CN103260741A - 本体肠溶胶囊壳 - Google Patents

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Abstract

本公开内容关于用于制造具有本体肠溶特性（bulkentericproperties）的胶囊壳的水基组合物。本公开内容部分还涉及适合执行该制造方法的水分散体，和关于以此获得的肠溶胶囊壳和硬胶囊。

Description

本体肠溶胶囊壳
本申请要求美国临时申请61/406，701（2010年10月26日提交）的优先权，其全部内容引入本文作为参考。
本公开内容涉及用于制造具有本体肠溶特性（bulk enteric properties）的胶囊壳的水基组合物。本公开内容部分还涉及适合执行该制造方法的水分散体，和关于由此获得的肠溶胶囊壳和硬胶囊。
胶囊是为大家熟知的剂量形式，其通常由填充一种或多种特定物质的壳体所组成。壳体本身可为软或硬稳定壳体，硬胶囊壳通常使用浸渍模塑方法制造，其可被分类成两个供选择的方法。在第一种方法中，胶囊是由将不锈钢模具钉销浸渍入聚合物溶液中而制备，其任意地含有一种或多种胶凝剂(例如卡拉胶（carrageenans）)和共胶凝剂(例如无机阳离子)。接着移除模具钉销，倒转，并干燥以在表面上形成薄膜。接着自模具移除经干燥的胶囊膜，切成所需长度，接着将帽盖和主体组合、印刷并包装。详见例如US5,264,223、US5,756,123和US5,756,123。
在第二种方法中，不使用胶凝剂或共胶凝剂，且在模具钉销上的薄膜形成聚合物溶液胶化作用通过将预热的模具钉销浸渍入聚合物溶液中而被热引发。第二种方法通常被认为是热胶化作用或热胶化浸渍模制成型。详见例如EP0401832、US3,493,407、US4,001,211、GB1310697、US3,617,588和WO2008/050209。在前述各个方法中，两者都利用组成胶囊壳壁的不同成分的溶液。
一旦形成胶囊，已经使用不同技术赋予硬或软胶囊壳肠溶特性。此种技术之一涉及用一或多层物质或组合物(已知其赋予肠溶特性)处理预制造胶囊的表面(例如喷涂或薄膜涂布已制造的胶囊)。然而，此技术耗时、复杂且由昂贵的多个步骤工艺所组成。此外，由此方法制作的硬胶囊壳一般必须在处理表面前被预填充和密合，或环封(banded)。因此，不可能在锁住之前(pre-locked)状态使用此方法制作或商品化硬胶囊壳。因此，适合的填充参数留给使用者决定。
在尝试解决这些缺点中，用以赋予硬或软胶囊壳肠溶特性的另一方法涉及在硬壳制造方法内容里面直接使用肠溶聚合物(酸性不可溶聚合物)。因此，在此技术中，与处理已预形成的胶囊相反，肠溶特性的赋予发生在制造过程期间。然而，当肠溶聚合物大量使用时，另一方面它理论上对于硬胶囊壳制造的工业化是必须的，肠溶聚合物不足地或完全地具有水不可溶性。因此，以工业化规模使用该方法引起了与有效性有关的重大问题，其中人们可在一般浸渍模制成型技术下使用此方法。此外，对于羟丙基甲基纤维素(HMPC)胶囊来说，涂覆方法成功地用于小规模，但在明胶胶囊的情况下，涂层对平滑明胶表面缺乏附着力会导致胶囊的易碎性。参见例如Huyghebaert 等人, Eur J Pharm Sci 2004, 21, 617-623; Felton 等人, Pharm Sci 2002, 4, Abstract T3320, 和Thoma 等人, Capsugel Technical Bulletin 1986,1-16。
如下试图克服上述讨论的缺点：(i)使用低的、水可溶解量的酸不可溶性聚合物与主要量的常规膜形成聚合物联用；(ii)使水不可溶聚合物成盐以获得水可溶性衍生物；(iii)使用以溶剂为基础的浸渍溶液代替以水为基础的浸渍溶液；和(iv)使用不需要聚合物溶解的替代技术，例如注塑成型。参见例如WO 2004/030658；WO2008/119943；EP1447082；US4,138,013；US2,718,667；EP223685A1；Han 等人, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 98, No.8, August 2009；和Kirilmaz L., S.T.P. Pharma Sciences, November 10, 1993, 3/5(374-378)。
仅管有上述进展，许多上述的技术仍需要添加肠溶(酸不可溶性聚合物)聚合物、需要盐类或pH调节剂、需要多重处理步骤和/或需要在非水性介质中处理。因此，需要发展出快速、安全和经济的可产生表现出肠溶特性的硬胶囊壳的方法，同时维持最理想的化学和机械特性，且并不需要常规的酸不可溶性聚合物和/或非水性介质或需要额外的处理步骤（例如涂覆肠溶聚合物或双浸渍）。
于是，本公开内容的一方面提供以水为基础的组合物，其包含醋酸酞酸纤维素(CAP)，该醋酸酞酸纤维素用于硬胶囊壳的制造时要显示出适当的固体含量、在室温的粘度、凝固（setting）特性和流变反应。
在另一方面中，本公开内容关于自前述以水为基础的组合物所获得的薄膜和硬胶囊壳，其中薄膜和/或硬胶囊壳显现本体肠溶特性并展现最适当的化学和机械特性，例如崩解曲线、溶解曲线、薄膜厚度、张力强度值。
在另一方面中，本公开内容提供显现肠溶特性的薄膜和硬胶囊壳，其不含非水性介质/溶剂。
在另一方面中，本公开内容提供快速、经济、安全和容易明白的浸渍模制成型方法以制造表现出本体肠溶特性的硬胶囊壳(以后还称为〝肠溶硬胶囊壳〞)。在又另一方面中，本公开内容提供快速、经济、安全和容易明白的〝一步骤〞浸渍模制成型方法以制造硬胶囊壳，其中不再需要常规薄膜形成非肠溶聚合物的共存。
定义
当用于本公开内容时，除了使用下列单词、词组和符号的内容代表其它方面的范围之外，下列单词、词组和符号通常意指具有前述的涵义。
如本文所使用，〝任选的〞、〝任选地〞代表随后所描述的事件或情况可发生或不发生，且该描述包括事件或情况发生的实例和事件或情况不发生的实例。
如本文所使用，〝w/w%〞代表以总重量的百分比表示的重量。
用词〝约〞意指近似地在粗略的或大约的范围内。当用词〝约〞与数字范围一起使用时，其通过往上或往下延长设定数值的边界来调整该范围。除非另有说明，应理解，在下列说明书和所附上的权利要求中所设定的数值参数为近似值。至少，且不试图去限制与权利要求的范畴等效原则的应用，数值参数应按照记载的有效数值和普通近似技术应用的数值来读取。
除非另有说明，〝醋酸酞酸纤维素〞（cellulose acetate phthalate）也称为CAP，且在聚合物领域中广为所知的具有替代的命名：CAS登记号码9004-38-0；化学常见的同义字，例如乙酰基酞酰纤维素、醋酸1,2-苯二甲酸氢纤维素、醋酸酞酸氢纤维素、醋酸单酞酸纤维素、醋酞酸纤维素和乙酰基酞酸纤维素；以及非专有名称，例如醋酞纤维素(British Pharmacopeia)、醋酸酞酸纤维素(cellulose acetate phthalate)(Japanese Pharmacopeia)、醋酸酞酸纤维素(cellulosi acetas phthalas)(PhEur)和纤维醋法酯(cellacefate)(US Pharmacopeia)。
除非另有说明，〝非成盐CAP〞代表CAP游离酸残基(例如存在于分子中的酞酸盐和乙酸盐部分的羧酸残基)没有被成盐。例如，排除用元素周期表的第一族和第二族元素的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐和氢氧化物或含氮碱类化合物(例如氨或伯、仲或叔有机胺类或胺衍生物)的成盐。CAP可以在如文中所述的硬胶囊壳和胶囊的制造步骤的任一步骤中被非成盐化（non-salified）。但是，作为在硬胶囊壳和胶囊的制造方法中所使用的其它成分中存在成盐碱性杂质时的结果，可容许技术上不相关数量的CAP的不期望的成盐。同样地，若购得的非成盐CAP含有作为杂质的成盐CAP，是可容许的。在一些例子中，成盐CAP的微量或杂质可存在于本公开内容的水基组合物、硬胶囊壳或胶囊中。成盐CAP的微量或杂质可例如为少于存在的CAP总重量的1％重量。
除非另有说明，CAP是以分散状态存在于本文所述的水基组合物中。因此，水基组合物包含精细分割的非成盐CAP固体粒子，其具有平均直径约0.1至约10微米的范围。CAP分散液为市售可得且可购买(例如FMC Aquacoat® CPD30)或通过重新分散市售可得粉末化非成盐CAP于水中而获得(例如FMC Aquateric® 产品或由Eastman chemical所提供的CAP)。应理解，本文所述的水基组合物中其它成分，例如加工助剂可取决于这些其它成分的可溶性质以溶解态、分散态或其混合物存在。
用词〝固体〞包括存在于本文所述的水基组合物、胶囊壳和胶囊中的至少所有非水性成分。例如〝固体〞包括但不限于成分a)(或A)和b) (或B)，加上额外和任选的成分。例如固体包括CAP(例如来自Eastman的CAP)、加工助剂、预先配置于市售可得CAP产品中的所有任选的非水性成分，例如FMC Aquateric或Aquacoat CPD30®。其它固体与文中所述的水基组合物、胶囊壳和胶囊的任选成分一起讨论如下。
除非另有说明，文中所述的硬胶囊具有与市售可得的、用于人或动物主体的经口服用的常规硬胶囊相同或类似的形状。文中所述的硬胶囊可使用不同方法制造，例如下文讨论的浸渍模制成型方法以及常规装备的使用。如下面所详述的，钉销模具可被浸渍到一种水性为基础的薄膜形成组合物且接着被取出。在模具钉销表面形成的薄膜可接着被干燥，从钉销上剥离，并切成所需的长度，因而获得胶囊帽盖和主体。通常，帽盖和主体具有一侧壁、一开口端和一闭口端。每一所述部分的侧壁的长度通常大于胶囊直径。胶囊帽盖和主体套叠地（telescopically）结合在一起以使其侧壁部分重叠且获得硬胶囊壳。
如文中所述，用词〝部分重叠〞意指包含具有相同或相似长度的帽盖和主体的侧壁，使得当帽盖和主体套叠地（telescopically）结合时，该帽盖的侧壁包住该主体的整个侧壁。
除非另有说明，〝胶囊〞代表经填充的胶囊壳，而〝壳〞特别代表空的胶囊。因文中所述的硬胶囊壳可以用液体形式的物质填充，硬胶囊可根据常规技术密合或环封（band）。或者，硬胶囊壳可被制造以具有特定的胶囊壳设计，该设计提供了某些比常规技术更好的优点，例如能够预锁住空的帽盖和主体，或在不同地方或在特定时间完成填充步骤。此种设计的例子可在例如WO 2009/138920和WO 2009/050646中发现。
用词〝活性成分〞用以代表文中所述的组合物、胶囊壳和胶囊的成分，其为药学上或生理学上活性的。因此，可以理解，药学上或生理学上活性的任何化合物，或是可因延迟释放而受益的任何化合物，被认为是活性成分。例如对乙酰氨基酚（acetaminophen）、布洛芬或咖啡因被认为是活性成分。
除非另有说明，〝本体肠溶特性〞意指文中所描述的胶囊壳是可溶解于碱性肠分泌物或通过碱性肠分泌物崩解的胶囊壳，但实质上不溶于胃的酸性分泌物或对其有抵抗性。崩解和溶解特性可根据<701>, USP34-NF29, 276页；<711>, USP34-NF29, 278页和<2040>, USP34-NF29, 871页来试验。
在一个实施方案中，本公开内容提供一种用于制造肠溶硬胶囊壳的水基组合物，其包含：(a)一种非成盐醋酸酞酸纤维素(CAP)的水分散体，该CAP以该水基组合物总重量的约10%至约40％重量范围的量存在；(b)至少一种加工助剂，以该水基组合物总重量的约4%至约20％重量范围的量存在，其中该至少一种加工助剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物或其混合物，其具有平均分子量范围为约1000至约20000和聚氧乙烯比例范围为约10%至约85%；以及(c)水。
在一个实施方案中，CAP是在水基组合物中唯一显现肠溶特性的聚合物。因此，在一个实施方案中，水基组合物除了CAP外不含有显现肠溶特性的聚合物，例如下述聚合物，例如聚甲基丙烯酸酯(甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的共聚物-例如Eudragit®肠溶家族成员例如Eudragit ®L)；非CAP纤维素为基础的聚合物，例如CAT(纤维素乙酸酯偏苯三酸酯（trimellitate）)；HPMCAS(羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯)；HPMCP(羟丙基甲基纤维素酞酸酯)；CMEC(羧基甲乙基纤维素)；或聚乙烯衍生物，例如聚乙烯乙酸酯酞酸酯(Coateric®家族成员)。
文中的水基组合物的优点为所描述的CAP量允许硬胶囊壳的制造，例如使用浸渍模制成型方法而不需要与其它薄膜形成聚合物合并使用，所述其它薄膜形成聚合物传统称为针对硬胶囊壳的基础薄膜形成聚合物而使用。换句话说，非成盐CAP可与加工助剂一起使用，加工助剂的量是能使得足以提供具有薄膜形成特性(例如热特性(DSC和MFT)、热流变特性和机械特性(例如杨氏模数和脆性))的薄膜的量。据此，在一个实施方案中，水基组合物可包含薄膜形成聚合物，其传统用作针对硬胶囊壳的基础薄膜形成聚合物，相对于壳重量，其用量少于5％重量，例如少于1％重量。或者，在一个实施方案中，水基组合物不含有传统用作针对硬胶囊壳的基础薄膜形成聚合物的薄膜形成聚合物。
在一个实施方案中，传统用作针对硬胶囊壳的基础薄膜形成聚合物的薄膜形成聚合物包括例如纤维素非肠溶衍生物。实施例包括HPMC（羟丙基甲基纤维素）(例如如USP30-NF25定义的HPMC（羟丙基甲基纤维素）型2910, 2906和/或2208)、明胶、支链淀粉、PVA和非肠溶淀粉衍生物，例如羟丙基淀粉。
在一个实施方案中，加工助剂包含聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物-成分b)和B)。此成分也为聚合物领域所已知，有下列同义词：聚氧乙烯-丙二醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物的家族的商用名称为Lutrol®、Monolan®、Pluronic®、Supronic®、Synperonic®；CAS名称α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯) 嵌段共聚物；CAS号9003-11-6。下列的参考仅用于成分b)。然而，这些参考必须理解为对于成分B)也有效，因两者成分都包含聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物。
在一个实施方案中，成分b)选自泊洛沙姆(poloxamer)及其混合物。泊洛沙姆为广为所知的非离子性聚合物。泊洛沙姆的实施例可从例如US3,740,421中发现。
用词泊洛沙姆代表聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(POE-POP-POE)三嵌段共聚物，其具有下列式(1)：
Figure 865566DEST_PATH_IMAGE001
其中a和b为整数，且由用于聚合作用方法中的POE和POP的初始量和聚合作用工艺条件决定。在分子量范围为约1000至约20000之间，可依照所需最终聚合物的亲水/疏水特性来选择适当的a/b比(因POE嵌段带来亲水性，而POP嵌段带来疏水性)。
在一个实施方案中，适合本公开内容的泊洛沙姆包括亲水和亲油部分的亲水性-亲油性平衡值(HLB)高于5，例如高于7和高于12的那些泊洛沙姆。
在一个实施方案中，泊洛沙姆选自在USP32-NF27〝泊洛沙姆〞专文中定义的泊洛沙姆。此种产品的实施例为泊洛沙姆124和泊洛沙姆188，具有对应的平均分子量范围2090至2360和7680至9510；且对应的聚乙烯氧化物比为约45%至约80%。泊洛沙姆的混合物，例如USP32-NF27泊洛沙姆，也在本发明的范畴内。
在一个实施方案中，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物包含泊洛沙姆124(可自BASF购得，品名Lutrol®L44)。
在一个实施方案中，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物包含泊洛沙姆188或由泊洛沙姆188组成，该泊洛沙姆188(可自BASF购得，品名Pluronic®F68NF)。
在一个实施方案中，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物包含泊洛沙姆124和188的混合物。
在一个实施方案中，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物为一种包含所定义的泊洛沙姆188和泊洛沙姆124的混合物，其中泊洛沙姆124和泊洛沙姆188的量之间的比例在0至约0.9的范围，例如约0.2至约0.9，和约0.7至约0.9。
在一个实施方案中，加工助剂包含聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物，其具有平均分子量范围自约1000至约20000，该加工助剂以本发明水基组合物的总重量的约4%至约20％重量范围的量存在。
在一个实施方案中，加工助剂包含聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物的混合物，在混合物中各个聚合物具有约1000至约20000之间的平均分子量，该加工助剂以水基组合物总重量的约4%至约20％重量之间的量存在。
在文中所描述的水基组合物和文中所描述的壳中，如上述所定义的加工助剂是以水基组合物总重约4%至约20％重量范围的量存在，例如约4%至约15％重量和约5%至约11％重量。
在一个实施方案中，以组合物的总重计，水基组合物包含固体(例如CAP和至少一种加工助剂)，其合并的总重范围是约14.9%至约50％重量。在其它具体实施方案中，以组合物的总重计，固体的总重范围是约20%至约50％重量和约25%至约40％重量。
在一个实施方案中，以组合物的总重计，CAP和至少一种加工助剂合并的总量范围是约14.9%至约50％重量。例如是约20%至约50％重量和约25%至约40％重量。
在一个实施方案中，以水基组合物的总重计，非成盐CAP以约10%至约40％重量范围的量存在，例如约10%至约30％重量、约15%至约25％重量和约15%至约20％重量。
在一个实施方案中，非成盐CAP为存在于本公开内容的水基组合物或所描述的胶囊壳或胶囊中的仅有的CAP。
在一个实施方案中，加工助剂选自泊洛沙姆或其混合物。
在一个实施方案中，文中所描述的水基组合物可包含一种或多种(d)药理上可接受的物质、食物可接受的染色剂或其混合物。
該物质可选自偶氮-、喹啉黃（quinophthalone）-、三苯基甲烷-、氧杂蒽（xanthene）-或靛藍染料；铁的氧化或氢氧化物；二氧化钛；或天然染料和其混合物。另外的实施例为专利蓝V、酸性亮绿BS、红2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋红、D+C红33、D+C红22、D+C红26、D+C红28、D+C黄10、黄2G、FD+C黄5、FD+C黄6、FD+C红3、FD+C红40、FD+C蓝1、FD+C蓝2、FD+C绿3、亮黑BN、碳黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、叶红素、花青素、姜黄、胭脂虫萃、叶绿酸、斑螯黄质、焦糖色、甜菜苷和Candurin®珍珠光色素。Candurin®是由Merck KGaA、Darmstadt、Germany制造和营销，且由二氧化钛和/或氧化铁所组成-在许多国家中经批准的食物和药学用染色剂-且铝硅酸钾作为颜色载体。后者为天然的，也广泛被批准的，硅酸盐也是已知的，名为〝云母〞。
在一个实施方案中，以本发明的水基组合物总重计，药学可接受的物质、食物可接受的染色剂或其混合物是以范围为约0至约5％重量的量存在，例如约0至约2.5％重量和约0至约1.5％重量。
在一个实施方案中，文中所描述的水基组合物进一步包含至少一种薄膜形成助剂(e)。
在一个实施方案中，用词〝薄膜形成助剂〞包含传统用以制造胶囊壳，尤其是硬胶囊壳的一种或多种增塑剂，和/或一种或多种粘度增强剂，例如传统用以使针对浸渍模制成型制造硬胶囊壳的水基组合物的粘度最佳化的天然与合成物质。展现塑化特性的薄膜形成助剂包括酞酸酯(例如酞酸二甲基-、二乙基-、二丁基-、二异丙基-和二辛基-酯)；柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙基-、三丁基-、乙酰基三乙基-和乙酰基三丁基-酯)；磷酸酯(例如磷酸三乙基-、三甲苯酚基-、三苯基-酯)；乳酸烷基酯；甘油和甘油酯；油和脂肪酸酯；硬脂酸丁酯；癸二酸二丁酯；酒石酸二丁酯；己二酸二异丁酯、甘油三丁酸酯；丙二醇；聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)；及其混合物。
在一个实施方案中，薄膜形成助剂选自增稠剂、结构剂、表面活性剂和增塑剂，例如羟丙基甲基纤维素；烷基纤维素和其它纤维素衍生物；聚醋酸乙烯酯衍生物(PVAP)；多醣类；甘油酯；二醇酯；脱水山梨醇单酯；脱水山梨醇聚氧乙烯酯；聚氧乙烯(POE)醚；甘油；聚乙二醇；多元醇；脂肪酸酯；甘油聚乙烯、蓖麻油酸二醇酯（glycol ricinoleate）；聚二醇甘油酯（macrogolglycerides）；SLS；柠檬酸三乙酯(TEC)；三醋酸甘油酯（Triacetine）；酞酸烷基酯及其混合物。
在一个实施方案中，薄膜形成助剂选自HPMC（羟丙基甲基纤维素）、HPC(羟丙基纤维素)、EC(乙基纤维素)、MC(甲基纤维素)、CMEC(羧基甲乙基纤维素)、HPMCAS(羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯)和HPMCP(羟丙基甲基纤维素酞酸酯)。
在一个实施方案中，显现与CAP相容的薄膜形成助剂选自纤维素衍生物(例如HPMC（羟丙基甲基纤维素）、HPC(羟丙基纤维素))及其混合物。
在一个实施方案中，显现粘度增强特性的薄膜形成助剂选自古瓜尔胶(guar gum)、黄原胶、卡拉胶、结冷胶（gellan gum）、羧甲基纤维素(CMC)、烷基纤维素、多醣及其混合物。
在一个实施方案中，显现塑化和粘度增强特性的薄膜形成助剂选自甘油酯(例如单油酸甘油酯和单亚麻油酸甘油酯、中链三酸甘油酯—例如甘油的C6-C12脂肪酸酯)；二醇酯(例如丙二醇二辛酸癸酸酯和丙二醇单月桂酸酯)；脱水山梨醇单酯(例如脱水山梨醇单月桂酸酯和脱水山梨醇单油酸酯)；脱水山梨醇聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单十六酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)；聚氧乙烯(POE)醚(例如聚乙二醇十二烷基醚)；甘油；聚乙二醇(例如PEG4000, PEG6000)；聚乙二醇蓖麻油酸甘油酯；亚麻酰基聚乙二醇甘油酯及其混合物。
在一个实施方案中，薄膜形成助剂选自：脱水山梨醇单酯(例如脱水山梨醇单月桂酸酯和脱水山梨醇单油酸酯)；脱水山梨醇聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单十六酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)；聚氧乙烯(POE)醚(例如聚乙二醇十二烷基醚)；甘油；聚醋酸乙烯酯衍生物(PVAP)、纤维素衍生物(例如HPMC（羟丙基甲基纤维素）、HPC（羟丙基纤维素）、EC(乙基纤维素)、MC(甲基纤维素)、CMEC(羧基甲乙基纤维素)、HPMCAS(羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯)和HPMCP(羟丙基甲基纤维素酞酸酯))及其混合物。
在一个实施方案中，以本发明水基组合物的总重计，薄膜形成助剂以约0至约15％重量范围的量存在于水基组合物中，例如约0至约10％重量，约0至约8％重量。
在一个实施方案中，将水(c)按照在USP32和USP34-NF29中、在USP纯化水下面所规定的、以药学用途可接受的方式进行纯化。应该理解，文中所述的水基组合物允许痕量的非水性溶剂。典型的非水性溶剂为例如乙醇，或其它传统用作溶剂的低分子量醇、氯化的溶剂、醚。
在一个实施方案中，水基组合物包含如上述所定义的成分a)、b)、c)和e)。在另一具体实施方案中，水基组合物包含如上述所定义的成分a)、b)、c)、d)和e)。
在一个实施方案中，本公开内容也提供包含文中所述的水基组合物的胶囊壳，例如，作为本体肠溶硬胶囊壳。
在一个实施方案中，硬胶囊壳可使用上述公开的水基组合物和下述的方法（例如浸渍模制成型）获得。
在一个实施方案中，如描述的硬胶囊壳包含壳厚度(在干燥以后使壳的水含量低于壳重量的6％重量)低于约250μm，例如约150μm和约70μm。因此，在一个实施方案中，壳厚度范围为约70至约150μm。
应注意，前述的壳厚度值难以(如果不是不可能的话)用代替浸渍模制成型的制造方法获得。例如注塑成型技术一般制造的壳厚度约300至约500μm。
在一个实施方案中，可以用额外的一或多个聚合物层涂覆壳的外部，也可以不进行涂覆。或者，壳为单层，即没有外部额外聚合物层存在。因此，在一个实施方案中，没有额外的功能性聚合物层存在。
除非另外有说明，功能性聚合物层意指含有功能性聚合物的层，功能性聚合物向涂覆的壳赋予特定的机械或化学特性。功能性聚合物为肠溶聚合物，其传统用于涂覆药学固体剂量形式，和/或结肠释放聚合物(即用以实现被涂覆的剂量形式在受试者的结肠区域崩解)。应用于硬胶囊涂布的这些聚合物的综述，可以在例如WO2000/018377中找到。胶囊环封（band）或密合现今不认为是施用额外的外层，因此经环封（band）或经密合的胶囊壳和胶囊当然在本公开内容的范畴内。
在一个实施方案中，本公开内容提供本体肠溶硬胶囊壳，其包含：
(A) 非成盐醋酸酞酸纤维素(CAP) ，该CAP以该胶囊壳总重量的约40%至约70％重量范围的量存在；
(B) 至少一种加工助剂，以该胶囊壳总重量的约15%至约49％重量范围的量存在，其中该至少一种加工助剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物或其混合物，且具有的平均分子量范围为约1000至约20000和聚氧乙烯比例范围为约10%至约80%；以及
(C)水。
在一个实施方案中，非成盐CAP是以壳的总重量的约45%至约65％重量或约55%至约65％重量范围的量存在。
在一个实施方案中，加工助剂相对于在该组合物和壳中的该CAP总重量，分别以约20%至约40％重量之间或约30%至约40％重量之间范围的量存在。壳可包含如上涉及水基组合物时所述的任何一种加工助剂或加工助剂的混合物。
水典型的量，以壳的总重计，为低于20％重量，例如，以壳的总重计，为低于10％重量、低于8％重量和低于6％重量。
在一个实施方案中，水的量(与新鲜空气的相对湿度平衡)，以该胶囊壳的总重计，为约2%至约20％重量范围。
在一个实施方案中，硬胶囊壳进一步包含至少一种包封的活性成分。因此，胶囊可填充以一种或多种酸不稳定性物质和/或与人类和/或动物的胃副作用有关的一种或多种物质。
在一个实施方案中，酸不稳定性物质为天然或合成的物质，其经历在受试者胃中存在的酸性环境中的化学降解或修饰作用。在一个实施方案中，与胃副作用有关的物质是供人类或动物经口服用的医药药品或组合物，当经口给予人类或动物时，此物质在胃中的释放与胃副作用有关，例如胃返流或胃粘膜的生理上和/或结构完整度上的损伤(例如胃溃疡)。
在一个实施方案中，至少一种活性成分包含一种固体、半固体或液体形式。
在一个实施方案中，壳进一步包含成分(D)，如上述定义的一种或多种药学可接受或食品可接受的染色剂。一种或多种药学可接受试剂或食物可接受的染色剂是以壳的总重量的0至约15％重量范围的量存在，例如0至约10％重量和0至约8％重量。
在一个实施方案中，壳进一步包含成分(E)，如上述定义的薄膜形成助剂。薄膜形成助剂是以壳的总重量的0至约40％重量范围的量存在，例如0至约30％重量和0至约25％重量。
在一个实施方案中，壳可包含如上述定义的组分A)、B)、C)和E)。在另一实施方案中，壳可包含如上述定义的组分A)、B)、C)、D)和E)。
在一个实施方案中，本公开内容也提供文中所述的硬胶囊壳和制造该硬胶囊壳的方法，其中在pH约1.2和约2小时的时间后，以包封的至少一种活性成分总量计，胶囊壳包含少于约10%的崩解释放。
在另一实施方案中，本公开内容也提供文中所述的硬胶囊壳和制造该硬胶囊壳的方法，其中在pH约1.2和约2小时的时间后，以包封的至少一种活性成分总量计，胶囊壳包含少于约10%的溶解释放。
在一个实施方案中，在pH约1.2和约2小时的时间后，以包封的至少一种活性成分总量计，胶囊壳包含少于约10%的崩解释放，和在pH约1.2和约2小时的时间后，以包封的至少一种活性成分总量计，包含少于约10%溶解释放。
在一个实施方案中，在pH约6.8和约45分钟的时间后，以包封的至少一种活性成分总量计，溶解释放是约80%。
在一个实施方案中，当胶囊壳具有的溶解和崩解曲线至少符合上述记述的溶解和崩解曲线时，胶囊壳具有本体肠溶特性。在肠溶介质中的溶解和崩解曲线难以(若非不可能)通过使用以水为基础的、含有较低量的肠溶聚合物(包括CAP)的组合物获得的胶囊壳达到。因为传统用途是使用在溶液中的肠溶聚合物而非所述的分散液，使用显著更低量的肠溶聚合物被认为是强制性的特征，并不适用于此。
所述的填充胶囊可通过使用适当的技术防干扰以使连接恒久。一般可使用密合或环封（band）技术，这些技术已广为胶囊领域中的任何技术人员所熟知。关于这一点，使用水/乙醇或水/异丙醇溶液中的聚合物溶液执行环封（band）和/或密合是常规做法。若对密合或环封（band）的胶囊执行元素分析、而不区分部分壳的成分与接着施用的部分环封（band）或密合的成分之间的区别，则可发现微量的此种非水溶剂。
还公开了制造前述包含文中所述的水基组合物的胶囊壳和胶囊的方法。除了高固体含量，当非成盐CAP是为被分散状态而非在溶液中时，文中所描述的水基组合物具有低粘度。低粘度的水性溶液造成容易且有利的浸渍模制成型方法。
在一个实施方案中，其中所描述的水基组合物的粘度，当于21℃、用装备有一心轴（spindle）27的Brookfield粘度计以速度为10RPM测量时，范围为约1cP至约5000cP，例如约500cP至约3000cP和约1000cP至约2500cP。
在一个实施方案中，使用于下述的浸渍模制成型方法的内容中的水基组合物是为上述讨论到的水基组合物。据此，任何与水基组合物有关的考虑和讨论的实施方案，在技术可达到的程度内，适用于文中所描述的浸渍模制成型方法。
据此，在一个实施方案中，本公开内容提供用于制造本体肠溶硬胶囊壳的浸渍模制成型方法，其中方法包含：
i) 提供一种水基组合物，其包含：
(a) 一种非成盐醋酸酞酸纤维素(CAP)的水分散体，该CAP以该水基组合物总重量的约10%至约40％重量范围的量存在；
(b) 至少一种加工助剂，以该水基组合物总重量的约4%至约20%重量范围的量存在；
其中该至少一种加工助剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物或其混合物，其具有平均分子量范围为约1000至约20000和聚氧乙烯比例范围为约10%至约85%；以及
(c)水；
ii) 调整该水基组合物至范围为约5℃至约40℃的温度(T1)；
iii) 预热模具钉销至比所述温度T1高约15℃至约70℃范围的浸渍温度(T2)；
iv) 浸渍经预热的模具钉销至该水基组合物中；
v) 通过将该钉销自该水基组合物中抽回以在该模具钉销上形成薄膜；和
vi) 干燥该模具钉销上的薄膜以形成本体肠溶硬胶囊壳。
在一个实施方案中，水基组合物在步骤ii)中、在温度范围为约5℃至约40℃保持，例如，例如为约15℃至约35℃和约15℃至约25℃。
在一个实施方案中，钉销在比步骤ii)中的水基组合物的温度高约15℃至约70℃的温度范围进行预热且浸渍。例如，温度可在比步骤ii)中的水基组合物的温度高约15℃至约50℃和约25℃至约50℃的范围。在一个实施方案中，钉销被预热至约45℃至约90℃的温度范围。
在一个实施方案中，步骤iv)包含钉销的单次浸渍。换句话说，钉销不需要多次浸渍，即在钉销表面上足以获得赋予所需机械特性的材料的摘取物。
在一个实施方案中，步骤vi)的干燥根据一般应用于硬胶囊领域中的干燥技术来进行，其可使用本领域技术人员已知的、用于此种目的装置来完成。在一个实施方案中，步骤vi)的干燥可根据用于此种目的、广为所知的任何技术来进行，例如通过将钉销放入烤箱。在一个实施方案中，步骤vi)的干燥是在约20℃至约90℃的温度范围进行的。
在一个实施方案中，模制成型方法进一步包含步骤(vii)：以一种或多种如上述所公开的物质填充硬胶囊壳。
在一个实施方案中，模制成型方法进一步包含步骤(viii)：将步骤(vii)所得填充硬胶囊壳密合和/或环封（band）而防干扰（tamper-proof）。
不希望被任何理论所限制，相信温度T2足够高以引发水基组合物中的聚结（coalescence）。水基组合物聚结的温度也可称为凝固（setting）温度，其高于最小薄膜形成温度(MFFT)。凝固（setting）温度为用于制造硬胶囊的水基组合物的一种参数，这是本领域任何技术人员所熟知的。与常规方法(例如已知的使用如HPMC（羟丙基甲基纤维素）的纤维素衍生物制造硬胶囊壳的热胶浸渍模制成型方法)的不同点为凝固（setting）温度确定组合物的胶化，而本公开内容中的凝固（setting）温度确定组合物的聚结。
实施例
一种适合于测试壳(和胶囊)的崩解特性的测试方法如下述：
USP Apparatus筐架组件（basket-rack assembly）由六开口端的透明管组成，各管设置有一盘体；崩解介质：含有NaCl的在pH1.2模拟的胃液持续2小时，接着在pH6.8模拟的、含有KH2PO4+NaOH的肠液中；测试条件：液体维持于37℃；震荡频率为30/min；溶解介质的体积为800ml；测试样本数为6。测试壳#0用乳糖加0.1%B2(靛蓝)的450mg混合物预填充。胶囊置于管中并盖上（over imposed）盘体。接着将框置于模拟的胃液2小时并接着移置至模拟的肠液。
一种适合于测试壳(和胶囊)的溶解特性的测试方法如下述：
USP Dissolution Apparatus 2(叶轮)，溶解介质：在pH1.2模拟的胃液以及0.1N HCl持续2小时，接着在pH6.8模拟的肠液以及Na3PO4中；测试条件：液体维持于37℃；圆筒形且具有球形端的叶轮槽(USP/NF)；旋转速度为50rpm；溶解液体的体积为750ml；测试样本数为6。测试壳#0用380mg的乙酰胺苯酚填充。胶囊接着被置入槽内，其被置入模拟的胃液2小时。接着，加入250ml0.20M的磷酸钠至pH6.8模拟肠液中。用UV(λ=300nm)测量溶解介质中的经溶解的乙酰胺苯酚(作为经填充量的%)。当在模拟的胃液中时，测试每15分钟进行一次，且在模拟的肠液中时每三分钟一次。
当分别根据USP32-NF27专论<701>和<711>对延迟释放剂量形式进行测试时，用乙酰胺苯酚填充的胶囊壳显示至少下列特性：
-崩解：在pH1.2经2小时的时间后，以包封的乙酰胺苯酚总量计，释放少于10%；和
-溶解：在pH1.2经2小时的时间后，以包封的乙酰胺苯酚总量计，释放少于10%，其中80%的乙酰胺苯酚是在pH6.8经45分钟的时间后释放的。
试验规程的描述
a) 测定水分散体形成连续薄膜的能力。
将制备好的水分散体使用Capsugel模铸仪器(来自CAMAG的经改良的电动化Thin Layer Chromatography Plate Coater单元)或任何其它常规的泄降（drawdown ）涂布仪器浇铸于热(60℃)玻璃板上以产生具有干膜厚度为约100μm的均匀薄膜。在玻璃板上浇铸的膜在烤箱中在60℃维持1小时，且接着在室温和50%RH储存至少2小时，以允许完全干燥。一旦干燥后，获得的薄膜自玻璃板移除，并评估其视觉特性、物理特性和热特性(包括用于膜和涂布评估的每个标准操作程序的DSC和最小薄膜形成温度(MFFT))。
b) 评估水分散体的凝固（setting）特性。
为了复制胶囊浸渍方法，一种称为Pin Lab Dipper的简化实验室级设备已被发展，以模拟钉销浸渍进入溶液内。此装置配备有电子辅助模块以控制钉销的浸渍设定档与抽出设定档。其也确保钉销旋转至右上位置并调整钉销温度。浸渍步骤之后接着是用适当热空气进行干燥程序。这个测试评估了被测试溶液的潜在凝固（setting）特性，即用浸渍模制成型方法是否可以在不锈钢钉销上形成连续且均匀的薄膜。
针对以下实施例1的凝固（setting）条件：浸渍皿容器在21℃、预热的钉销在70℃、在室内相对湿度的干燥温度为60℃。目测检查胶囊壳的可能缺陷，测量重量与厚度(顶部壁、侧壁和/或肩部)。
实施例1：水分散体（aqueous dispersion）的制备
在一300mL的反应器内，60g 泊洛沙姆(来自BASF的Lutrol L44)与140mL纯水混合，同时温和搅拌30分钟。所得溶液在室温下注入含有来自FMC的1000g Aquacoat CPD 30（醋酸纤维素水分散体）分散液的2升反应器中，并在21℃搅拌过夜持续12小时，至完全均匀。通常制剂的粘度在此成熟步骤会由牛奶状稍微增加为液态奶油状。由此分散液可制备一种膜与胶囊壳，并且依据上述规程a)和b)来评估。
实施例2：泊洛沙姆减量的评估
在一200mL的反应器内，45g 泊洛沙姆124(Lutrol L44)与105mL纯水混合，同时温和搅拌30分钟。所得溶液在室温下注入含有1000g Aquacoat CPD 30分散液的2升反应器中，并在21℃搅拌过夜持续12小时，至完全均匀(实施例2)。由此分散液可制备一种膜与胶囊壳，并且依据上述规程a)和b)来评估。
实施例3
在一150mL的反应器内，30g 泊洛沙姆124(Lutrol L44)与70mL纯水混合，同时温和搅拌30分钟。所得溶液在室温下注入含有1000g Aquacoat CPD 30分散液的2升反应器中，并在21℃搅拌过夜持续12小时，至完全均匀(实施例3)。由此分散液可制备一种膜与胶囊壳，并且依据上述规程a)和b)来评估。
结果：
Figure 845024DEST_PATH_IMAGE002
(1) 摘取：在不锈钢钉销上形成约100μm+/-20μm的连续且均匀的薄膜
(2) 薄膜储存于23%RH，以Instron4443测量，4×0.5英寸的拉伸试片
(3) 以Brookfield测量，心轴27，10RPM，21℃。
实施例4-10
制备实施例4、5、6、7、8、9和10的水分散体（aqueous dispersion），以根据实施例1所述的规程而分别将不同等级的泊洛沙姆(来自BASF的Pluronic)按照相同比例(1/5(w/w)泊洛沙姆(30%溶液) / CAP(30%分散液)的比例)与Pluronic F108、Pluronic F127、Pluronic F68、Pluronic F87、Pluronic L35、Pluronic L43、Pluronic L62而非Lutrol L44进行比较。由此分散液可制备一种膜与胶囊壳，并且依据上述规程a)和b)来评估。
结果：
Figure 624761DEST_PATH_IMAGE003
(1) 摘取：在不锈钢钉销上形成连续且均匀的层/膜
(2) 根据BASF技术数据表的数据。
实施例11：作为薄膜形成助剂评估与羟丙基甲基纤维素(HPMC)的掺混物
在一300mL的反应器内，60g泊洛沙姆124(Lutrol L44)与140mL纯水混合，同时温和搅拌30分钟。所得溶液在室温下注入含有1000g Aquacoat CPD 30分散液和600g HPMC（羟丙基甲基纤维素） 20%溶液的2升反应器中，并在21℃搅拌过夜持续12小时，至完全均匀。由此分散液可制备一种膜与胶囊壳，并且依据上述规程a)和b)来评估。
实施例12：不透明化的评估
在一300mL的反应器内，60g泊洛沙姆124(Lutrol L44)与140mL纯水混合，同时温和搅拌30分钟。所得溶液在室温下注入含有1000g Aquacoat CPD 30分散液的2升反应器中，并在21℃搅拌过夜持续12小时，至完全均匀。成熟后，以比例5/95(w/w 浆料/分散液)加入二氧化钛浆料至所得分散液，并温和搅拌直至在21℃完全均匀。二氧化钛浆料包含有21.8%二氧化钛、19.4%的20%HPMC（羟丙基甲基纤维素）溶液、58.1% pH4的水和0.7%的阳离子化合物例如几丁聚糖（chitosan）。先将几丁聚糖在pH4的水中预分散并将溶液消除泡沫持续过夜。接着加入二氧化钛并且用高速均质机例如Ultra-Turrax在最大速度分散3×2分钟。然后加入HPMC（羟丙基甲基纤维素）溶液并用高速均质机在1200RPM搅拌3分钟。此外，任选地往最终制剂中加入分散在最少量的水中的0.2%专利保护蓝色（Patented Blue）颜料，同时温和搅拌，以获得不透明的蓝色膜和胶囊壳。由此分散液可制备一种膜与胶囊壳，并且依据上述规程a)和b)来评估。
实施例13
增稠剂：在一200mL的反应器内，45g泊洛沙姆124(来自BASF的Lutrol L44)与105mL纯水混合，同时温和搅拌30分钟。在一100mL的单独的烧杯中，3g羧甲基纤维素(来自Ashland的Blanose 7MF-PH)加入到72mL纯水中，使用例如Ultra-Turrax均质机在20分钟期间以高速均质化，然后进行30分钟的真空除泡步骤。所得的泊洛沙姆和Blanose溶液两者都在室温下注入含有1000g Aquacoat CPD 30分散液的2升反应器中，并在21℃搅拌过夜持续12小时，至完全均匀。由此分散液可制备一种膜与胶囊壳，并且依据上述规程a)和b)来评估。
实施例14
在一300mL的反应器内，60g聚氧乙烯(来自Dow的Polyox N10)与140mL纯水混合，并在80℃温和搅拌(150 RPM)一个晚上。所得溶液接着在室温下冷却并注入含有包含23%非成盐CAP和约7%泊洛沙姆的1000g Aquacoat CPD 30分散液的2升反应器中；该混合物以200 RPM在21℃搅拌一个晚上，至完全均匀。由此分散液可制备一种膜与胶囊壳，并且依据上述规程a)和b)来评估。
实施例15
胶凝剂：在一300mL的反应器内，1.4g 卡拉胶(来自Cargill的Satiagum UTC 10 grade lambda)与140mL纯水混合，同时温和搅拌30分钟。接着加入60g泊洛沙姆124(Lutrol L44)至此溶液中，同时温和搅拌30分钟。所得溶液在室温下注入含有1000g Aquacoat CPD 30分散液的2升反应器中，并在21℃搅拌过夜持续12小时，至完全均匀。由此分散液可制备一种膜与胶囊壳，并且依据上述规程a)和b)来评估。
结果：
Figure 816708DEST_PATH_IMAGE004
(1) 摘取：在不锈钢钉销上形成连续且均匀的薄膜
(2) 薄膜储存于23%RH，以Instron4443测量，4×0.5英寸的拉伸试片
(3) 以Brookfield测量，心轴27，10RPM，21℃。
实施例16-18
用PLD对不同工艺条件的评估—分散液温度：
依据实施例1制备CAP和泊洛沙姆的水分散体（aqueous dispersion）。接着将其注入电子辅助Pin Lab Dipper的浸渍皿容器中，在其中将70℃的自动化的热钉销根据预先建立的程序进行浸渍和抽出，然后在60℃干燥。实施例16、17和18的浸渍皿容器温度分别设定为14℃、18℃和24℃。
实施例19与20
用PLD对不同工艺条件的评估—钉销温度：
依据实施例1制备CAP和泊洛沙姆的水分散体。接着将其注入电子辅助Pin Lab Dipper的21℃的浸渍皿容器中，在其中将自动化的热钉销根据预先建立的程序进行浸渍和抽出，然后在60℃干燥。实施例19与20的钉销温度分别设定为67℃和73℃。
结果：
Figure 631080DEST_PATH_IMAGE005
*平均数据
(1)以Brookfield测量，心轴27，10 RPM，21℃。
实施例21
在前导胶囊机（pilot capsule machine）上水分散体的评估：在1L的反应器内，240g 泊洛沙姆(来自BASF的Lutrol L44)与560mL纯水混合，同时温和搅拌30分钟。所得溶液在室温下注入含有4000g Aquacoat CPD 30分散液的5升反应器中，并在21℃搅拌过夜持续12小时，至完全均匀。通常制剂的粘度在此成熟步骤会由牛奶状稍微增加为液态奶油状。
以前导机制造胶囊：所定义的水分散体被移转至传统硬胶囊生产设备前导机的浸渍皿中。保持浸渍液在21℃的同时，将尺寸0的热不锈钢钉销在70℃下(钉销体或帽盖先在前导机对应部位在70℃预热)、依据为了尝试制造出与传统硬胶囊相同尺寸规格的胶囊(主体或帽盖)而良好限定的浸渍程序浸渍进入水分散体中。抽出已浸渍的钉销后，将其移转至干燥部位，对其以所限定的速度、温度和湿度供应热空气。在干燥时，所得主体或帽盖的胶囊部件从钉销脱除、裁剪并组装以供目测检查与物理特性测量，包括重量、尺寸评估和溶解/崩解测试。
实施例22与23
水分散体是根据实施例21制备的。接着移转进入传统硬胶囊生产设备前导机（pilot machine）的浸渍皿中，以按照如实施例21所述规程制造胶囊。热不锈钢钉销在70℃加热。浸渍溶液与浸渍皿容器对实施例22与23分别保持在19℃与23℃。
实施例24与25
水分散体是根据实施例21制备的。接着移转进入传统硬胶囊生产设备前导机的浸渍皿中，以按照如实施例21所述规程制造胶囊。浸渍溶液与浸渍皿容器保持在21℃。热不锈钢钉销对实施例24与25分别在60℃与65℃加热。
实施例26
在1L的反应器内，将240g泊洛沙姆124(Lutrol L44)与560mL纯水混合，同时温和搅拌30分钟。将所得溶液在室温下注入含有4000g Aquacoat CPD 30分散液的5升反应器中，并在21℃搅拌过夜持续12小时，至完全均匀。成熟后，以比例5/95（w/w 浆料/分散液)将二氧化钛浆料加入至所得分散液中，同时在21℃温和搅拌直至完全均匀。二氧化钛浆料包含有21.8%二氧化钛、19.4%的20%HPMC（羟丙基甲基纤维素）溶液、58.1%的 pH4的水和0.7%的阳离子化合物例如几丁聚糖。先将几丁聚糖在pH4的水中预分散并将溶液消除泡沫持续过夜。接着加入二氧化钛并且以高速均质机例如Ultra-Turrax在最大速度分散3×2分钟。然后加入HPMC（羟丙基甲基纤维素）溶液并以高速均质机以1200RPM搅拌3分钟。
此外，将分散在最少量的水中的0.25%颜料黄6任选地并入最后制剂中，同时温和地在21℃搅拌，以获得不透明的橘色胶囊壳。
将所定义的水分散体移转至传统硬胶囊生产设备的前导机的浸渍皿中。在保持浸渍液在21℃的同时，将尺寸0的热不锈钢钉销在70℃下(钉销体或帽盖在前导机对应部位在70℃先预热)、依据尝试制造出与传统硬胶囊相同尺寸规格的胶囊(主体或帽盖)而良好规定的浸渍程序，浸渍进入水分散体中。将已浸渍的钉销抽出后，将其移转至干燥部位，以所规定的速度、温度和湿度供应热空气。在干燥时，将所得主体或帽盖的胶囊部件从钉销上剥离、裁剪并组装以供目测检查与物理特性测量，包括重量、尺寸评估和溶解/崩解测试。
实施例27
在1L的反应器内，将240g 泊洛沙姆124(Lutrol L44)与560mL纯水混合，同时温和搅拌30分钟。将所得溶液在室温下注入含有4000g Aquacoat CPD 30分散液和2400g的HPMC（羟丙基甲基纤维素）20%溶液的5升反应器中，并在21℃搅拌过夜持续12小时，至完全均匀。
将所定义的水分散体移转至传统硬胶囊生产设备的前导机的浸渍皿中。在保持浸渍液在21℃的同时，将尺寸0的热不锈钢钉销在70℃下(钉销体或帽盖在前导机对应部位在70℃先预热)、依据尝试制造出与传统硬胶囊相同尺寸规格的胶囊(主体或帽盖)而良好规定的浸渍程序，浸渍进入水分散体中。将已浸渍的钉销抽出后，将其移转至干燥部位，以所规定的速度、温度和湿度供应热空气。在干燥时，将所得主体或帽盖的胶囊部件从钉销上剥离、裁剪并组装以供目测检查与物理特性测量，包括重量、尺寸评估和溶解/崩解测试。
结果：
Figure 453543DEST_PATH_IMAGE006
*针对选择的规定的浸渍程序的平均数据。
以Capsugel前导机粘度计测量的粘度；速度(1)v=3(2)v=5。
含有乙酰胺苯酚的胶囊壳的溶解特性。UV滴定法（titration）(300nm)。
Figure 48472DEST_PATH_IMAGE007
如上述讨论，获得肠溶(不一定是本体肠溶)胶囊的已存在的方法，例如双浸渍技术或制造后技术（post-manufacturing）需要使用多个步骤，其与本公开内容相反。不希望受限于任何理论，人们相信，文中所描述的浸渍模制成型方法，因使用在升高温度中可以形成热可逆胶的加工助剂b)，通过热胶化现象的帮助，而在常规钉销表面上导致水基组合物的聚结。在聚结时，人们认为，在水蒸发发生的同时，CAP分散粒子之间的界线消失，接着粒子紧密包裹在一起并导致均匀相区域；由于连续蒸发和粒子紧压，开始由紧压的(变形的)CAP粒子形成聚合物膜，导致CAP聚合物分子的粒子间扩散，其产生各向同性的聚合物膜。因此，本公开内容提供了上述关于CAP水分散体（aqueous dispersion）的聚结浸渍模制成型技术，其中可获得显示本体肠溶特性的硬胶囊壳，而不需要重复(例如两次)浸渍钉销或在已制造的壳上进一步施加外部肠溶涂层。通过将目前公开的〝一步骤〞方法并列，可以看出，先前方法需要至少〝第二〞步骤，该〝第二〞步骤可以为第二钉销浸渍步骤或胶囊涂层的施加步骤。
再者，本公开内容还部分地实现了：1)水基组合物的使用，其中包含非成盐CAP的水分散体；2)水基组合物（相对于非水性(或以溶剂为基础)的CAP溶液）与加工助剂(b)的一起使用；3)通过引发CAP分散的粒子的聚结（与聚合物胶化形成对比），以在模具钉销表面上制造膜；4) 在模具钉销表面上制造膜而不需要其它常规的基于膜形成聚合物；5)使用较高量的CAP聚合物的能力；和6)本发明所述水基组合物的粘性增加，其无法通过本公开内容范围以外的不同方法获得。

Claims (20)

1.用于制造肠溶硬胶囊壳的水基组合物，其包含：
(a)非成盐醋酸酞酸纤维素(CAP)的水分散体，该CAP以该水基组合物总重量的约10%至约40％重量范围的量存在；
(b)至少一种加工助剂，以该水基组合物总重量的约4%至约20％重量范围的量存在，其中该至少一种加工助剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物或其混合物，其具有平均分子量范围为约1000至约20000和聚氧乙烯比例范围为约10%至约85%；以及
(c)水。
2.如权利要求1的组合物，其中以该水基组合物的总重计，该CAP和该至少一种加工助剂组合的总重量范围为约14.9%至约50％重量。
3.如权利要求1的组合物，其中该CAP为精细切分的固体粒子形式，该固体粒子具有平均直径范围为约0.1至约10微米。
4.如权利要求1的组合物，其中该至少一种加工助剂选自泊洛沙姆(poloxamer)或其混合物。
5.如权利要求1的组合物，进一步包含至少一种药学可接受或食品可接受的染色剂。
6.如权利要求1的组合物，进一步包含至少一种薄膜形成助剂。
7.如权利要求6的组合物，其中该至少一种薄膜形成助剂选自增稠剂、结构化剂、表面活性剂和增塑剂。
8.如权利要求6的组合物，其中该至少一种薄膜形成助剂选自羟丙基甲基纤维素；烷基纤维素和其它纤维素衍生物；聚醋酸乙烯酯衍生物(PVAP)；多醣类；甘油酯；二醇酯；脱水山梨醇单酯；脱水山梨醇聚氧乙烯酯；聚氧乙烯(POE)醚；甘油；聚乙二醇；多元醇；脂肪酸脂；甘油聚乙烯、蓖麻油酸二醇酯；聚二醇甘油酯；SLS；柠檬酸三乙酯(TEC)；三醋酸甘油酯；酞酸烷基酯及其混合物。
9.如权利要求7的组合物，其中该至少一种薄膜形成助剂选自HPMC（羟丙基甲基纤维素）、HPC(羟丙基纤维素)、EC(乙基纤维素)、MC(甲基纤维素)、CMEC(羧基甲乙基纤维素)、HPMCAS(羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯)和HPMCP(羟丙基甲基纤维素酞酸酯)。
10.本体肠溶硬胶囊壳，其包含：
(A) 非成盐醋酸酞酸纤维素(CAP) ，该CAP以该胶囊壳总重量的约40%至约70％重量范围的量存在；
(B) 至少一种加工助剂，以该胶囊壳总重量的约15%至约49％重量范围的量存在，其中该至少一种加工助剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物或其混合物，且具有平均分子量范围为约1000至约20000和聚氧乙烯比例范围为约10%至约80%；以及
(C) 水。
11.如权利要求10的硬胶囊壳，进一步包含至少一种包封的活性成分。
12.如权利要求11的硬胶囊壳，其中水的量，与外部空气的相对湿度平衡，以该胶囊壳的总重量计，范围是约2%至约20％重量。
13.如权利要求12的硬胶囊壳，其中该至少一种活性成分包含固体、半固体或液体形式。
14.如权利要求10的硬胶囊壳，包含
-在pH约1.2和约2小时的时间后，以包封的至少一种活性成分总量计，少于约10%的崩解释放；和
-在pH约1.2和约2小时的时间后，以包封的至少一种活性成分总量计，少于约10%的溶解释放。
15.如权利要求14的硬胶囊壳，其中在pH约6.8和约45分钟的时间后，以包封的至少一种活性成分总量计，该溶解释放是约80%。
16.用于制造本体肠溶硬胶囊壳的浸渍模制成型方法，其包含：
i) 提供水基组合物，包含：
(a) 非成盐醋酸酞酸纤维素(CAP)的水分散体，该CAP以该水基组合物总重量的约10%至约40％重量范围的量存在；
(b) 至少一种加工助剂，以该水基组合物总重量的约4%至约20％重量范围的量存在，其中该至少一种加工助剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物或其混合物，且具有平均分子量范围为约1000至约20000和聚氧乙烯比例范围为约10%至约85%；以及
(c) 水；
ii) 调整该水基组合物至范围为约5℃至约40℃的温度(T1)；
iii) 预热模具钉销至范围为比所述温度T1高约15℃至约70℃的浸渍温度(T2)；
iv) 浸渍经预热的该模具钉销至该水基组合物中；
v) 通过将该钉销从该水基组合物中抽回，以在该模具钉销上形成薄膜；和
vi) 干燥该模具钉销上的薄膜以形成本体肠溶硬胶囊壳。
17.如权利要求16的方法，其中T1范围为约15℃至约35℃。
18.如权利要求16的方法，其中T2范围为高于所述温度T1约25℃至约50℃。
19.如权利要求16的方法，其中步骤iv)包含该钉销的单次浸渍。
20.如权利要求16的方法，进一步包含步骤vii)将该硬胶囊壳填充至少一种活性成分。
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