JPWO2009125485A1 - 硬質カプセル剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはＰＶＡ共重合体のいずれか一方、または両方をカプセルフィルム成分とする硬質カプセルについて、そのカプセルフィルム（皮膜）の最大応力を維持しながら破断伸び性を向上することによって、割れ耐性や衝撃耐性が強化された改良型硬質カプセルを提供する。本発明の硬質カプセルは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはＰＶＡ共重合体のいずれか一方、または両方に有機酸または／およびその塩を組み合わせて作成したカプセルフィルムから形成されることを特徴とする。

Description

本発明は、ポリビニルアルコールやポリビニルアルコール共重合体をフィルム成分とする硬質カプセルの改良技術に関する。より詳細には、本発明は、当該硬質カプセルのカプセルフィルム（皮膜）の破断伸びを向上させることによって、耐割れ性や耐衝撃性を向上させた硬質カプセル、およびその調製方法に関する。さらに本発明は、当該硬質カプセルに医薬品や食品などの内容物が充填されてなる硬質カプセル剤およびその調製方法に関する。

医薬品や食品などの固形製剤の一つとして硬質カプセル剤がある。このものは、通常ゼラチン皮膜で形成された互いに一端の開いた帽状容体の内部に粉末、顆粒または液状（油状）の医薬成分または食品成分を所定量充填した後、それら容体を同軸的に結合して完成される。かかる硬質ゼラチンカプセル剤は、製剤化のしやすさと医薬成分や食品成分の矯味または／および矯臭作用による服用のし易さから汎用されている製剤である。

しかし、当該硬質ゼラチンカプセル剤に使用されるゼラチンフィルム（皮膜）は、それに含まれる水分が少なくなると極端にその機械的強度が低下するといった欠点を有している。具体的には、硬質ゼラチンカプセル剤は、皮膜中に通常１３〜１５％程度の水分を保有しているが、これが１０％以下になると皮膜の柔軟性が低下して極めて脆くなる。このため、吸水性を有していたり水反応性を有する薬剤や食品など、保存条件として低水分環境が求められる内容物を充填した場合に、ひび、割れまたは欠けなど、カプセルフィルム（皮膜）に損傷を生じることがある。かかる問題を解消するための方策として、基材に水溶性セルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「ＨＰＭＣ」という）を用いたカプセル（特許文献１）が提案されている。しかし、ＨＰＭＣにポリエチレングリコール200〜600の低分子量ポリエチレングリコール（以下、「低分子量ＰＥＧ」という）を充填すると低分子量ＰＥＧがカプセルフィルム（皮膜）を通過して漏れ出してしまうことが観察されることが指摘されており（特許文献２参照）、低分子量ＰＥＧやこれを含む組成物は内容物としては適用することができない。また、ＨＰＭＣを用いたカプセルフィルムは水蒸気や酸素が透過しやすいため、内容物が劣化することも指摘されている（特許文献２参照）。

このため、低水分下でも良好な皮膜強度を確実に維持することができ、また低分子量ＰＥＧやそのグリセリン脂肪酸エステルおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドなどの油脂類も不都合なく充填することができ、かつ水蒸気や酸素の透過もなく、水反応性物質や被酸化性物質の充填にも好適に適用することができる硬質カプセルとして、ポリビニルアルコールやその共重合体が提案されている（特許文献２〜４など参照）。
特開平３−２７９３２５号公報 特開２００１−１７０１３７号公報 米国特許公報（ＵＳ７０４５１８４Ｂ２） 国際公開公報（ＷＯ０２／０１７８４８）

本発明は、かかるポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＡ」という）またはポリビニルアルコール共重合体（以下、「ＰＶＡ共重合体」という）のいずれか一方、または両方をカプセルフィルム成分とする硬質カプセルについて、そのカプセルフィルム（皮膜）の最大応力を維持しながら破断伸び性を向上することによって、割れ耐性や衝撃耐性が強化された改良型硬質カプセルを提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するために日夜鋭意検討していたところ、カプセルフィルム成分として、ＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体に、酢酸や酒石酸などの有機酸またはその塩を併用することによって、カプセルフィルム（皮膜）の水分量が５％以下といった低水分条件でも、当該カプセルフィルムに必要な最大応力を維持しながら破断伸び性を向上してなるカプセルフィルムが形成でき、その結果、より一層、割れにくく衝撃に強い硬質カプセルが調製できることを見出した。

本発明はかかる知見に基づいて完成されたものであり、下記の態様を含むものである。

（Ｉ）硬質カプセルおよびその製造方法
（I-1）ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体からなる群から選択される少なくとも１種、ならびに有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有し、当該ＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体ならびに有機酸または／およびその塩の総量１００重量％中に含まれる有機酸または／およびその塩（総量）の割合が、有機酸の量に換算して０．1〜１９重量％であるフィルムからなる、硬質カプセル。

（I-2）上記有機酸塩が、有機酸のアルカリ金属塩である（I-1）記載の硬質カプセル。

（I-3）上記有機酸塩が、酢酸、酒石酸、及びクエン酸からなる群から選択される有機酸のナトリウム塩またはカリウム塩である、（I-1）または（I-2）記載の硬質カプセル。

（I-4）硬質カプセルを構成するカプセルフィルムの破断伸びが、５〜２０ｍｍであることを特徴とする、（I-1）〜（I-3）のいずれかに記載する硬質カプセル。

（I-5）硬質カプセルを構成するカプセルフィルムの最大応力が７０〜１３０Ｎである（I-1）乃至（I-4）のいずれかに記載する硬質カプセル。

（I-6）硬質カプセルを構成するカプセルフィルムの水分量が３〜５％である（I-1）乃至（I-5）のいずれかに記載する硬質カプセル。

（I-7）ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体からなる群から選択される少なくとも１種、ならびに有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有するカプセル調製液に、カプセル成型用ピンを浸漬して引き上げ、当該成型用ピンに付着した上記カプセル調製液をゲル化、乾燥させ、これを成型ピンから脱離回収して硬質カプセルを得ることを特徴とする、（I-1）乃至（I-6）のいずれかに記載する硬質カプセルの製造方法。

（II）硬質カプセル剤
（II-1）（I-1）乃至（I-6）のいずれかに記載する硬質カプセルに、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む組成物が充填されてなる、硬質カプセル剤。

（II-2）上記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール２００〜６００の低分子量ポリエチレングリコールである、（II-1）記載の硬質カプセル剤。

（II-3）ボディ部とキャップ部の嵌合部が、ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体からなる群から選択される少なくとも一種を含有するバンドシール調製液から調製されるバンドシールで封緘されてなることを特徴とする、（II-1）または（II-2）に記載する硬質カプセル剤。

（II-4）上記バンドシール調製液が、ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体からなる群から選択される少なくとも一種、ならびに有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有するものである（II-3）に記載する硬質カプセル剤。

（II-5）上記有機酸塩が、有機酸のアルカリ金属塩である（II-4）記載の硬質カプセル剤。

（II-6）上記有機酸塩が、酢酸、酒石酸、及びクエン酸からなる群から選択される有機酸のナトリウム塩またはカリウム塩である（II-4）記載の硬質カプセル剤。

（II-7）上記バンドシール調製液が、ＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体ならびに有機酸または／およびその塩の総量１００重量％中に、有機酸または／およびその塩（総量）を、有機酸の量に換算して０．１〜１９重量％の割合で含むものである、（II-4）乃至（II-6）のいずれかに記載する硬質カプセル剤。

（II-8）バンドシールが更に可塑剤としてソルビトールを含有するものである、（II-3）乃至（II-7）のいずれかに記載する硬質カプセル剤。

（II-9）（I-1）乃至（I-4）のいずれかに記載する硬質カプセル内に内容物を充填した後、キャップ部とボディ部を嵌合し、形成された嵌合部にボディ部とキャップ部の嵌合部が、ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体からなる群から選択される少なくとも一種を含有するバンドシール調製液を塗布し、乾燥して封緘することを特徴とする硬質カプセル剤の調製方法。

（II-10）上記バンドシール調製液が、ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体からなる群から選択される少なくとも一種、ならびに有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有するものである（II-9）に記載する硬質カプセル剤の調製方法。

（II-11）上記内容物が、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む組成物である（II-9）または（II-10）に記載する硬質カプセル剤の調製方法。

（III）カプセルフィルムの破断伸び向上方法
（III-1）ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体からなる群から選択される少なくとも１種を含有するカプセルフィルムの破断伸び向上方法であって、フィルム成分として当該ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体からなる群から選択される少なくとも１種、ならびに有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種とを併用することを特徴とする方法。

（III-2）カプセルフィルムに含まれるＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体ならびに有機酸または／およびその塩の総量１００重量％における有機酸または／およびその塩（総量）の割合が、有機酸の量に換算して０．１〜１９重量％である、（III-1）に記載する方法。

（III-3）上記有機酸塩が、有機酸のアルカリ金属塩である（III-1）または（III-2）に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。

（III-4）上記有機酸塩が、酢酸、酒石酸、及びクエン酸からなる群から選択される有機酸のナトリウム塩またはカリウム塩である、（III-1）または（III-2）に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。

本発明の硬質カプセルは、ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体からなる群から選択される少なくとも１種と有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種とを併用することによって、有機酸またはその塩のいずれをも用いないでＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体からなる群から選択される少なくとも１種を用いて調製されるカプセルフィルム（皮膜）に比して、破断伸びが向上し、その結果、低水分下でも、ひびや割れがより一層生じにくくなった硬質カプセルである（耐割れ性の向上）。耐割れ性が向上することによって、(1)カプセル製造時において、割れや欠けなどの不良品の発生が減少し、生産効率が改善する、(2)カプセル輸送時において、衝撃や振動などの物理的負荷によるカプセルの割れが減少する、および(3)充填機や外観検査機などの製剤機械を原因とする物理的負荷によるカプセルの割れが減少するといった利点がある。また、これに内容物を充填したカプセル剤においても（i）輸送時の衝撃や振動などの物理的負荷によるカプセルの割れが減少する、（ii）PTP包装されたカプセル剤を指などで押し出して取り出す際の物理的負荷によるカプセルの割れが減少するといった利点がある。

また、本発明の硬質カプセルは、従来のＰＶＡまたはＰＶＡ共重合体を用いて調製される硬質カプセル（特許文献２〜４参照）と同じく、低分子量ＰＥＧやグリセリン脂肪酸エステルおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドなどの油脂類も不都合なく充填することができ、かつ水蒸気や酸素の透過もなく、水反応性物質は被酸化性物質の充填にも好適に適用することができる。

Ｉ．硬質カプセルおよびその調製方法
本発明の硬質カプセルは、硬質カプセル皮膜（カプセルフィルム）を形成する成分としてポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリビニルアルコール共重合体（ＰＶＡ共重合体）からなる群から選択される少なくとも１種と有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種とを用いることを特徴とする。

ＰＶＡは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物であり、通常、けん化度が９７ｍｏｌ％以上で下式（１）で表される完全けん化物と、けん化度が７８〜９６ｍｏｌ％で下記式（２）で表される部分けん化物とがある。本発明では、上記完全けん化物及び部分けん化物のいずれも使用することができ、特に制限されるものではないが、けん化度７８〜９６ｍｏｌ％、特に８６〜９０ｍｏｌ％程度の部分けん化物が好ましく用いられる。

ＰＶＡの重合度（ｎ）は、フィルム形成能を発揮し得る範囲であればよく、特に制限されるものではないが、通常は４００〜３３００程度、特に４００〜２０００程度であることが好ましい。なお、上記重合度とけん化度から、かかるＰＶＡの重量平均分子量を算出すると約１８０００〜約１７５０００になるが、特にこれに制限されるものではない。

ＰＶＡ共重合体としては、前述するＰＶＡまたはその誘導体に重合性ビニル単量体を共重合させて得られるＰＶＡ共重合体を挙げることができる。ここでＰＶＡの誘導体としては、アミン変性ＰＶＡ，エチレン変性ＰＶＡ、末端にチオール基を有するＰＶＡ（末端チオール変性ＰＶＡ）などの公知のＰＶＡ誘導体を挙げることができる。好ましくは末端チオール変性ＰＶＡである。

重合性ビニル単量体としては、(1)アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸；(2)上記(1)記載の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩またはアルキルアミン塩；(3)メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルアクリルレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリルレート、アクリロニトリル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、スチレン、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステル、Ｎ−ビニルピロリドン、またはアクリロイルモルホリン；(4)下式で示される化合物：

を挙げることができる。重合性ビニル単量体として、好ましくは、(1)および(2)からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と(3)からなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを組み合わせて使用される。特に好ましくは、アクリル酸またはメタクリル酸とメチルメタクリレートとの組み合わせ使用である。

ＰＶＡ共重合体として好ましくは、前述する部分けん化ＰＶＡを骨格として、アクリル酸とメチルメタクリレートを共重合化した高分子共重合体である。かかる高分子共重合体として、具体的には、後述する実験例および実施例で使用するポバコート〔POVACOAT（登録商標）Type F, Type R, およびType L（大同化成社社製）〕を例示することができる。

本発明の硬質カプセルは、上記ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体をそれぞれ単独で含むものであってもよいが、両者を混合して含むものであってもよい。硬質カプセル中のＰＶＡとＰＶＡ共重合体の配合割合は、特に制限されず、例えばＰＶＡ：ＰＶＡ共重合体＝１００：０〜０：１００（重量比）となるいずれの割合で用いることができる。

本発明で用いる硬質カプセル（カプセルフィルム）中に含まれる上記ＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体（総量）の割合は、特に制限されないが、水分を除いたカプセルフィルムの重量を１００重量％とした場合、通常７０〜９９.９重量％、好ましくは８０〜９９.７重量％、より好ましくは９０〜９９.５重量％の割合を挙げることができる。

これらのＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体と組み合わせて使用される有機酸または／およびその塩としては、制限されないが、酢酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、琥珀酸および蓚酸などの可食性の有機酸またはそれらのアルカリ金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩を挙げることができる。好ましくは、酢酸、酒石酸、およびクエン酸またはそれらのナトリウム塩およびカリウム塩であり、より好ましくは酢酸、酒石酸またはクエン酸のナトリウム塩である。なお、これらは一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。

これらの有機酸または／およびその塩は、制限されないが、通常、硬質カプセル中に含まれるＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体ならびに有機酸または／およびその塩の総量１００重量％中に、有機酸または／およびその塩（総量）が、有機酸の量に換算して０．１〜１９重量％の割合となるように使用される。好ましくは０．１５〜８重量％、より好ましくは０．２〜３重量％、特に好ましくは０.５〜１重量％である。

また本発明で用いる硬質カプセル（カプセルフィルム）には、上記成分に加えて、ゲル化剤を配合することもできる。ここで用いられるゲル化剤としては、カラギーナン、タマリンド種子多糖、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カードラン、ゼラチン、ファーセレラン、寒天、およびジェランガムなどを例示することができる。これらは１種単独で使用しても、２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。

上記ゲル化剤のなかでもカラギーナンは、ゲル強度が高く、しかも特定イオンとの共存下で少量の使用で優れたゲル化性を示すことから最適なゲル化剤である。なお、カラギーナンには、一般にカッパ−カラギーナン、イオタ−カラギーナンおよびラムダ−カラギーナンの３種が知られている。本発明では、ゲル化能を有するカッパおよびイオタ−カラギーナンを好適に使用することができる。またペクチンはエステル化度の違いでＬＭペクチンとＨＭペクチンとに分類でき、ジェランガムもアシル化の有無によってアシル化ジェランガム（ネイティブジェランガム）と脱アシル化ジェランガムに分類することができるが、本発明ではいずれも区別することなく使用することができる。

本発明の硬質カプセル（カプセルフィルム）には、使用するゲル化剤の種類に応じてゲル化補助剤を使用することもできる。ゲル化剤としてカラギーナンを使用する場合に組み合わせて用いることができるゲル化補助剤としては、カッパ−カラギーナンについては水中でカリウムイオン、アンモニウムイオンおよびカルシウムイオンの１種又は２種以上を与えることのできる化合物、例えば塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化カルシウムを挙げることができる。またイオタ−カラギーナンについては水中でカルシウムイオンを与えることのできる、例えば塩化カルシウムを挙げることができる。またゲル化剤としてジェランガムを使用する場合に組み合わせて用いることができるゲル化補助剤としては、水中でナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンの１種又は２種以上を与えることのできる化合物、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムを挙げることができる。

併用するゲル化剤として、好ましくは、カラギーナン、タマリンド種子多糖、キサンタンガム、ローカストビーンガム、およびジェランガムであり、特に好ましくはカラギーナンである。またこれを併用するゲル化補助剤としては、塩化カリウムを好適に例示することができる。

なお、本発明で用いる硬質カプセル（カプセルフィルム）が上記ゲル化剤を含む場合、その含有量としては、水分を除いたカプセルフィルムの重量を１００重量％とした場合、０.０５〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、より好ましくは０．２〜２．５重量、さらに好ましくは０．３〜２重量％を挙げることができる。さらに塩化カリウムなどのゲル化補助剤を含む場合、その含有量として２．２重量％以下の範囲、好ましくは０.１〜１．５重量％、より好ましくは０．２〜１重量％、さらに好ましくは０．３〜０．８重量％を挙げることができる。

なお、硬質カプセル（カプセルフィルム）には、上記成分（ＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体、有機酸または／および有機酸塩、必要に応じてゲル化剤やゲル化補助剤）に加えて、必要に応じて、可塑剤、金属封鎖剤、不透明化剤、着色料または香料などを配合することもできる。

ここで可塑剤としては、医薬品または食品に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、アジピン酸ジオクチル，アジピン酸ポリエステル，エポキシ化ダイズ油，エポキシヘキサヒドロフタル酸ジエステル，カオリン，クエン酸トリエチル，グリセリン，グリセリン脂肪酸エステル，ゴマ油，ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物，D-ソルビトール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，トウモロコシデンプン由来糖アルコール液，トリアセチン，濃グリセリン，ヒマシ油，フィトステロール，フタル酸ジエチル，フタル酸ジオクチル，フタル酸ジブチル，ブチルフタリルブチルグリコレート，プロピレングリコール，ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール，ポリソルベート８０，マクロゴール１５００，マクロゴール４００，マクロゴール４０００，マクロゴール６００，マクロゴール６０００，ミリスチン酸イソプロピル，綿実油・ダイズ油混合物，モノステアリン酸グリセリン，リノール酸イソプロピルなどを挙げることができる。なお、可塑剤を用いる場合、本発明で用いる硬質カプセル（カプセルフィルム）中の含有量として、水分を除いたカプセルフィルムの重量を１００重量％とした場合、通常１５重量％以下の範囲を挙げることができる。好ましくは１３重量％以下、より好ましくは１１重量％以下、さらに好ましくは８重量％以下の範囲である。

金属封鎖剤としては、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、酒石酸、またはこれらの塩、メタホスフェート、ジヒドロキシエチルグリシン、レシチン、β−シクロデキストリン、またはこれらの組み合わせを挙げることができる。

また不透明化剤および香料としては、医薬品または食品に使用できるものであれば特に制限されない。

本発明で用いる硬質カプセルは、定法の浸漬法を利用して製造することができる、具体的には前述する成分を含有する水溶液（ここでは、以下「カプセル調製液」という）を浸漬液とし、これにカプセル成型用ピンを浸漬し、次いで引き上げてカプセル成型用ピンの外表面に形成されたカプセル調製液からなる皮膜を冷却してゲル化させ、次いで乾燥させる工程を経て製造することができる。

カプセル調製液中に含まれる上記各成分の濃度は、前述するカプセルフィルム中の各成分の割合に従って適宜調整することができる。具体的には、ＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体（総量）については、５〜３０重量％、好ましくは１０〜２８重量％、より好ましくは１６〜２４重量％を挙げることができる。また有機酸または／およびその塩（総量）については、有機酸の量に換算して０．０２〜３．８重量％、好ましくは０．０４〜１．６重量％、より好ましくは０．０４〜０．２重量％を挙げることができる。

またゲル化剤を用いる場合、そのカプセル調製液中の濃度として０.０１〜２重量％、好ましくは０．０２〜１重量％、より好ましくは０.０３〜０．５重量％を挙げることができる。また、ゲル化補助剤を用いる場合は、そのカプセル調製液中の濃度として０.０１〜０.５重量％、好ましくは０．０２〜０．３重量％、より好ましくは０.０３〜０．２重量％を挙げることができる。

カプセル調製液中に含まれる溶媒（水）の量は、制限されないが、カプセル成型用ピンの浸漬時に採用される温度（浸漬液の温度）条件下（３０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃）で、カプセル調製液の粘度が１００〜２００００ｍＰａ・ｓ、好ましくは３００〜１００００ｍＰａ・ｓとなるような割合を挙げることができる。好ましくは、５２℃の温度条件でのカプセル調製液の粘度が５００〜２６００ｍＰａ・ｓ、好ましくは５００〜２０００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは５００〜１５００ｍＰａ・ｓとなるような割合である。

なお、本発明で規定する粘度は、B型回転粘度計で、粘度５００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号２、粘度５００ｍＰａ・ｓ以上２０００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号３、粘度２０００ｍＰａ・ｓ以上の場合はローター番号４を用いて、所定温度で、回転数６０rpm、測定時間１分の条件で測定した場合の粘度を意味する（以下、同じ）。

通常、溶媒含有量として６０〜９０重量％、好ましくは７０〜８５重量％を挙げることができる。

カプセル調製液（浸漬液）の調製において、上記各成分の溶解順序に制限はなく、上記必須成分（ＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体、並びに有機酸または／およびその塩）を先に溶解しても、またゲル化剤およびゲル化補助剤を先に溶解しても、さらにこれらを同時に溶解してもよい。また溶解温度も、通常６０℃以上とすることが各成分の溶解性などから好ましいが、特に制限されるものではない。カプセル調製液は、減圧脱泡、超音波脱泡、あるいは静置により微細な泡を取り除き、５０〜６０℃に保温した状態で、浸漬法によるカプセル成型に供することが好ましい。

本発明の硬質カプセルは、かくして調製されるカプセル調製液（浸漬液）にカプセル成型用ピンを浸漬した後、これを引き上げ、カプセル成型用ピンに付着した溶液をゲル化させ、その後、ゲル化した皮膜を２０〜８０℃程度の温度で乾燥することによって製造される。具体的には、本発明で用いる硬質カプセルは下記の工程を経て製造することができる。

（１）ＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体、ならびに有機酸または／およびその塩（また必要に応じて、ゲル化剤やゲル化補助剤）を含有するカプセル調製液（浸漬液）に、カプセル成型用ピンを浸漬する工程（浸漬工程）、
（２）カプセル調製液（浸漬液）からカプセル成型用ピンを引き上げて、当該ピンの外表面に付着したカプセル調製液をゲル化する工程（ゲル化工程）、
（３）カプセル成型用ピンの外表面に被覆形成されたゲル化カプセルフィルム（ゲル化皮膜）を乾燥する工程（乾燥工程）、
（４）乾燥したカプセルフィルム（皮膜）をカプセル成型用ピンから脱離する工程（脱離工程）。

なお、上記の（２）ゲル化工程は、用いるゲル化剤の特性に応じて加熱または冷却することによって行うことができる。例えば、カプセル調製液（浸漬液）として、ゲル化剤としてカラギーナンを配合した溶液を用いる場合は、当該溶液が５０℃以下の温度でゲル化することを利用して、カプセル製造機周辺の温度を通常３５℃以下、好ましくは３０℃以下、好ましくは室温下に設定して、上記ゲル化工程（２）をカプセル成型用ピンの外表面に付着したカプセル調製液を放冷することによって行うことができる（冷ゲル法）。具体的には、浸漬工程（１）において、３５〜６０℃、好ましくは４０〜６０℃の一定温度に調整したカプセル調製液（浸漬液）に、その液温に応じて１０〜３０℃、好ましくは１３〜２８℃、より好ましくは１５〜２５℃に調整したカプセル成型用ピンを浸漬し、次いでゲル化工程（２）において、カプセル調製液（浸漬液）からカプセル成型用ピンを引き上げて、当該ピンの外表面に付着したカプセル調製液をゲル化する。

乾燥工程（３）は２０〜８０℃程度の温度で行うことができる。好ましくは６０℃の空気を送風することによって行なわれる（風乾）。脱離工程（４）は、カプセル成型用ピン表面に形成された乾燥カプセルフィルムをカプセル成型用ピンから抜き出すことによって行われる。

斯くして調製されるカプセルフィルムは、所定の長さに切断調整された後、ボディ部とキャップ部を一対に嵌合した状態または嵌合しない状態で、硬質カプセルとして提供することができる。また、予め食用油等を剥離剤として成型ピンに塗布しておくことにより、得られたカプセル（ボディ部とキャップ部）の離型性が向上して、得られた硬質カプセルの剥離回収を容易にすることができる。

斯くして得られる本発明の硬質カプセルは、有機酸またはその塩のいずれをも用いないで、ポリビニルアルコールまたは／およびポリビニルアルコール共重合体を用いて調製した硬質カプセル（有機酸およびその塩を使用しない以外は同じ処方と製法で調製された硬質カプセル）に比して破断伸びが大きいことを特徴とする。硬質カプセルとして、通常５〜２０ｍｍの範囲の破断伸びが要求されるが、かかる破断伸びは最大応力が７０〜１３０Ｎの範囲で、大きければ大きいほど望ましい。好ましくは８〜２０ｍｍ、より好ましくは８．５〜２０ｍｍであり、さらに好ましくは９〜２０ｍｍ、よりさらに好ましくは９．５〜２０ｍｍである。また最大応力は、上記範囲であれば特に制限されないが、好ましくは７５〜１３０Ｎ、より好ましくは８０〜１３０Ｎである。

なお、本発明において最大応力（Ｎ）および破断伸び（ｍｍ）は、オートグラフＡＧＳ−Ｊ（島津製作所製）を用いて、引張速度１５０mm/min、チャック間距離２０ｍｍ、引張距離２０ｍｍ、２３℃、相対湿度４０％の環境下で引張試験を行うことによって求めることができる（実験例１参照）。最大応力は、かかる方法で測定される応力の最大値を意味し、また破断伸びは、最大応力の１／３における引っ張りストロークを意味する（図１参照）。

本発明で規定する硬質カプセル（カプセルフィルム）の最大応力および破断伸びは、対象カプセル（カプセルフィルム）を、６０℃で２時間乾燥後、２３℃で相対湿度４０％の環境下で１週間保存した後に、上記条件で（オートグラフＡＧＳ−Ｊ（島津製作所製）を用いて、引張速度１５０mm/min、チャック間距離２０ｍｍ、引張距離２０ｍｍ、２３℃、相対湿度４０％の環境下で測定）、引張試験を行って得られる値である。

II．硬質カプセル剤およびその調製方法
斯くして調製される硬質カプセルのボディ部とキャップ部は、前述する内容物をボディ部に充填したのち、該ボディ部にキャップ部を被覆して両者を嵌合させることによって硬質カプセル剤として提供することができる。

なお本発明の硬質カプセル剤には、上記で調製された硬質カプセルのボディ部とキャップ部の嵌合部に、バンドシールを付したものも含まれる。かかる硬質カプセル剤は、上記ボディ部とキャップ部を嵌合・接合させた後、キャップ部の端縁部を中心として、それを跨ぐように一定幅でボディ部の表面とキャップ部の表面に、その円周方向に、バンドシール調製液を１回〜複数回、好ましくは１〜２回塗布して嵌合部を封緘することによって、調製することができる。

硬質カプセルのボディ部とキャップ部の両者を嵌合させる際に、ボディ部の外周とキャップ部の内周とが重なっている嵌合巾はカプセルの軸線方向の距離で、３号カプセルについては約４.５〜６.５ｍｍ、４号カプセルについては約４〜６ｍｍが一般的に好ましい。また、封緘（シール）巾は、３号カプセルで約１.５〜３ｍｍ、４号カプセルで約１.５〜２.８ｍｍが一般的に好ましい。

本発明の硬質カプセル剤のバンドシール形成には、好ましくはポリビニルアルコールまたは／およびポリビニルアルコール共重合体を含有するバンドシール調製液、より好ましくは前述する硬質カプセルと同様の組成からなる、ポリビニルアルコールまたは／およびポリビニルアルコール共重合体、ならびに有機酸または／およびその塩（また必要に応じて、ゲル化剤やゲル化補助剤）を含有するバンドシール調製液が使用される。

またかかるバンドシール調製液には、上記のポリビニルアルコールまたは／およびポリビニルアルコール共重合体、ならびに有機酸または／およびその塩の他に、可塑剤としてソルビトールを配合することもできる。かかる可塑剤を配合することによって、柔軟性の増加という効果を得ることができる。バンドシール中のソルビトールの配合割合としては、バンドシール性を損なわない範囲であれば特に制限されないものの、上記効果の点から、バンドシール（乾燥重量換算：１００重量％）中の濃度として０．０１〜７０重量％、好ましくは０．０１〜３５重量％、より好ましくは０．０１〜３０重量％、特に好ましくは１〜３０重量％を挙げることができる。

なお、本発明において「バンドシール性」とは、硬質カプセルのボディ部とキャップ部を封緘（シール）するためのフィルムを形成することができ（フィルム形成能）、且つ、このフィルムによる封緘によってボディ部とキャップ部との嵌合部から内容物が漏出することを防止し得る（漏出防止能）、バンドシールの性質を意味する。

当該「バンドシール性」の有無は、対象とするバンドシール調製液を用いて、平均分子量４００のポリエチレングリコール（PEG400）を充填したカプセルのキャップ部とボディ部の嵌合部を封緘（バンドシール）し、これを２５℃、相対湿度４０％の環境下に白色コピー用紙の上に１２時間放置した場合に、バンドシール部から内容物の漏出があるか否かで評価することができる。

なお、内容物の漏出の有無は、下記の基準から判断することができる：
(a)１２時間放置後、封緘硬質カプセル剤と接していた白色コピー用紙面に、内容物（PEG400）が付着しているか否か。
(b)１２時間放置後、封緘硬質カプセル剤を白色コピー用紙上で転がしたときに、白色コピー用紙面に内容物（PEG400）が付着するか否か。

この場合、(a)と(b)のいずれの場合も、白色コピー用紙への内容物の付着がない、すなわち内容物の漏出が認められない場合を「バンドシール性あり」、(a)と(b)のいずれかの場合で内容物の漏出が認められる場合を「バンドシール性なし」と判断することができる。

なお、上記において硬質カプセル内に充填するＰＥＧ４００の量としては、硬質カプセルが日本薬局方で定めるサイズ０号のカプセルの場合は６００μＬ、サイズ１号のカプセルの場合は４７０μＬを挙げることができる。

さらに、バンドシール調製液には、本発明の効果を妨げないことを限度として、上記成分に加えて、任意に着色剤（例えば、酸化チタン、ベンガラ、タール系色素など）、不透明化剤、または香料など、硬質カプセルの調製に通常使用される添加剤を配合することもできる。バンドシールに対するこれらの添加剤の配合割合は、通常０．１〜７重量％の範囲からバンドシール性を考慮して適宜選択することができる。

当該バンドシール調製液は、上記のバンドシール成分を、水、親水性溶媒または水と親水性溶媒との混合液に、室温または加温下（約３０〜６０℃）で溶解することによって調製することができる。好ましくは水と親水性溶媒との混合液が使用される。ここで親水性溶媒としては、水と相溶性のある有機溶媒を挙げることができ、具体的には、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールを挙げることができる。好ましくはエタノールである。バンドシール調製液の調製に水と親水性溶媒との混合液を用いる場合、当該混合液１００重量％中の親水性溶媒の割合として５〜８０重量％、好ましくは８〜６５重量％、より好ましくは１０〜５０重量％を挙げることができる。

バンドシール調製液は、調製液の最終粘度が、通常２３℃で１００〜５０００ｍPa・sの範囲になるように調整される。なお、当該粘度は、B型回転粘度計で、粘度５００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号２、粘度５００ｍＰａ・ｓ以上２０００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号３、粘度２０００ｍＰａ・ｓ以上の場合はローター番号４を用いて、２３℃、回転数６０rpm、測定時間１分の条件で測定した場合の粘度を意味する。

粘度がかかる範囲にあるバンドシール調製液によれば、硬質カプセル剤のボディ部とキャップ部の嵌合部にシール力（封緘力）の大きい強固なバンドシールを形成することができ、しかも製造時における糸曳きがなく、製造における取り扱いも容易である。なお、バンドシール調製液の粘度が上記範囲（100〜5000ｍPa・s、23℃）よりも著しく低い場合、硬質カプセル剤の嵌合部表面にバンドシール調製液を液だれしないで塗布するということが難しく、本発明の効果を満たす封緘力に優れたバンドシールが形成できない可能性がある。一方、バンドシール調製液の粘度が上記範囲（100〜5000ｍPa・s、23℃）よりも著しく高い場合、粘度が高すぎて機械でバンドシールを形成できない可能性がある。バンドシール調製液の好ましい粘度は、２３℃で１２５〜４７００ｍPa・sであり、より好ましくは１５０〜４５００ｍPa・sである。

なお、バンドシール調製液の粘度は、バンドシール調製液に配合するＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体の濃度や両者の配合比を調節することによって簡便に調整することができる。具体的には、ＰＶＡ共重合体と併用するＰＶＡの割合を増加させるにつれて、粘度は低下する傾向にある。配合するＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体の種類やその重合度によっても異なるが、バンドシール調製液中のＰＶＡの濃度としては、通常４〜３１重量％、好ましくは５〜３０重量％、より好ましくは６〜２９重量％を、またＰＶＡ共重合体の濃度としては、通常５〜２７重量％、好ましくは６〜２６重量％、より好ましくは７〜２５重量％を挙げることができる。ＰＶＡとＰＶＡ共重合体とを併用する場合は、上記各成分の割合を基準として、粘度（100〜5000ｍPa・s、23℃）を考慮して調整することができる。またバンドシールに有機酸または／およびその塩を配合する場合、そのバンドシール調製液中の濃度としては、有機酸の量に換算して０．０２〜３．８重量％、好ましくは０．０４〜１．６重量％、より好ましくは０．０４〜０．２重量％を挙げることができる。

またバンドシールにソルビトールを配合する場合、そのバンドシール調製液中の濃度は、前述するバンドシール中のソルビトールの配合割合に沿って決定することができる。具体的には、バンドシール調製液の粘度が１００〜５０００ｍＰａ・ｓの範囲になるように考慮しながら、バンドシール（100重量％）中のソルビトールの濃度が０．０１〜７０重量％、好ましくは０．０１〜３５重量％、より好ましくは０．０１〜３０重量％、特に好ましくは１〜３０重量％となるように、バンドシール調製液を調整することが好ましい。

かかるバンドシールは、本発明の硬質カプセル内にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはこれを含む組成物を充填した硬質カプセル剤のバンドシールとして好適である。

ここでＰＥＧとしては、特に制限されず、およその平均分子量が２００００以下のＰＥＧ、具体的には、当該重合度平均分子量が２００、４００、６００、８００、１０００、１５００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００または２００００のＰＥＧを挙げることができる。なお、これら各平均分子量を有するＰＥＧは、各社メーカーから日本薬局方や医薬品添加物の規格に従って（「日本薬局方」および「医薬品添加物規格」参照のこと）「ポリエチレングリコール○○○」（ここで○○○は、上記するＰＥＧのおよその平均分子量を示す）といった共通した表示で販売されている。かかるＰＥＧは、１種単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。中でも、平均分子量が２００〜６００のＰＥＧ（「ＰＥＧ２００〜６００」ともいう）などの低分子量ＰＥＧは、本発明のバンドシールの使用において硬質カプセル剤の充填成分として好適に用いられるＰＥＧである。すなわち、本発明のバンドシールによれば、ＰＥＧ２００〜６００を充填しても滲みだしという問題がなく、本発明の効果をより効果的に享受することが可能となる。

なお、ＰＥＧの平均分子量は「日本薬局方」および「医薬品添加物規格」に規定される規格に従って下記の試験に従って測定することができる。

（平均分子量試験）
無水フタル酸42ｇをとり、新たに蒸留したピリジン300mLを正確に量って入れた1Lの遮光した共栓瓶に加え、強く振り混ぜて溶かした後、16時間以上放置する。この液25mLを正確に量り、約200mLの耐圧共栓瓶に入れ、これに測定するＰＥＧ試料約0.8〜15gを精密に量って加え、密栓し、これを丈夫な布で包み、あらかじめ98±2℃に加熱した水浴中に入れる。この際、瓶の中の液が水浴の液の中に浸るようにする。98±2℃で30分間保った後、水浴から瓶を取り出し、室温になるまで空気中で放冷する。次に0.5mol/L 水酸化ナトリウム液 50mLを正確に加え、更にフェノールフタレインのピリジン溶液（１→100）５滴を加え、この液につき、0.5mol/L 水酸化ナトリウム液で滴定する。但し、滴定の終点は液が15秒間持続する淡赤色を呈するときとする。同様の方法で空試験を行う。

かかる試験方法で試験した場合、ＰＥＧ２００は平均分子量が約１９０〜２１０の範囲、ＰＥＧ３００は平均分子量が約２８５〜３１５の範囲、ＰＥＧ４００は平均分子量が約３８０〜４２０の範囲、ＰＥＧ６００は平均分子量が約５７０〜６３０の範囲にあるとして求めることができる。

硬質カプセル剤の内容物は、前述するようにＰＥＧ、または少なくともＰＥＧを含む組成物であればよく、かかる組成物としてはＰＥＧを含むヒトまたは動物の医薬品、医薬部外品、化粧料、および食品を、制限なく挙げることができる。かかる組成物に含まれるＰＥＧの割合は特に制限されないが、通常０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９．９重量％、より好ましくは１０〜９９．９重量％、さらに好ましくは５０〜９９．９重量％を挙げることができる。

なお、内容物の形状も特に問わない。例えば、液状物、ゲル状物、粉末状、顆粒状、錠剤状、ペレット状、またこれらの混合形状（ハイブリッド状）であってもよい。

硬質カプセル剤の内容物としては、医薬品の場合は、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬。血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張剤、末梢血管拡張薬、抗高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病治療薬、骨粗鬆症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮痙剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれる１種または２種以上の薬物成分を挙げることができる。なお、これらの薬効成分は、特に制限されず公知のものを広く挙げることができるが、具体的には、ＷＯ２００６／０７０５７８号パンプレットの段落[0055]〜 [0060]に記載されている各成分を例示として挙げることができる。

また、食品の場合は、例えばドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、α−リポ酸、ローヤルゼリー、イソフラボン、アガリクス、アセロラ、アロエ、アロエベラ、ウコン、エルカルニチン、オリゴ糖、カカオ、カテキン、カプサイシン、カモミール、寒天、トコフェロール、リノレン酸、キシリトール、キトサン、GABA、クエン酸、クロレラ、グルコサミン、高麗人参、コエンザイムQ１０、黒糖、コラーゲン、コンドロイチン、サルノコシカケ、スクワレン、ステビア、セラミド、タウリン、サポニン、レシチン、デキストリン、どくだみ、ナイアシン、納豆菌、にがり、乳酸菌、ノコギリヤシ、ハチミツ、はとむぎ、梅肉エキス、パントテン酸、ヒアルロン酸、ビタミンＡ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ケルセチン、プロテイン、プロポリス、モロヘイヤ、葉酸、リコピン、リノール酸、ルチン、霊芝などの機能性成分などを挙げることができる。但し、これらに限定されるものではない。

かかる内容物の硬質カプセル内への充填は、それ自体公知のカプセル充填機、例えば全自動カプセル充填機（型式名：ＬＩＱＦＩＬsｕｐｅｒ８０/１５０、クオリカプス社製）、カプセル充填・シール機（型式名：ＬＩＱＦＩＬsｕｐｅｒＦＳ、クオリカプス社製）等を用いて実施することができる。また硬質カプセルの封緘は、それ自体公知のカプセル充填シール機、例えば前記カプセル充填・シール機またはカプセルシール機（型式名：ＨＩＣＡＰＳＥＡＬ ４０／１００、クオリカプス社製）等を使用して実施することができる。

カプセル封緘時、バンドシール調製液は、一般に室温あるいは加温下で使用することができる。硬質カプセルの液漏れ防止という観点から、好ましくは約２３〜４５℃、さらに好ましくは約２３〜３５℃、最も好ましくは約２５〜３５℃の温度範囲内にあるシール調製液を用いることが望ましい。なお、シール調製液の温度調節は、パネルヒーター、温水ヒーター等のそれ自体公知の方法で実施することができるが、例えば循環式温水ヒーターあるいは前記一体型カプセル充填シール機のシールパンユニットを循環式温水ヒーター型に改造したもの等で調節するのが、温度幅が微妙に調節できるので好ましい。なお、シール調製液中のアルコール、例えばエタノールは温度条件によっては揮発することがあるので、シール調製液の成分組成が一定するように適宜、補充するのがよい。

斯くして得られる本発明の硬質カプセル剤は、内部にＰＥＧ，特にＰＥＧ２００〜６００の低分子量ＰＥＧを充填してもこれらが滲み出すようなことがなく、稼働性に優れているといった利点を備えている。また、かかる低分子量ＰＥＧのグリセリン脂肪酸エステルや中鎖脂肪酸トリグリセライドを充填しても皮膜が脆弱化することがないので、これらの低分子量ＰＥＧやそのグリセリン脂肪酸エステル及び中鎖脂肪酸トリグリセライドを賦形剤として含む薬剤などにも良好に適用することができる。また、皮膜中の水分低下によっても良好な強度を維持し得、割れ等の不都合を生じることがないので、吸水性を有する薬剤や低水分下での保存が推奨される薬剤にも好適に使用され、更に、水蒸気や酸素がほとんど透過することがないので、水反応性物質や被酸化性物質にも好ましく用いられる。

III．カプセルフィルムの破断伸び向上方法
本発明は、ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体からなる群から選択される少なくとも１種を含有するカプセル調製液から調製されるカプセルフィルム（皮膜）について、破断伸びを向上させる方法を提供する。

当該方法は、カプセル皮膜の成分として、ＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体と有機酸または／およびその塩とを併用することによって実施することができる。

ここで用いるＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体の種類およびその配合割合は、上記Ｉで説明したものを同様に挙げることができる。また、これらと併用する有機酸およびその塩の種類もＩで説明したものを同様に挙げることができる。ここでＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体と併用する有機酸または／およびその塩の割合は特に制限されない。好ましくは、ＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体ならびに有機酸または／およびその塩の総量１００重量％中に含まれる有機酸または／およびその塩（総量）の割合が、有機酸の量に換算して０．１〜１９重量％となる範囲を挙げることができる。好ましくは０．１５〜８重量％、より好ましくは０．２〜３重量％、特に好ましくは０．５〜１重量％である。

当該硬質カプセルフィルムには、Ｉで説明するように、ＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体と有機酸または／およびその塩に加えてゲル化剤を配合することもでき、さらに必要に応じてゲル化補助剤を配合することもできる。それらの種類および配合割合も、上記Ｉで説明したものを同様に挙げることができる。

また、硬質カプセルフィルムには、本発明の効果を妨げない範囲で、上記成分（ＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体と有機酸または／およびその塩、必要に応じてゲル化剤やゲル化補助剤）に加えて、さらに必要に応じて、可塑剤、金属封鎖剤、不透明化剤、着色料または香料などを配合することもできる。

本発明の破断伸び向上方法を施すことによって得られる硬質カプセルは、有機酸やその塩のいずれも用いないで、ＰＶＡまたは／およびＰＶＡ共重合体を用いて調製した硬質カプセル（有機酸やその塩を使用しない以外は同じ処方と製法で調製された硬質カプセル、以下「対照カプセル」ともいう）に比して破断伸びが大きいため、低水分下でも、ひびや割れなどが生じにくく、耐ひび割れ性および耐衝撃性に優れている。前述するように、硬質カプセルとして、通常５〜２０ｍｍの範囲の破断伸びが要求されるが、かかる破断伸びは、最大応力が７０〜１３０Ｎの範囲で、大きければ大きいほど望ましい。本発明の方法によれば、最大応力を上記の範囲に維持しながら、対照カプセルより高い破断伸びを実現することができる。好ましい破断伸びは８〜２０ｍｍ、より好ましくは８．５〜２０ｍｍであり、さらに好ましくは９〜２０ｍｍ、よりさらに好ましくは９．５〜２０ｍｍである。

なお、上記において「低水分下」とは、カプセルフィルムの水分量（％）が、通常５％以下、好ましくは３〜５％、より好ましくは３〜４％の範囲にあることをいう。カプセルフィルムの水分量（％）は、実験例２（２）に記載する方法に従って測定することができる。

以下、実験例および実施例を示して本発明を説明するが、本発明はかかる実施例などによって制限されるものではない。なお、特に言及しない限り、下記でいう「％」は重量％を意味する。

実験例１ 最大応力と破断伸びの測定
ＰＶＡ共重合体（POVACOAT Type L：大同化成社製、５％水溶液の２５℃における粘度20mPa・s）７．１２８％、ＰＶＡ（部分けん化型ＰＶＡ、重合度1,000、和光純薬工業社製）１０．６９２％、酢酸ナトリウム０．１８％、カッパカラギーナン（ゲル化剤）０.１４４％、塩化カリウム（ゲル化補助剤）０.０７２％を含有するカプセル調製液を調製し、これをガラス板にフィルム作成用アプリケーターを用いて、乾燥厚が０.１ｍｍとなるように、キャスティングした。これを６０℃で２時間乾燥後、２３℃、相対湿度４０％の環境下で１週間保存したのち、長さ７０mm、幅１０mmの大きさのフィルムに裁断し、試験フィルムとした。

引張試験は、オートグラフAGS-J（島津製作所製）を用いて、引張速度１５０mm/min、チャック間距離２０mm、引張距離２０ｍｍ、２３℃、相対湿度４０％の環境下で測定し、各試験フィルムの最大応力（Ｎ）と破断伸び（ｍｍ）を測定した。図１に、この引張試験で得られた応力−ひずみ曲線を示す。かくして得られる応力（Ｎ）の最大値が、本発明でいう「最大応力」に相当し、また当該最大応力の１／３における引張ストロークが、本発明でいう「破断伸び」に相当する。ここで引張距離２０ｍｍにおける応力が最大応力の１／３以上の場合、破断伸びを２０ｍｍとした。

実験例２ カプセルフィルムの調製
ＰＶＡ共重合体、ＰＶＡ、および有機酸塩の割合が表２および表３に記載する割合になるようにカプセルフィルムを作成した（試料番号１〜２９）。具体的には、表１に記載する処方に従って５２℃のカプセル調製液を調製した。次いで、このカプセル調製液をガラス板にフィルム作成用アプリケーターを用いて、乾燥厚が０.１mmになるようにキャスティングした。６０℃で２時間乾燥後、２３℃、相対湿度４０％の環境下で１週間保存したのち、長さ70mm、幅10mmの大きさのフィルムに裁断し、カプセルフィルムを調製した。

カプセル調製液の５２℃における粘度（mPa・s）、ならびに作成したカプセルフィルムの水分（％）、最大応力（N）および破断伸び（mm）を下記の方法に従って測定した。

（１）カプセル調製液（５２℃）の粘度（mPa・s）
粘度は、Ｂ型回転粘度計（ローター番号３）を用いて、５２℃、回転数１２rpm、測定時間１分の条件で測定した。

（２）カプセルフィルムの水分（％）
上記で調製した各カプセルフィルムを２３℃、相対湿度４０％の環境下で１週間保存したものについて、カプセル水分（％）を求めた。具体的には、まずカプセルフィルムの重量（湿重量）を測定した後、１０５℃で２時間加熱乾燥し、再度各カプセルフィルムの重量（乾燥重量）を測定した。次いで、乾燥前の重量（湿重量）と乾燥後の重量（乾燥重量）の差から、下式に従って、１０５℃で２時間加熱乾燥することによって減少する水分量の割合（カプセルフィルム水分％）を算出した。

（３）カプセルフィルムの最大応力および破断伸び
ＰＶＡ共重合体、ＰＶＡおよび有機酸塩を表２に示す重量比率で混合したカプセル調製液を用いてフィルムを作成した後、実験例１の方法に従って、引張試験を実施した。測定した各フィルムの応力と引張ストロークから、実験例１に記載するように最大応力（N）と破断伸び（mm）を求めた。

各測定結果を、各カプセルフィルムのＰＶＡ、ＰＶＡ共重合体および有機酸塩の割合とともに、表２および表３に示す。表中、「換算有機酸％」とは、添加した有機酸塩の量を有機酸の量に換算し、全体量に対する百分率としたものである。

この結果から、ＰＶＡやその共重合体と有機酸塩とを組み合わせて使用することによって、ＰＶＡやその共重合体を用いて調製されるカプセルフィルムの破断伸びが向上することがわかる。最大応力は、カプセルとして要求される所定の範囲（７０−１３０Ｎ）にあることから、ＰＶＡやその共重合体と有機酸塩とを組み合わせることにより、例えば５％以下のような低水分条件下でも、衝撃に強く、ひび割れしにくい硬質カプセルが調製できるものと考えられる。

実施例 硬質カプセル剤の調製
（１）硬質カプセルの調製
４０℃の精製水１７０Ｌに、ＰＶＡ（部分けん化型ＰＶＡ、重合度1,000、和光純薬工業社製）を４８ｋｇ加えて分散させ、８２℃まで加温してポリビニルアルコールを溶解させた。これを６０℃まで冷却しポリビニルアルコール水溶液を調製した。あらかじめ６０℃に加温した２２．９％のポリビニルアルコール共重合体（POVACOAT Type L、大同化成(株)製）水溶液３４．９３ｋｇに、１０％塩化カリウム水溶液０．８ｋｇ、２％カラギーナン水溶液８ｋｇ、ＰＶＡ水溶液５４．５５ｋｇ、１０％酢酸ナトリウム水溶液０．８ｋｇ、および精製水０．９２ｋｇを加え攪拌した。この溶液を２４時間穏やかに攪拌しながら脱泡した。斯くして調製した水溶液（カプセル調製液）を浸漬液として、浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５０〜５５℃に保持しながら、常法に従ってサイズ１号または２号の硬質カプセル（キャップ、ボディ）を調製した。

（２）内容物（PEG400）の充填
全自動カプセル充填機（クオリカプス社製、LIQFIL^SUPER 40）を用いて、上記で調製したサイズ１号の硬質カプセルに、ポリエチレングリコール（PEG400）を４７０μL充填した。次いで、全自動カプセル充填・シール機（クオリカプス社製、LIQFIL^SUPERFS）を用いて、上記でPEG400を充填した硬質カプセルのキャップとボディの嵌合部に、下記の処方からなるバンドシール液を塗布し、乾燥させて、内部にPEG400を充填してなる硬質カプセル剤を調製した。

実験例１の引張試験で得られた応力−ひずみ曲線を示す。

Claims (13)

1. ポリビニルアルコールおよびポリビニルアルコール共重合体からなる群から選択される少なくとも１種、ならびに有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有し、当該ポリビニルアルコールまたは／およびポリビニルアルコール共重合体ならびに有機酸または／およびその塩の総量１００重量％中に含まれる有機酸または／およびその塩（総量）の割合が、有機酸の量に換算して０．１〜１９重量％であるフィルムからなる、硬質カプセル。
2. 上記有機酸の塩が、有機酸のアルカリ金属塩である請求項１記載の硬質カプセル。
3. 硬質カプセルを構成するカプセルフィルムの破断伸びが、５〜２０ｍｍであることを特徴とする、請求項１に記載する硬質カプセル。
4. 請求項１乃至３のいずれかに記載する硬質カプセルに、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む組成物が充填されてなる、硬質カプセル剤。
5. 上記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール２００〜６００の低分子量ポリエチレングリコールである、請求項４記載の硬質カプセル剤。
6. ボディ部とキャップ部の嵌合部が、ポリビニルアルコールおよびポリビニルアルコール共重合体からなる群から選択される少なくとも一種、ならびに有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有するバンドシール調製液から調製されるバンドシールで封緘されてなることを特徴とする、請求項４に記載する硬質カプセル剤。
7. バンドシールが更に可塑剤としてソルビトールを含有するものである、請求項６に記載する硬質カプセル剤。
8. ポリビニルアルコールおよびポリビニルアルコール共重合体からなる群から選択される少なくとも１種、ならびに有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有し、当該ポリビニルアルコールまたは／およびポリビニルアルコール共重合体ならびに有機酸または／およびその塩の総量１００重量％中に含まれる有機酸または／およびその塩（総量）の割合が、有機酸の量に換算して０．１〜１９重量％であるカプセル調製液に、カプセル成型用ピンを浸漬して引き上げ、当該成型用ピンに付着した上記カプセル調製液をゲル化、乾燥させ、これを成型ピンから脱離回収して硬質カプセルを得ることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれかに記載する硬質カプセルの製造方法。
9. 請求項１乃至３のいずれかに記載する硬質カプセル内に内容物を充填した後、キャップ部とボディ部を嵌合し、形成された嵌合部にボディ部とキャップ部の嵌合部が、ポリビニルアルコールおよびポリビニルアルコール共重合体からなる群から選択される少なくとも一種を含有するバンドシール調製液を塗布し、乾燥して封緘することを特徴とする硬質カプセル剤の調製方法。
10. 上記内容物が、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む組成物である請求項９に記載する硬質カプセル剤の調製方法。
11. ポリビニルアルコールおよびポリビニルアルコール共重合体からなる群から選択される少なくとも１種を含有するカプセルフィルムの破断伸び向上方法であって、フィルム成分として当該ポリビニルアルコールおよびポリビニルアルコール共重合体からなる群から選択される少なくとも１種に、有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を併用することを特徴とする方法。
12. カプセルフィルムに含まれるポリビニルアルコールまたは／およびポリビニルアルコール共重合体ならびに有機酸または／およびその塩の総量１００重量％における有機酸または／およびその塩（総量）の割合が、有機酸の量に換算して０．１〜１９重量％である、請求項１１に記載する方法。
13. 上記有機酸塩が、有機酸のアルカリ金属塩である請求項１２に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。

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