사용하여, 실시예 1에 대해 설명된 프로토콜에 따라서 다양한 등급의 폴록사머(바스프 제품인 플루로닉)를 비교하기 위하여 실시예 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 수성 분산액을 제조하였다. 이 분산액으로부터 필름 및 캡슐 쉘을 제조하고, 이것을 a) 및 b) 아래에서 이상에서 설명된 프로토콜에 따라서 평가하였다.
Figure pct00003
(1) 픽업: 스테인레스강 핀 상에서 연속적이며 균일한 층/필름의 형성,
(2) 바스프 기술 데이터시트에 따른 데이터.
실시예 11: 필름 형성 보조제로 히프로멜로스(HPMC)와의 블렌드의 평가
300 ml 반응기에서, 30분 동안 완만하게 교반시키면서 60 g의 폴록사머 124(루트롤 L44)를 140 ml의 정제수와 혼합하였다. 얻어진 용액을 실온에서, 1000 g의 아쿠아코트 CPD 30 분산액 및 600 g의 HPMC 20% 용액을 함유하는 2 L 반응기에 붓고, 21℃에서 완전한 균질화를 위해 12시간 동안 밤새 교반시켰다. 이 분산액으로부터 필름 및 캡슐 쉘을 제조하고, a) 및 b) 아래에서 이상에서 설명한 프로토콜에 따라서 평가하였다.
실시예 12: 불투명도의 측정
300 ml 반응기에서, 30분 동안 완만하게 교반시키면서 60 g의 폴록사머 124(루트롤 L44)를 140 ml의 정제수와 혼합하였다. 얻어진 용액을 실온에서, 1000 g의 아쿠아코트 CPD 30 분산액을 함유하는 2 L 반응기에 붓고, 21℃에서 완전한 균질화를 위해 12시간 동안 밤새 교반시켰다. 숙성시킨 후에, 이산화티타늄 슬러리를 5/95(w/w 슬러리/분산액)의 비로, 21℃에서 완전하게 균질화될 때까지 완만하게 교반시키면서 상기 수득된 분산액에 첨가하였다. 이산화티타늄 슬러리는 21.8%의 TiO2, 19.4%의 20% HPMC 용액, 58.1%의 pH 4 물 및 0.7%의 양이온 화합물, 예컨대 키토산을 포함하고 있었다. 키토산을 우선 pH 4의 물에 사전분산시키고, 이 용액을 밤새 거품제거하였다. 그 후, TiO2를 첨가하고, 고속 균질화기, 예컨대 울트라-터락스(Ultra-Turrax)를 사용하여 최대 속도에서 3×2분 동안 분산시켰다. 그 후, HPMC 용액을 첨가하고, 고속 균질화기를 사용하여 1200 RPM에서 3분 동안 교반시켰다. 또한, 최소량의 물에 분산시킨 0.2% 안료 페이턴트 블루를 완만하게 교반시키면서 최종 제조물에 임의적으로 혼입시켜서, 불투명한 청색 필름 및 캡슐 쉘을 얻었다. 이 분산액으로부터 필름 및 캡슐 쉘을 제조하고, a) 및 b) 아래에서 이상에서 설명된 프로토콜에 따라서 평가하였다.
실시예 13
증점제: 200 mL 반응기에서, 30분 동안 완만하게 교반시키면서 45 g의 폴록사머 124(바스프 제품인 루트롤 L44)를 105 mL의 정제수와 혼합하였다. 별도의 100 mL 비커에서, 3 g의 카르복시메틸 셀룰로스(애쉬랜드(Ashland) 제품인 블라노스(Blanose) 7MF-PH)를, 예를 들어 20분 동안 울트라-터락스 균질화기를 사용하여 고속 균질화시키면서 72 mL의 정제수에 첨가하고 나서, 진공 아래에서 30분 동안 거품제거 단계를 실시하였다. 얻어진 폴록사머 및 블라노스 용액 둘 모두를 실온에서, 1000 g의 아쿠아코트 CPD 30 분산액을 함유하는 2L 반응기에 붓고, 21℃에서 완전한 균질화를 위해 12시간 동안 밤새 교반시켰다. 이 분산액으로부터 필름 및 캡슐 쉘을 제조하고, a) 및 b) 아래에서 이상에서 설명된 프로토콜에 따라서 평가하였다.
실시예 14
300 mL 반응기에서, 하룻밤 동안 80℃에서 완만하게 교반(150 RPM)시키면서 60 g의 폴리옥시에틸렌(다우 제품인 폴리옥스(Polyox) N10)를 140 mL의 정제수와 혼합하였다. 그 후, 얻어진 용액을 실온에서 냉각시키고, 23%의 비염화 CAP 및 약 7% 폴록사머를 포함하는 1000 g의 아쿠아코트 CPD 30 분산액을 함유하는 2L 반응기에 부었다; 이 혼합물을 21℃에서 완전한 균질화를 위해 200 RPM에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 분산액으로부터 필름 및 캡슐 쉘을 제조하고, a) 및 b) 아래에서 이상에서 설명된 프로토콜에 따라서 평가하였다.
실시예 15
겔화제: 300 mL 반응기에서, 30분 동안 완만하게 교반시키면서 1.4 g의 카라기난(카르길(Cargill) 제품인 사티아검(Satiagum) UTC 10 등급 람다)을 140 mL의 정제수와 혼합하였다. 그 후, 60 g의 폴록사머 124(루트롤 L44)를 30분 동안 완만하게 교반시키면서 이 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서, 1000 g의 아쿠아코트 CPD 30 분산액을 함유하는 2L 반응기에 붓고, 21℃에서 완전한 균질화를 위해 12시간 동안 밤새 교반시켰다. 이 분산액으로부터 필름 및 캡슐 쉘을 제조하고, a) 및 b) 아래에서 이상에서 설명된 프로토콜에 따라서 평가하였다.
Figure pct00004
(1) 픽업: 스테인레스강 핀 상에서 연속적이며 균일한 필름의 형성,
(2) 23% 상대 습도에서 저장된 필름, 인스트론 4443, 4 × 0.5 인치 인장 시편을 사용하여 측정됨,
(3) 브룩필드, 스핀들 27, 10 RPM, 21℃에서 측정됨.
실시예 16 내지 18
PLD 상에서 다양한 공정 조건 - 분산 온도의 평가: CAP 및 폴록사머의 수성 분산액을 실시예 1에 따라서 제조하였다. 그 후, 상기 수성 분산액을 전기 보조된 핀 랩 침지기의 침지되는 접시형 용기 내로 붓고 나서 60℃에서 건조시켰는데, 상기 핀 랩 침지기에서는 70℃에서 자동화된(robotized) 고온 핀이 사전결정된 순서에 따라서 침지되고 인출되었다. 상기 침지되는 접시형 용기 온도는 실시예 16, 17 및 18에 대해서 각각 14℃, 18℃ 및 24℃로 설정되었다.
실시예 19 및 20
PLD 상에서 다양한 공정 조건 - 핀 온도의 평가: CAP 및 폴록사머의 수성 분산액을 실시예 1에 따라서 제조하였다. 그 후, 상기 수성 분산액을 전기 보조된 핀 랩 침지기의 21℃에서의 침지 접시형 용기 내로 붓고 나서 60℃에서 건조시켰는데, 상기 핀 랩 침지기에서는 자동화된 고온 핀이 사전결정된 순서에 따라서 침지되고 인출되었다. 상기 핀 온도는 실시예 19 및 20에 대해서 각각 67℃ 및 73℃로 설정되었다.
Figure pct00005
*: 평균 데이터,
(1) 브룩필드, 스핀들 27, 10 RPM, 21℃에서 측정됨.
실시예 21
파일럿 캡슐 기계 상에서 수성 분산액의 평가: 1L 반응기에서, 30분 동안 완만하게 교반시키면서 240 g의 폴록사머(바스프 제품인 루트롤 L44)를 560 mL의 정제수와 혼합하였다. 얻어진 용액을 실온에서, 4000 g의 아쿠아코트 CPD 30 분산액을 함유하는 5L 반응기에 붓고, 21℃에서 완전한 균질화를 위해 12시간 동안 밤새 교반시켰다. 대체로, 상기 제제의 점도는 이러한 숙성 단계 동안에 유체에서 액체 크림으로 약간 증가하였다.
파일럿 기계를 사용한 캡슐의 제조: 상기 형성된 수성 분산액을 통상적인 경질 캡슐 제조 장치의 파일럿 기계의 침지되는 접시로 옮겼다. 상기 침지 용액을 21℃에서 유지하면서, 70℃에서 사이즈 0의 고온의 스테인레스강 핀(핀 몸체 또는 덮개를 파일럿 기계의 상응하는 부분 중에서 70℃에서 사전가열시켰다)을 통상적인 경질 캡슐과 동일한 치수 규격을 갖는 캡슐(몸체 또는 덮개)을 제조하기 위해 잘 규정된 침지 프로파일에 따라서 수성 분산액 내로 침지시켰다. 인출한 다음, 침지시킨 핀을 건조 구역으로 옮기고, 여기서 상기 핀을 규정된 속도, 온도 및 습도에서 고온 공기로 노출시켰다. 건조되면, 얻어진 캡슐의 몸체 또는 덮개 부분을 핀으로부터 제거하고, 절단시키고, 시각적 평가, 및 중량, 치수 평가 및 용해/붕해 시험을 포함하는 물리적 특성 측정을 위해 조립하였다.
실시예 22 및 23
수성 분산액을 실시예 21에 따라서 제조하였다. 그 후, 실시예 21에 대해서 설명된 것과 동일한 프로토콜에 따라서 캡슐을 제조하기 위해, 이 수성 분산액을 통상적인 경질 캡슐 제조 장치의 파일럿 기계의 침지되는 접시로 옮겼다. 고온 스테인레스강 핀을 70℃에서 가열하였다. 상기 침지 용액 및 침지되는 접시형 용기를 각각의 실시예 22 및 23에 대해 19℃ 및 23℃에서 유지하였다.
실시예 24 및 25
수성 분산액을 실시예 21에 따라서 제조하였다. 그 후, 실시예 21에 대해서 설명된 것과 동일한 프로토콜에 따라서 캡슐을 제조하기 위해, 이 수성 분산액을 통상적인 경질 캡슐 제조 장치의 파일럿 기계의 침지되는 접시로 옮겼다. 침지 용액 및 침지되는 접시형 용기를 21℃에서 유지하였다. 상기 고온의 스테인레스강 핀은 실시예 24 및 25에 대해 각각 60℃ 및 65℃에서 가열하였다.
실시예 26
1L 반응기에서, 30분 동안 완만하게 교반시키면서 240 g의 폴록사머 124(루트롤 L44)를 560 ml의 정제수와 혼합하였다. 얻어진 용액을 실온에서, 4000 g의 아쿠아코트 CPD 30 분산액을 함유하는 5L 반응기에 붓고, 21℃에서 완전한 균질화를 위해 12시간 동안 밤새 교반시켰다. 숙성시킨 후에, 이산화티타늄 슬러리를 5/95(w/w 슬러리/분산액)의 비로, 21℃에서 균질화가 완료될 때까지 완만하게 교반시키면서 상기 수득된 분산액에 첨가하였다. 이산화티타늄 슬러리는 21.8%의 TiO2, 19.4%의 20% HPMC 용액, 58.1%의 pH 4 물 및 0.7%의 양이온 화합물, 예컨대 키토산을 포함하고 있었다. 키토산을 우선 pH 4의 물에 사전분산시키고, 이 용액을 밤새 거품제거하였다. 그 후, TiO2를 첨가하고, 고속 균질화기, 예컨대 울트라-터락스를 사용하여 최대 속도에서 3×2분 동안 분산시켰다. 그 후, HPMC 용액을 첨가하고 고속 균질화기를 사용하여 1200 RPM에서 3분 동안 교반시켰다.
또한, 최소량의 물에 분산시킨 0.25% 안료 옐로우 6을 21℃에서 완만하게 교반시키면서 최종 제조물에 임의적으로 혼입시켜서, 불투명한 오렌지색 캡슐 쉘을 얻었다.
상기 형성된 수성 분산액을 통상적인 경질 캡슐 제조 장치의 파일럿 기계의 침지되는 접시로 옮겼다. 상기 침지 용액을 21℃에서 유지하면서, 70℃에서 사이즈 0의 고온의 스테인레스강 핀(핀 몸체 또는 덮개를 파일럿 기계의 상응하는 부분 중에서 70℃에서 사전가열시켰다)을 통상적인 경질 캡슐과 동일한 치수 규격을 갖는 캡슐(몸체 또는 덮개)을 제조하기 위해 잘 규정된 침지 프로파일에 따라서 수성 분산액 내로 침지시켰다. 인출한 다음, 침지시킨 핀을 건조 구역으로 옮기고, 여기서 상기 핀을 규정된 속도, 온도 및 습도에서 고온 공기로 노출시켰다. 건조되면, 얻어진 캡슐의 몸체 또는 덮개 부분을 핀으로부터 제거하고, 절단시키고, 시각적 평가, 및 중량, 치수 평가 및 용해/붕해 시험을 포함하는 물리적 특성 측정을 위해 조립하였다.
실시예 27
1L 반응기에서, 30분 동안 완만하게 교반시키면서 240 g의 폴록사머 124(루트롤 L44)를 560 ml의 정제수와 혼합하였다. 얻어진 용액을 실온에서, 4000 g의 아쿠아코트 CPD 30 분산액 및 2400 g의 HPMC 20% 용액을 함유하는 5L 반응기에 붓고, 21℃에서 완전한 균질화를 위해 12시간 동안 밤새 교반시켰다.
형성된 수성 분산액을 통상적인 경질 캡슐 제조 장치의 파일럿 기계의 침지되는 접시로 옮겼다. 상기 침지 용액을 21℃에서 유지하면서, 70℃에서 사이즈 0의 고온의 스테인레스강 핀(핀 몸체 또는 덮개를 파일럿 기계의 상응하는 부분 중에서 70℃에서 사전가열시켰다)을 통상적인 경질 캡슐과 동일한 치수 규격을 갖는 캡슐(몸체 또는 덮개)을 제조하기 위해 잘 규정된 침지 프로파일에 따라서 수성 분산액 내로 침지시켰다. 인출한 다음, 침지시킨 핀을 건조 구역으로 옮기고, 여기서 상기 핀을 규정된 속도, 온도 및 습도에서 고온 공기로 노출시켰다. 건조되면, 얻어진 캡슐의 몸체 또는 덮개 부분을 핀으로부터 제거하고, 절단시키고, 시각적 평가, 및 중량, 치수 평가 및 용해/붕해 시험을 포함하는 물리적 특성 측정을 위해 조립하였다.
Figure pct00006
*: 선택된 규정된 침지 프로파일에 대한 평균 데이터,
캡슈겔 파일럿 기계 점도계를 사용하여 측정된 점도; 속도 (1) v = 3 (2) v = 5.
아세트아미노펜 함유 캡슐 쉘의 용해 프로파일. UV-적정법(300 nm)
Figure pct00007
이상에서 논의된 바와 같이, 장용성(반드시 벌크한 장용성은 아님) 캡슐을 얻기 위한 현재의 방법, 예를 들어 이중 침지 기술 또는 후-제조 기술에서는 다수 단계가 사용되어야 하는데, 이것은 본 발명과는 다르다. 임의의 이론에 결부시키기 원치 않지만, 본원에서 설명된 침지 성형 방법에서는, 고온에서 열-가역적인 겔을 형성시킬 수 있는 가공 보조제 b)의 사용 때문에 열-겔화 현상에 의해 보조된, 통상적인 핀의 표면 상에서 수성 조성물의 유착이 수반되는 것으로 생각된다. 유착 시, CAP 분산된 입자 사이의 경계가 사라진 다음 상기 입자가 밀접하게 패킹되어 균일한 상 도메인을 형성시키면서 물의 증발이 일어나는 것으로 생각된다; 연속되는 증발 및 입자 치밀화에 따라서, 중합체 필름은 치밀화된(변형된) CAP 입자와 함께 형성되기 시작하고, 이에 의해 등방성 중합체 필름을 형성시키는 CAP 중합체 분자의 입자간 확산이 일어나게 된다. 따라서, 본 발명은 핀을 반복적으로(예를 들어, 2회) 침지시키거나 이미 제조된 쉘에 추가의 외부 장용성 코팅을 적용할 필요없이 벌크한 장용성 특성을 나타내는 경질 캡슐 쉘이 얻어질 수 있는, 이상에서 설명된 수성 CAP 분산액 상에서 유착되는 침지-성형 기술을 제공한다. 현재 개시된 "한 단계" 방법과는 다르게, 이전의 방법에서는 제2 핀 침지 단계 또는 캡슐 코팅의 적용 단계일 수 있는, 하나 이상의 "제2 단계"가 필요하였다.
또한, 본 발명은 또한 부분적으로, 1) 비-염화 CAP의 수성 분산액을 포함하는 수성 조성물의 사용; 2) 가공 보조제 (b)와 함께, 비-수성(또는 유성) CAP 용액에 반대되는 수성 조성물의 사용; 3) 중합체 겔화에 반대되는 CAP 분산된 입자의 유착을 유도함으로써 성형 핀 표면 상에서 필름의 생성; 4) 다른 통상적인 필름 형성 중합체(들)를 필요로 하지 않고 성형 핀 표면 상에서 필름의 생성; 5) 더욱 많은 양의 CAP 중합체를 사용하는 능력; 및 6) 그렇지 않으면 본 발명의 범주 밖의 다양한 방법으로 얻을 수 없는, 본원에서 설명된 수성 조성물의 증가된 점도를 달성한다.

Claims (20)

  1. 장용성 경질 캡슐 쉘을 제조하기 위한 수성 조성물이며,
    (a) 비-염화(salified) 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)의 수성 분산액으로서, 상기 CAP가 상기 수성 조성물의 총 중량의 약 10 중량% 내지 약 40 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 수성 분산액;
    (b) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 삼블록 중합체 또는 그의 혼합물로부터 선택되고, 약 1000 내지 약 20000 범위의 평균 분자량 및 약 10% 내지 약 85% 범위의 폴리옥시에틸렌 비율을 가지며, 상기 수성 조성물의 총 중량의 약 4 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재하는 하나 이상의 가공 보조제; 및
    (c) 물
    을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, CAP 및 하나 이상의 가공 보조제의 합산된 총량이, 조성물의 총 중량의 약 14.9 중량% 내지 약 50 중량%의 범위인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, CAP가 약 0.1 내지 약 10 마이크로미터 범위의 평균 직경을 갖는 미분된 고체 입자의 형태인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 가공 보조제가 폴록사머(poloxamer) 또는 그의 혼합물로부터 선택된 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 하나 이상의 제약상 허용되는 또는 식품용으로 허용되는 착색제를 추가로 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 하나 이상의 필름 형성 보조제를 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 하나 이상의 필름 형성 보조제가 증점제, 구조화제, 계면활성제 및 가소제로부터 선택된 것인 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 하나 이상의 필름 형성 보조제가 히프로멜로스; 알킬 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체; 폴리비닐 아세테이트 유도체(PVAP); 폴리사카라이드; 글리세릴 에스테르; 글리콜 에스테르; 소르비탄 모노에스테르; 소르비탄 폴리옥시에틸렌 에스테르; 폴리옥시에틸렌(POE) 에테르; 글리세롤; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리올; 지방산 에스테르; 글리세롤 폴리에틸렌, 글리콜 리시놀레에이트; 매크로골글리세리드; SLS; 트리에틸 시트레이트(TEC); 트리아세틴; 알킬 프탈레이트; 및 그의 혼합물로부터 선택된 것인 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 하나 이상의 필름 형성 보조제가 HPMC, HPC, EC, MC, CMEC, HPMCAS 및 HPMCP로부터 선택된 것인 조성물.
  10. 벌크한(bulk) 장용성 경질 캡슐 쉘이며,
    (A) 상기 캡슐 쉘의 총 중량의 약 40 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 양으로 존재하는 비-염화 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP);
    (B) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 삼블록 중합체 또는 그의 혼합물로부터 선택되고, 약 1000 내지 약 20000 범위의 평균 분자량 및 약 10% 내지 약 80% 범위의 폴리옥시에틸렌 비율을 가지며, 상기 캡슐 쉘의 총 중량의 약 15 중량% 내지 약 49 중량% 범위의 양으로 존재하는 하나 이상의 가공 보조제; 및
    (C) 물
    을 포함하는 경질 캡슐 쉘.
  11. 제10항에 있어서, 하나 이상의 캡슐화된 활성 성분을 추가로 포함하는 경질 캡슐 쉘.
  12. 제11항에 있어서, 외부 공기의 상대 습도와 평형화된 물의 양이 캡슐 쉘의 총 중량의 약 2 중량% 내지 약 20 중량%의 범위인 경질 캡슐 쉘.
  13. 제12항에 있어서, 하나 이상의 활성 성분이 고체, 반-고체 또는 액체 형태를 포함하는 것인 경질 캡슐 쉘.
  14. 제10항에 있어서,
    - pH 약 1.2에서의 약 2 시간의 시간 후, 전체 캡슐화된 하나 이상의 활성 성분의 약 10% 미만의 붕해 방출; 및
    - pH 약 1.2에서의 약 2 시간의 시간 후, 전체 캡슐화된 하나 이상의 활성 성분의 약 10% 미만의 용해 방출
    을 포함하는 경질 캡슐 쉘.
  15. 제14항에 있어서, 용해 방출이, pH 약 6.8에서의 약 45분의 시간에서, 전체 캡슐화된 하나 이상의 활성 성분의 약 80%인 경질 캡슐 쉘.
  16. 벌크한 장용성 경질 캡슐 쉘을 제조하기 위한 침지-성형(dip-moulding) 방법이며,
    i) 하기 (a), (b) 및 (c)를 포함하는 수성 조성물을 제공하는 단계:
    (a) 비-염화 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)의 수성 분산액으로서, 상기 CAP가 상기 수성 조성물의 총 중량의 약 10 중량% 내지 약 40 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 수성 분산액;
    (b) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 삼블록 중합체 또는 그의 혼합물로부터 선택되고, 약 1000 내지 약 20000 범위의 평균 분자량 및 약 10% 내지 약 85% 범위의 폴리옥시에틸렌 비율을 가지며, 상기 수성 조성물의 총 중량의 약 4 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재하는 하나 이상의 가공 보조제; 및
    (c) 물;
    ii) 상기 수성 조성물을 약 5℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도(T1)로 조정하는 단계;
    iii) 성형 핀을, 상기 온도 T1보다 약 15℃ 내지 약 70℃ 높은 범위의 침지 온도(T2)로 사전가열시키는 단계;
    iv) 사전가열된 성형 핀을 상기 수성 조성물 내로 침지시키는 단계;
    v) 상기 수성 조성물로부터 상기 핀을 인출시킴으로써 상기 성형 핀 상에서 필름을 형성시키는 단계; 및
    vi) 상기 성형 핀 상의 필름을 건조시켜 벌크한 장용성 경질 캡슐 쉘을 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, T1이 약 15℃ 내지 약 35℃의 범위인 방법.
  18. 제16항에 있어서, T2가 상기 온도 T1보다 약 25℃ 내지 약 50℃ 높은 범위인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 단계 iv)가 핀의 1회 침지를 포함하는 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 상기 경질 캡슐 쉘을 하나 이상의 활성 성분으로써 충전시키는 단계 vii)를 추가로 포함하는 방법.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2870134C (en) * 2012-05-02 2020-04-28 Capsugel France SAS Aqueous dispersions of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (hpmcas)
EP3065720A1 (en) 2013-11-04 2016-09-14 Capsugel Belgium NV Methods and systems for improved bioavailability of active pharmaceutical ingredients including esomeprazole
CN104434870B (zh) * 2014-10-27 2017-10-10 绍兴康可胶囊有限公司 一种肠溶明胶空心胶囊及其制备方法
PL239878B1 (pl) * 2016-03-30 2022-01-24 Gdanski Univ Medyczny Wodna kompozycja oraz sposób wytwarzania dojelitowych elastycznych filmów do sporządzania kapsułek z wodnej kompozycji oraz dojelitowy elastyczny film do sporządzania kapsułek miękkich
CN106667949A (zh) * 2016-11-29 2017-05-17 四川旭华制药有限公司 一种胶囊材料
CN106727410A (zh) * 2016-11-29 2017-05-31 四川旭华制药有限公司 一种胶囊材料的制备方法
CN106692103A (zh) * 2016-11-29 2017-05-24 四川旭华制药有限公司 一种药用胶囊材料的制备方法
CN106667950A (zh) * 2016-11-29 2017-05-17 四川旭华制药有限公司 一种药用胶囊材料
US20200375910A1 (en) 2017-07-11 2020-12-03 Qualicaps Co., Ltd. Enteric hard capsule
CA3103064A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 4D Pharma Research Ltd Dosage form comprising a live biotherapeutic product
CN112566668A (zh) 2018-06-22 2021-03-26 快力胶囊股份有限公司 肠溶性硬胶囊
CN109528689B (zh) * 2018-12-24 2021-09-21 江苏辰星药业股份有限公司 一种肠溶缓释植物胶囊及其制备方法
JP2022525180A (ja) 2019-03-14 2022-05-11 エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー コア－シェルポリマーとセルロースとを含むカプセルシェル
TW202220639A (zh) 2020-08-06 2022-06-01 英商４Ｄ製藥有限公司 凍乾方法
CN112641121B (zh) * 2020-10-10 2022-04-19 广州玖洲胶囊生物科技有限公司 一种羟丙甲基纤维素和卡拉胶的填充空心胶囊制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5698155A (en) * 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US20030161872A1 (en) * 2002-01-04 2003-08-28 Gan-Lin Chen Capsule for holding liquid-containing compositions and method for making the same
WO2007027560A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Warner-Lambert Company Llc Formulation and method for enhancement of gastrointestinal absorption of pharmaceutical agents
US20070254033A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Modified-release preparations containing oxcarbazepine and derivatives thereof
US20080248102A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 University Of Kansas Rapidly Dissolving Pharmaceutical Compositions Comprising Pullulan

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2718667A (en) 1952-05-01 1955-09-27 Eastman Kodak Co Method of preparing enteric capsules
GB1144225A (en) 1965-09-07 1969-03-05 Dow Chemical Co Preparation of medicinal capsule shells from hydroxyalkyl-alkyl cellulose ethers
US3740421A (en) 1966-09-19 1973-06-19 Basf Wyandotte Corp Polyoxyethylene-polyoxypropylene aqueous gels
US3617588A (en) 1969-06-16 1971-11-02 Dow Chemical Co Dip-coating process for preparing cellulose ether capsule shells
CA944689A (en) 1970-07-28 1974-04-02 Claude Rene Capsules en matieres plastiques et leurs procedes de fabrication
US4001211A (en) 1974-12-02 1977-01-04 The Dow Chemical Company Pharmaceutical capsules from improved thermogelling methyl cellulose ethers
US4138013A (en) 1976-08-27 1979-02-06 Parke, Davis & Company Enteric capsules
DE3167521D1 (en) 1981-01-22 1985-01-17 Capsugel Ag A process for producing a pharmaceutical capsule having enteric properties
JPS58138458A (ja) 1982-02-10 1983-08-17 信越化学工業株式会社 腸溶性カプセルの製造方法
JPS62104593A (ja) 1985-10-31 1987-05-15 Terumo Corp アミノ酸脱炭酸能検査用培地組成物
JPH0273011A (ja) 1988-07-28 1990-03-13 Warner Lambert Co 医薬投与剤型製造用のセルロースおよびアクリル系重合体の水性重合体分散体およびその投与剤型
JPH0634807B2 (ja) 1989-06-08 1994-05-11 信越化学工業株式会社 医薬用硬質カプセルの製造方法
US5264223A (en) 1990-03-29 1993-11-23 Japan Elanco Company, Ltd. Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same
JP3017906B2 (ja) 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
US5756123A (en) 1994-12-01 1998-05-26 Japan Elanco Co., Ltd. Capsule shell
AU757343B2 (en) 1998-09-28 2003-02-20 Capsugel Belgium Nv Enteric and colonic delivery using HPMC capsules
FR2787729B1 (fr) * 1998-12-29 2001-01-26 Oreal Nanocapsules a base de polymeres anioniques hydrodispersibles, leur procede de preparation et compositions cosmetiques ou dermatologiques les contenant
TW533380B (en) 2001-07-23 2003-05-21 Ulead Systems Inc Group image detecting method
KR20100047349A (ko) 2001-11-22 2010-05-07 모리시타 진탄 가부시키가이샤 비젤라틴계 캡슐 피막 조성물 및 이를 이용한 캡슐
HUE031650T2 (en) 2002-10-01 2017-07-28 Banner Life Sciences Llc Enterosolvent preparation for soft capsule wall production
TW200539903A (en) * 2004-03-12 2005-12-16 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
JP2006016372A (ja) 2004-07-05 2006-01-19 Shionogi Qualicaps Co Ltd 腸溶性硬カプセル剤
US9532945B2 (en) 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
WO2008050209A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Pfizer Products Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose hard capsules and process of manufacture
GB0706178D0 (en) 2007-03-29 2007-05-09 Univ Aston Enteric pharmaceutical capsules
WO2009050646A2 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Pfizer Products Inc. Multi-compartmented container
US8268356B2 (en) 2007-11-16 2012-09-18 Asahi Kasei Chemicals Corporation Aqueous film coating solution, film coated granule and tablet using the same
CN102026611B (zh) 2008-05-12 2015-03-11 比利时胶囊公司 具有排气孔的改良胶囊
CN102257120A (zh) 2008-12-18 2011-11-23 Adds制药有限责任公司 吹塑薄壁的给药胶囊
KR101705204B1 (ko) 2009-09-11 2017-02-09 롯데정밀화학 주식회사 장용성 경질 캡슐용 수성 조성물, 장용성 경질 캡슐의 제조방법 및 장용성 경질 캡슐
CN102805737A (zh) 2012-09-03 2012-12-05 海南中化联合制药工业股份有限公司 一种兰索拉唑肠溶口崩片及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5698155A (en) * 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US20030161872A1 (en) * 2002-01-04 2003-08-28 Gan-Lin Chen Capsule for holding liquid-containing compositions and method for making the same
WO2007027560A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Warner-Lambert Company Llc Formulation and method for enhancement of gastrointestinal absorption of pharmaceutical agents
US20070254033A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Modified-release preparations containing oxcarbazepine and derivatives thereof
US20080248102A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 University Of Kansas Rapidly Dissolving Pharmaceutical Compositions Comprising Pullulan

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
국제공개공보 WO2007/027560(2007.03.08.) 1부. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012056321A3 (en) 2012-09-07
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US9198868B2 (en) 2015-12-01
EP3354335A1 (en) 2018-08-01

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