TW202108153A

TW202108153A - 包含細菌菌株之組成物

Info

Publication number: TW202108153A
Application number: TW109115641A
Authority: TW
Inventors: 艾利克斯史蒂芬森; 薩莎切塔爾
Original assignee: 英商4D製藥研究有限公司
Priority date: 2019-05-10
Filing date: 2020-05-11
Publication date: 2021-03-01
Also published as: JP2022105169A; EP3917550A1; WO2020229428A1; US20210393703A1; KR20220006517A; EP3917550B1; CN114072160A; MA54871A; SG11202112410PA; IL287747A; AU2020276670A1; JP7075159B2; BR112021022501A2; MX2021013776A; JP2022525394A; CA3138046A1; EA202193075A1

Abstract

本發明提供包含一或多種細菌菌株之組成物，其用於治療或預防感覺超敏。

Description

包含細菌菌株之組成物

本發明處於包含單離自哺乳動物消化道之細菌菌株的組成物及此類組成物在疾病之治療中之用途的領域。

人類之腸被認為在子宮內爲無菌的，但在出生後立即暴露於多種多樣的母體及環境微生物。此後，出現微生物拓殖及演替之動態期，其受諸如分娩方式、環境、飲食及宿主基因型之因素影響，所有該等因素皆影響腸微生物相之組成，特別是在生命早期。隨後，微生物相穩定且變得像成人一樣[1]。人類腸微生物相含有在豐度水準上由兩個主要細菌分類(門)擬桿菌門(Bacteroidetes)及厚壁菌門(Firmicutes)佔主導地位的多於1,500種不同的演化型[2-3]。由人類腸之細菌拓殖引起的成功共生關係已經產生廣泛多種的代謝、結構、保護及其他有益功能。經拓殖之腸之代謝活動增強確保在其他方面難消化之膳食組分降解，同時釋放副產物，為宿主提供重要的營養源及另外的健康益處。類似地，腸微生物相之免疫學重要性為公認的且在免疫系統受損之無菌動物中經例證，該受損的免疫系統在引入共生細菌後功能上經復原[4-6]。

已在諸如炎性腸病(IBD)之胃腸病症中證明了微生物相組成之顯著變化。例如，在IBD患者中，梭菌屬(Clostridium )群集XIVa及梭菌屬群集XI (普拉梭菌(F. prausnitzii ))細菌之水準降低，而大腸桿菌(E. coli )之數目增加，表明腸內共生生物與致病生物(pathobiont)之平衡的偏移[7-11]。

鑒於某些細菌菌株可對動物腸具有潛在的積極作用，已提出將各種菌株用於治療各種疾病(參見例如[12-15])。已提出將許多菌株(包括大多數乳酸桿菌屬(Lactobacillus )及雙岐桿菌屬(Bifidobacterium )菌株)用於治療各種腸病症(參見[16]之綜述)。亦提出將布勞特氏菌屬(Blautia )菌株用於調節消化生態系之微生物平衡[17]。然而，不同細菌菌株與不同疾病之間的關係，以及具體細菌菌株對腸及在全身水準下及對任何具體類型疾病之確切作用尚未充分表徵。

亦需要對腸細菌之潛在作用進行特徵描述，以便可開發出使用腸細菌之新療法。

發明人已開發出用於治療及預防感覺超敏、異感痛(allodynia)及/或痛覺過敏之新療法。具體而言，本發明提供一種包含布勞特氏菌屬之細菌菌株之組成物，其用於治療或預防感覺超敏之方法。另外，本發明提供一種治療或預防異感痛及/或痛覺過敏之方法，其包含投與包含布勞特氏菌屬之細菌菌株之組成物。

此外，本發明提供一種包含布勞特氏菌屬之細菌菌株之組成物用於製造用於治療或預防異感痛及/或痛覺過敏之藥劑的用途。

感覺超敏常與異感痛及/或痛覺過敏有關，且發明人已鑑別出，布勞特氏菌屬之細菌菌株可有效減輕異感痛及/或痛覺過敏。因此，在一個實施例中，本發明提供一種包含布勞特氏菌屬之細菌菌株之組成物，其用於治療或預防異感痛及/或痛覺過敏之方法。如實例中所述，經口投與包含產氫營養型布勞特氏菌(Blautia hydrogenotrophica)之組成物可減輕纖維肌痛症之動物模型中之異感痛。

國際專利公開案第WO2017/148596號中已揭示了使用布勞特氏菌屬之生物治療內臟超敏。然而，如下文所更詳細地解釋，內臟超敏及異感痛/痛覺過敏具有不同的病理生理及原因。據此，該公開案未表明此類生物可成功用於治療異感痛及/或痛覺過敏。

在較佳實施例中，本發明提供一種包含布勞特氏菌屬之細菌菌株之組成物，其用於治療或預防經診斷為患有神經病變、複雜性局部疼痛症候群、皰疹後神經痛、纖維肌痛症或偏頭痛之個體中之感覺超敏。特別較佳實施例提供包含布勞特氏菌屬之細菌菌株之組成物，其用於治療或預防異感痛及/或痛覺過敏。在較佳實施例中，組成物用於治療或預防經診斷為患有纖維肌痛症之個體中之異感痛及/或痛覺過敏。發明人已顯示，本發明之組成物在纖維肌痛症模型中特別好地起作用。

在本發明之較佳實施例中，組成物中之細菌菌株屬於產氫營養型布勞特氏菌。細菌菌株可具有與產氫營養型布勞特氏菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，細菌菌株具有與SEQ ID NO:5具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。最佳的是，組成物中之細菌菌株為以登錄號DSM 14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌菌株。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有由SEQ ID NO:5表示之16s rRNA序列。在其他實施例中，組成物中之細菌菌株具有與SEQ ID NO:5具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致性的16s rRNA序列。在本發明之進一步施例中，組成物中之細菌菌株屬於糞便布勞特氏菌(Blautia stercoris )。細菌菌株可具有與糞便布勞特氏菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，細菌菌株具有與SEQ ID NO:1或3具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，序列一致性係相較於SEQ ID NO:3之一致性。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有由SEQ ID NO:3表示之16s rRNA序列。在其他實施例中，組成物中之細菌菌株具有與SEQ ID NO:1或3具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。

在本發明之進一步實施例中，組成物中之細菌菌株屬於韋克斯勒布勞特氏菌(Blautia wexlerae )。亦可使用密切相關之菌株，諸如具有與韋克斯勒布勞特氏菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列之細菌菌株。較佳的是，細菌菌株具有與SEQ ID NO:2或4具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，序列一致性係相較於SEQ ID NO:4之一致性。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有由SEQ ID NO:4表示之16s rRNA序列。在其他實施例中，組成物中之細菌菌株具有與SEQ ID NO:4具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。

在本發明之進一步實施例中，組成物中之細菌菌株屬於延長布勞特氏菌(Blautia producta )。亦可使用密切相關之菌株，諸如具有與延長布勞特氏菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列之細菌菌株。較佳的是，細菌菌株具有與SEQ ID NO:6具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有由SEQ ID NO:6表示之16s rRNA序列。在其他實施例中，組成物中之細菌菌株具有與SEQ ID NO:6具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致性的16s rRNA序列。

在本發明之進一步實施例中，組成物中之細菌菌株屬於類球布勞特氏菌(Blautia coccoides )。亦可使用密切相關之菌株，諸如具有與類球布勞特氏菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列之細菌菌株。較佳的是，細菌菌株具有與SEQ ID NO:7或8具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有由SEQ ID NO:7或8表示之16s rRNA序列。在其他實施例中，組成物中之細菌菌株具有與SEQ ID NO:7或8具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。

在某些實施例中，本發明之組成物用於經口投與。經口投與對於患者及從業者較為便利的且允許遞送至腸及/或部分或完全拓殖於腸。

在某些實施例中，本發明之組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。

在某些實施例中，本發明之組成物已經凍乾。本發明之組成物亦可包含經凍乾之布勞特氏菌屬之細菌菌株。凍乾為用於製備允許細菌遞送之穩定組成物的有效且方便的技術且經顯示在實例中提供有效的組合物。

在某些實施例中，本發明提供一種食物產品，其包含有包含如上文所述之布勞特氏菌屬之細菌菌株之組成物。

在某些實施例中，本發明提供一種疫苗組成物，其包含有包含如上文所述之布勞特氏菌屬之細菌菌株。

細菌菌株

本發明之組成物包含布勞特氏菌屬之細菌菌株。實例證明，此屬之細菌可用於治療或預防感覺超敏且尤其可用於治療或預防異感痛及/或痛覺過敏。較佳細菌菌株屬於以下種：產氫營養型布勞特氏菌、糞便布勞特氏菌及韋克斯勒布勞特氏菌。用於本發明之其他細菌菌株為延長布勞特氏菌、類球布勞特氏菌及漢氏布勞特氏菌(Blautia producta )，但是在一些實施例中，組成物可不包含延長布勞特氏菌。

用於本發明之布勞特氏菌菌株之實例包括產氫營養型布勞特氏菌、糞便布勞特氏菌、糞布勞特氏菌(B. faecis )、類球布勞特氏菌、格魯氏布勞特氏菌(B. glucerasea )、漢氏布勞特氏菌(B. hansenii )、魯提布勞特氏菌(B. luti )、延長布勞特氏菌、schinkii 布勞特氏菌及韋克斯勒布勞特氏菌。布勞特氏菌屬為革蘭氏反應陽性、非運動型非產孢子細菌，其可為球菌狀或卵形且全部皆為產生作為葡萄糖發酵之主要終產物之乙酸的專性厭氧菌[18]。布勞特氏菌屬可單離自人類腸，但延長布勞特氏菌單離自敗血症樣品。

產氫營養型布勞特氏菌(先前稱為產氫營養型瘤胃球菌(Ruminococcus hydrogenotrophicus ))單離自哺乳動物之腸，為嚴格厭氧菌且將H₂ /CO₂ 代謝為乙酸鹽，這對於人類營養及健康來說可為重要的。產氫營養型布勞特氏菌之模式菌株為S5a33 = DSM 10507 = JCM 14656。產氫營養型布勞特氏菌菌株S5a36之16S rRNA基因序列之GenBank登錄號為X95624.1 (在本文中揭示為SEQ ID NO:5)。此示範性產氫營養型布勞特氏菌菌株描述於[Error! Bookmark not defined. ]及[19]中。S5a33菌株及S5a36菌株對應於單離自健康個體之糞便樣本之菌株之兩個次純系。它們顯示相同的形態學、生理學及代謝且具有相同的16S rRNA序列。因此，在一些實施例中，用於本發明之產氫營養型布勞特氏菌具有16S rRNA序列SEQ ID NO:5。

以登錄號DSM 14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌細菌在實例中進行測試且在本文中亦稱爲菌株BH。菌株BH於1996年1月作為「產氫營養型瘤胃球菌」以登錄號DSM 14294，於2001年5月10日作為「S5a33」寄存於Deutsche Sammlung von Mikroorganismen [德國微生物保藏中心](Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschweig, Germany)。寄存者為法國INRA Laboratoire de Microbiologie CR de Clermont-Ferrand/Theix 63122 Saint Genès Champanelle。寄存物之所有權已授權轉讓於4D Pharma Plc。

糞便布勞特氏菌菌株GAM6-1^T 之16S rRNA基因序列之GenBank登錄號為HM626177 (在本文中揭示為SEQ ID NO:1)。示範性糞便布勞特氏菌菌株描述於[20]中。韋克斯勒布勞特氏菌之模式菌株為WAL 14507 = ATCC BAA-1564 = DSM 19850 [Error! Bookmark not defined. ]。韋克斯勒布勞特氏菌菌株WAL 14507 T之16S rRNA基因序列之GenBank登錄號為EF036467 (在本文中揭示為SEQ ID NO:2)。此示範性韋克斯勒布勞特氏菌菌株描述於[Error! Bookmark not defined. ]中。

較佳的糞便布勞特氏菌菌株為以登錄號NCIMB 42381寄存之菌株，其在本文中亦稱為菌株830。830菌株之16S rRNA序列提供於SEQ ID NO:3中。菌株830於2015年3月12日作為「糞便布勞特氏菌830」由GT Biologics Ltd. (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)寄存於國際寄存機構NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)且經分配登錄號NCIMB 42381。GT Biologics Ltd.隨後更名為4D Pharma Research Limited。

較佳的韋克斯勒布勞特氏菌菌株為以登錄號NCIMB 42486寄存之菌株。此菌株之16S rRNA序列提供於SEQ ID NO:4。菌株於2015年11月16日作為「布勞特氏菌屬/瘤胃球菌屬」由4D Pharma Research Ltd. (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)寄存於國際寄存機構NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)且經分配登錄號NCIMB 42486。

用於本發明之較佳的延長布勞特氏菌菌株為於2018年8月20日作為「延長布勞特氏菌」由4D Pharma Research Limited (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland)以登錄號NCIMB 43170寄存於國際寄存機構NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland)之菌株。

亦預期與實例中所測試之菌株密切相關之細菌菌株有效治療或預防異感痛及/或痛覺過敏。在某些實施例中，用於本發明之細菌菌株具有與產氫營養型布勞特氏菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有與SEQ ID NO:5具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。

在某些實施例中，用於本發明之細菌菌株具有與糞便布勞特氏菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有與SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:3具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，序列一致性係相較於SEQ ID NO:3之一致性。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有由SEQ ID NO:3表示之16s rRNA序列。

在某些實施例中，用於本發明之細菌菌株具有與韋克斯勒布勞特氏菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有與SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:4具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，序列一致性係相較於SEQ ID NO:4之一致性。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有由SEQ ID NO:4表示之16s rRNA序列。

在某些實施例中，用於本發明之細菌菌株具有與延長布勞特氏菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有與SEQ ID NO:6具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有由SEQ ID NO:6表示之16s rRNA序列。

在某些實施例中，用於本發明之細菌菌株具有與類球布勞特氏菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有與SEQ ID NO:7或8具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致性的16s rRNA序列。較佳的是，用於本發明之細菌菌株具有由SEQ ID NO:7或8表示之16s rRNA序列。

亦預期作為以登錄號DSM 14294寄存之細菌的生物型或以登錄號NCIMB 42381、NCIMB 42486及NCIMB 43170寄存之細菌的生物型之細菌菌株有效治療或預防異感痛及/或痛覺過敏。生物型為具有相同或非常類似的生理及生物化學特徵的緊密相關之菌株。

作為以登錄號DSM 14294、NCIMB 42381、NCIMB 42486或NCIMB 43170寄存之細菌的生物型且適用於本發明之菌株可藉由對以登錄號DSM 14294、NCIMB 42381、NCIMB 42486或NCIMB 43170寄存之細菌的其他核苷酸序列進行定序來鑑別。例如，實質上可對全基因體進行定序，且用於本發明之生物型菌株可在其全基因體之至少80%內(例如，在至少85%、90%、95%或99%內、或在其全基因體內)具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%序列一致性。例如，在一些實施例中，生物型菌株在其基因體之至少98%內具有至少98%序列一致性，或在其基因體之99%內具有至少99%序列一致性。用於鑑別生物型菌株之其他合適序列可包括hsp60或重複序列諸如BOX、ERIC、(GTG)₅ 或REP [21]。生物型菌株可具有與以登錄號DSM 14294、NCIMB 42381、NCIMB 42486或NCIMB 43170寄存之細菌之對應序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%序列一致性的序列。在一些實施例中，生物型菌株具有與16S rRNA序列SEQ ID NO:5具有至少97%、98%、99%、99.5%或99.9%序列一致性的序列。

替代地，作為以登錄號DSM 14294、NCIMB 42381、NCIMB 42486或NCIMB 43170寄存之細菌之生物型且適用於本發明之菌株可藉由使用登錄號DSM 14294寄存物、登錄號NCIMB 42381寄存物、登錄號NCIMB 42486寄存物或登錄號NCIMB 43170寄存物以及限制片段分析及/或PCR分析來鑑別，例如藉由使用螢光擴增片段長度多態性(FAFLP)及重複DNA元件(rep)-PCR指紋分析、或蛋白剖析、或部分16S或23s rDNA定序來進行。在較佳實施例中，此類技術可用於鑑別其他產氫營養型布勞特氏菌、糞便布勞特氏菌或韋克斯勒布勞特氏菌菌株。

在某些實施例中，作為以登錄號DSM 14294、NCIMB 42381、NCIMB 42486或NCIMB 43170寄存之細菌之生物型且適用於本發明之菌株為當藉由擴增核糖體DNA限制分析(ARDRA)進行分析時，例如當使用Sau3AI限制酶時(對於示範性方法及指導，參見例如[22])提供與以登錄號DSM 14294、NCIMB 42381、NCIMB 42486或NCIMB 43170寄存之細菌相同的模式之菌株。替代地，將生物型菌株鑑別為與以登錄號DSM 14294、NCIMB 42381、NCIMB 42486或NCIMB 43170寄存之細菌具有相同碳水化合物發酵模式之菌株。

可用於本發明之其他布勞特氏菌菌株，諸如以登錄號DSM 14294、NCIMB 42381、NCIMB 42486或NCIMB 43170寄存之細菌之生物型，可使用任何適當方法或策略(包括實例中所述之檢定)來鑑別。例如，用於本發明之菌株可藉由培養細菌且將它們向大鼠投與之後在Von Frey微絲檢定中測試來鑑別。具體而言，與以登錄號DSM 14294、NCIMB 42381、NCIMB 42486或NCIMB 43170寄存之細菌具有類似的生長模式、代謝類型及/或表面抗原的細菌菌株可用於本發明。如例如藉由Von Frey微絲檢定所評定，可用的菌株應具有與DSM 14294、NCIMB 42381、NCIMB 42486或NCIMB 43170菌株相當的活性。具體而言，生物型菌株應對纖維肌痛症模型引發與實例中所示之作用相當的作用，其可藉由使用實例中所述之培養及投與方案來鑑別。

本發明之尤其較佳的菌株為以登錄號DSM 14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌菌株。此為實例中測試之示範性菌株且經顯示有效治療疾病。因此，本發明提供以登錄號DSM 14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌菌株或其衍生物之細胞(諸如經單離之細胞)，以用於療法中，尤其用於本文所述之疾病。

以登錄號DSM 14294、NCIMB 42381、NCIMB 42486或NCIMB 43170寄存之菌株之衍生物可為子代菌株(後代)或自原始菌株培養(次選殖)之菌株。本發明之菌株之衍生物可例如在遺傳層面上經修飾，而不消除生物活性。具體而言，本發明之衍生菌株具有治療活性。衍生菌株將具有與原始DSM 14294、NCIMB 42381、NCIMB 42486、NCIMB 43170菌株相當的微生物相調節活性。具體而言，衍生菌株將對異感痛及/或痛覺過敏模型引發與實例中所示之作用相當的作用，其可藉由使用實例中所述之培養及投與方案來鑑別。DSM 14294菌株之衍生物通常應屬於DSM 14294菌株之生物型。NCIMB 42381菌株之衍生物通常應屬於NCIMB 42381菌株之生物型。NCIMB 42486菌株之衍生物通常應屬於NCIMB 42486菌株之生物型。NCIMB 43170菌株之衍生物通常應屬於NCIMB 43170菌株之生物型。

細菌菌株亦可為具有與以登錄號DSM 14294、NCIMB 42381、NCIMB 42486或NCIMB 43170寄存之菌株相同的安全性及治療功效特徵的菌株，且此類細胞由本發明涵蓋。

在較佳實施例中，本發明之組成物中之細菌菌株為活菌且能夠部分或完全拓殖於腸。 治療用途

在較佳實施例中，本發明之組成物用於治療感覺超敏。它們可用於治療異感痛及/或痛覺過敏。較佳的是，本發明之組成物用於治療異感痛，尤其是與纖維肌痛症有關的異感痛，因為如實例中所示，發明人已看到針對它的良好作用。

疼痛病理生理學有三種主要類型：傷害性(nociceptive)、神經性(neuropathic)及感覺超敏。感覺超敏描述了一種存在但沒有可鑑別之神經或組織損傷的疼痛類型。此類型的疼痛被認為是整個CNS中之神經元之引起疼痛臨限降低及感覺信號放大的持續功能障礙之結果。它有許多名稱，包括集中性、功能障礙性或特發性疼痛、中樞敏感化及中樞敏感性症候群。此類型的疼痛之標誌似乎為對多種刺激(包括機械性、熱、嗅覺、聽覺及視覺提示)普遍超敏。感覺超敏疾患包括：纖維肌痛症、腸躁症候群、緊縮型頭痛(Tension-type headache)、間質性膀胱炎/骨盤疼痛症候群、顳顎關節病症(Tempo-mandibular joint disorder)、慢性疲勞症候群、不寧腿症候群及頸部及背部疼痛而無結構病理[23]。

患有神經病變性疼痛及感覺超敏之患者可使用根據參考文獻[24]之慢性疼痛問題進行區分，且感覺超敏之嚴重程度可使用參考文獻[25]中所述之感覺超敏量表來評定。

異感痛(由非疼痛刺激所致之疼痛)及痛覺過敏(對疼痛的敏感性增加)通常與感覺超敏有關，術語感覺超敏用於描述不存在可鑑別之對神經或其他組織之損傷的疼痛。異感痛及痛覺過敏經假設為持續的神經元失調或功能障礙之結果。這些常與多種疾患相關，包括神經病變、複雜性局部疼痛症候群、皰疹後神經痛、纖維肌痛症或偏頭痛。本發明之組成物可用於治療經診斷為患有這些疾患中之一或多者的個體。

在一較佳實施例中，本發明之組成物用於治療經診斷為患有纖維肌痛症之個體，具體而言用於治療經診斷為患有與纖維肌痛症有關之異感痛之個體。此等實施例較佳，因為發明人已看到用本發明之組成物在纖維肌痛症之大鼠模型中之良好作用。實例證明了本發明之組成物對若干在纖維肌痛症之大鼠模型中有助於促進更積極結果的因素具有有益作用的能力。這些包括體重增加、軀體感覺測試之表現改善及機械性異感痛減輕。

纖維肌痛症通常被認為是感覺超敏之結果，術語感覺超敏用於描述不存在可鑑別之對神經或其他組織之損傷的疼痛。此類型的疼痛經假設為持續的神經元失調或功能障礙之結果。由於感覺超敏，患者經歷異感痛及痛覺過敏。纖維肌痛症之特徵通常在於慢性疼痛及疲勞以及關節及肌肉組織之敏感/壓痛，且許多患有纖維肌痛症的人亦報告對光敏感、頭痛及偏頭痛發作為該疾患之症狀或併發症。

與感覺超敏形成對比，內臟超敏為用於描述經歷體內器官內之水準強於正常的疼痛的術語。此類型的疼與由創傷或發炎所致之軀體或內臟組織之損傷有關且被稱為傷害性疼痛。傷害性疼痛起源於神經系統外部，且咸信傳遞疼痛衝動之神經細胞功能正常。有趣的是，內臟超敏為腸躁症候群(IBS)之標誌性特徵。儘管有時在纖維肌痛症患者中發現IBS，但例如在參考文獻[26]中已顯示，纖維肌痛症患者通常不患有內臟超敏。換言之，纖維肌痛症及內臟超敏為原因及病理生理不同的不同疾患之分立組分。

如實例中所證明，本發明之細菌組成物可有效減輕異感痛及/或痛覺過敏，具體而言在經診斷為患有纖維肌痛症之患者中實現。在實施例中，患者未患有內臟超敏。在這一點上，「患有」意謂患者在治療時經正式診斷或患者尚未接受正式診斷但經歷該疾病之症狀。

在較佳實施例中，本發明之組成物用於治療或預防經診斷為患有神經病變、複雜性局部疼痛症候群、皰疹後神經痛、纖維肌痛症或偏頭痛之個體中之異感痛及/或痛覺過敏。在較佳實施例中，本發明之組成物用於治療或預防經診斷為患有纖維肌痛症之個體中之異感痛及/或痛覺過敏。

異感痛及/或痛覺過敏之治療或預防可指代例如症狀嚴重程度減輕或者惡化頻率或作為患者之問題的觸發範圍減小。例如，在一些實施例中，本發明之組成物用於治療或預防嚴重異感痛及/或痛覺過敏。在一些實施例中，患有異感痛及/或痛覺過敏之個體為經診斷為患有神經病變、複雜性局部疼痛症候群、皰疹後神經痛、纖維肌痛症或偏頭痛之個體。在一些實施例中，患有嚴重內臟超敏之個體為經診斷為患有纖維肌痛症之個體。

在一些實施例中，感覺超敏(例如，異感痛及/或痛覺過敏)不由自體免疫疾病導致。此外，在一些實施例中，患有感覺超敏(例如，嚴重異感痛及/或痛覺過敏)之個體為經診斷為患有神經病變之個體，其中神經病變不由自體免疫疾病導致。 投與模式

較佳的是，本發明之組成物經調配以向胃腸道投與以使得能夠用本發明之細菌菌株遞送至腸及/或部分或完全拓殖於腸。在一些實施例中，術語「完全拓殖於腸」意謂細菌已拓殖腸之所有部分(即，小腸、大腸及直腸)。在本發明之進一步實施例中，術語「完全拓殖」或「部分拓殖」分別意謂細菌永久或暫時保留在腸中。通常，本發明之組成物係經口投與，但它們亦可經直腸、鼻內或經由頰或舌下途徑投與。

在某些實施例中，本發明之組成物可作為泡沫劑、作為噴霧劑或凝膠劑來投與。

在某些實施例中，本發明之組成物可呈栓劑(諸如直腸栓劑，例如呈可可油(可可脂)、合成硬脂肪(例如，suppocire、witepsol)、甘油-明膠、聚乙二醇或皂甘油組成物之形式)來投與。

在某些實施例中，本發明之組成物經由管諸如鼻胃管、口胃管、胃管、空腸造口管(jejunostomy tube；J管)、經皮內視鏡胃造口術(PEG)或口(諸如提供進入胃、空腸的胸壁口及其他合適進入口)來向胃腸道投與。

本發明之組成物可投與一次，或它們可作為治療方案之一部分來依序投與。在某些實施例中，欲每天(一次或若干次)投與本發明之組成物。

在某些實施例中，定期(諸如每天、每兩天或每週)投與本發明之組成物達一段延長的時間(諸如至少一週、兩週、一個月、兩個月、六個月或一年)。

在一些實施例中，投與本發明之組成物達7天、14天、16天、21天或28天、或不多於7天、14天、16天、21天或28天。例如，在一些實施例中，投與本發明之組成物達16天。

在本發明之某些實施例中，根據本發明之治療伴隨著對患者腸微生物相之評定。若未達成本發明之菌株之遞送及/或用本發明之菌株進行的部分或完全拓殖以致於未觀察到功效，則重複治療，或者若遞送及/或部分或完全拓殖成功且觀察到功效，則可停止治療。

在某些實施例中，可向懷孕動物(例如哺乳動物，諸如人類)投與本發明之組成物以預防在其子宮內的兒童中發展及/或在該兒童出生後發展之異感痛及/或痛覺過敏。

可向經診斷為患有感覺超敏之患者投與本發明之組成物。亦可向經診斷為患有異感痛及/或痛覺過敏或與異感痛及/或痛覺過敏有關之疾病或疾患(具體而言，纖維肌痛症)之患者或者經鑑別為處於異感痛及/或痛覺過敏風險的患者投與它們。亦可作為防治性措施來投與組成物，以防止健康患者中發展異感痛及/或痛覺過敏。

可向經鑑別為具有異常腸微生物相之患者投與本發明之組成物。例如，患者可具有減少的或不存在布勞特氏菌屬且具體而言產氫營養型布勞特氏菌、糞便布勞特氏菌、韋克斯勒布勞特氏菌、延長布勞特氏菌或類球布勞特氏菌之拓殖。

本發明之組成物可作為食物產品諸如營養補充劑投與。

通常，本發明之組成物用於預防或治療人類，但它們可用於治療包括單胃哺乳動物(諸如家禽、豬、貓、狗、馬或兔)之動物。本發明之組成物可用於增強動物之生長及表現。若向動物投與，則可使用經口管飼法。

在一些實施例中，欲投與組成物之個體為成年人類。在一些實施例中，欲投與組成物之個體為人類嬰兒。 組成物

本發明之組成物包含細菌。發明人已鑑別出布勞特氏菌屬細菌之令人驚訝的治療或預防感覺超敏的能力。然而，為了使布勞特氏菌屬細菌發揮它們的有益作用，它們需要經有效地活及/或有活力地遞送至小腸。因此，通常，本發明之組成物不包含滅活布勞特氏菌屬細菌，具體而言熱滅活布勞特氏菌屬細菌。

本發明之組成物包含細菌。在本發明之較佳實施例中，組成物以冷凍乾燥形式經調配。本發明之組成物可包含有包含本發明之細菌菌株的顆粒或明膠膠囊(例如硬質明膠膠囊)。

較佳的是，本發明之組成物包含凍乾細菌。細菌之凍乾為一種良好確立的程序，且相關指導可在例如參考文獻[27-29]中獲得。實例證明凍乾組成物為特別有效的。

替代地，本發明之組成物可包含活的活性細菌培養物。實例證明本發明之細菌培養物為治療有效的。

在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌菌株未經滅活，例如未經熱滅活。在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌菌株未經殺滅，例如未經熱殺滅。在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌菌株未經減毒，例如未經熱減毒。例如，在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌菌株未經殺滅、滅活及/或減毒。例如，在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌菌株為活的。例如，在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌菌株為有活力的。例如，在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌菌株能夠部分或完全拓殖於腸。例如，在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌菌株為有活力的且能夠部分或完全拓殖於腸。

本發明之組成物中之細菌菌株較佳為有活力的。較佳的是，其能夠部分或完全拓殖於腸。本發明之組成物中之細菌菌株可為活的且有活力的。本發明之組成物中之細菌菌株可為活的、有活力的且能夠部分或完全拓殖於腸。

在一些實施例中，組成物包含活的細菌菌株與經殺滅之細菌菌株的混合物。本發明提供經調配以防止細菌在上消化道中經降解或吸收且不能發揮其作用的組成物。例如，組成物可包含去氧劑及/或益菌生受質，例如維生素C及不易消化的碳水化合物。

此外，組成物可經以腸溶之方式調配。此舉確保細菌在至小腸之路上不被降解。

在較佳實施例中，本發明之組成物經封裝以使細菌菌株能夠遞送至腸。封裝保護組成物免受降解直至經由例如用化學或物理刺激(諸如壓力、酶活性或物理崩解(其可由pH值變化觸發))破裂來在目標位置處遞送。可使用任何適當的封裝方法。示範性封裝技術包括包埋在多孔基質內、附著或吸附在固體載劑表面上、藉由絮凝或用交聯劑之自聚集及機械容納在微孔膜或微膠囊後。關於可用於製備本發明之組成物之封裝的指導可在例如參考文獻[30-31]中獲得。

組成物可經口投與且可為錠劑、膠囊或散劑之形式。封裝產品為較佳的，因為布勞特氏菌為厭氧菌。

本發明之組成物包括治療有效量的本發明之細菌菌株。治療有效量的細菌菌株足以對患者發揮有益作用。治療有效量的細菌菌株可足以造成遞送至患者之腸及/或部分或完全拓殖於患者之腸。

例如，對於成人，合適的細菌日劑量可為約1 × 10³ 至約1 × 10¹¹ 個菌落形成單位(CFU)；例如約1 × 10⁷ 至約1 × 10¹⁰ CFU；在另一實例中為約1 × 10⁶ 至約1 × 10¹⁰ CFU；在另一實例中為約1 × 10⁷ 至約1 × 10¹¹ CFU；在另一實例中為約1 × 10⁸ 至約1 × 10¹⁰ CFU；在另一實例中為約1 × 10⁸ 至約1 × 10¹¹ CFU。

在某些實施例中，細菌之劑量為每天至少10⁹ 個細胞，諸如每天至少10¹⁰ 個、至少10¹¹ 個或至少10¹² 個細胞。

組成物之劑量可包含相對於組成物之重量約1 × 10⁶ 至約1 × 10¹¹ 菌落形成單位(CFU)/g的細菌菌株。劑量可適用於成年人類。例如，組成物可包含約1 × 10³ 至約1 × 10¹¹ CFU/g細菌菌株；例如約1 × 10⁷ 至約1 × 10¹⁰ CFU/g；在另一實例中，約1 × 10⁶ 至約1 × 10¹⁰ CFU/g；在另一實例中，約1 × 10⁷ 至約1 × 10¹¹ CFU/g；在另一實例中，約1 × 10⁸ 至約1 × 10¹⁰ CFU/g；在另一實例中，約1 × 10⁸ 至約1 × 10¹¹ CFU/g、約1 × 10⁸ 至約1 × 10¹⁰ CFU/g。劑量可為例如1g、3 g、5 g及10 g。組成物可經調配為益生菌。FAO/WHO將益生菌定義為當以適當量投與時對宿主賦予健康益處的活微生物。

通常，益生菌(諸如本發明之組成物)視情況與至少一種合適的益菌生化合物組合。在某些實施例中，相對於組成物之總重量，本發明之益生菌組成物包括約1重量%至約30重量% (例如，5重量%至20重量%)之量的益菌生化合物。已知的益菌生包括商業產品，諸如菊糖及反式半乳寡醣。

益菌生化合物通常為不易消化的碳水化合物諸如寡醣或多醣或糖醇，其不在上消化道中被降解或吸收。碳水化合物可選自由以下所組成之群：果寡醣(或FOS)、短鏈果寡醣、菊糖、異麥芽寡醣、果膠、木寡醣(或XOS)、幾丁聚寡醣(或COS)、β-葡聚糖、阿拉伯膠、修飾澱粉及抗性澱粉、聚葡萄糖、D-塔格糖、阿拉伯膠纖維、刺槐豆、燕麥及柑橘纖維。在一個態樣中，益菌生為短鏈果寡醣(為簡單起見，在下文中示為FOS-c.c)；該FOS-c.c.為不易消化的碳水化合物，一般藉由甜菜糖之轉化獲得且包括三個葡萄糖分子所鍵結之蔗糖分子。

可包括其他益菌生化合物(例如，諸如維生素C)作為去氧劑且以改善活體內遞送及/或部分或完全拓殖及存活。替代地，本發明之益生菌組成物可作為食物或營養產品(諸如基於乳或乳清之發酵乳產品)或作為醫藥產品經口投與。

本發明之組成物可包含醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。此類合適的賦形劑之實例可見於參考文獻[32]。用於治療用途的可接受之載劑或稀釋劑為醫藥技術領域中熟知的且描述於例如參考文獻[33]中。合適的載劑之實例包括乳糖、澱粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇及其類似物。合適的稀釋劑之實例包括乙醇、甘油及水。醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑之選擇可關於預期的投與途徑及標準醫藥實踐來選擇。醫藥組成物可包含任何合適的一種(或多種)黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、塗佈劑、增溶劑作為載劑、賦形劑或稀釋劑，或包含除了任何合適的一種(或多種)黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、塗佈劑、增溶劑以外的載劑、賦形劑或稀釋劑。合適的黏合劑之實例包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖、無水乳糖、自由流動乳糖、β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素及聚乙二醇。合適的潤滑劑之實例包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。可在醫藥組成物中提供防腐劑、穩定劑、染料及甚至調味劑。防腐劑之實例包括苯甲酸鈉、山梨酸、半胱胺酸及對羥基苯甲酸酯，例如，在一些實施例中，防腐劑選自苯甲酸鈉、山梨酸及對羥基苯甲酸酯。亦可使用抗氧化劑及懸浮劑。合適的載劑之進一步實例為蔗糖。防腐劑之進一步實例為半胱胺酸。

本發明之組成物可調配為食物產品。例如，除了本發明之治療作用外，食物産品亦可諸如在營養補充劑中提供營養益處。類似地，食物產品可經調配以增強本發明之組成物之味道或藉由更加類似於普通食物而不是醫藥組成物來使組成物更具消費吸引力。在某些實施例中，本發明之組成物經調配成基於乳之產品。術語「基於乳之產品」意謂具有不同脂肪含量的任何液體或半固體基於乳或乳清之產品。基於乳之產品可為例如牛乳、山羊乳、綿羊乳、脫脂乳、全乳、不經任何處理而由乳粉及乳清重組之乳或加工產品諸如酸奶、凝結乳(curdled milk)、凝乳、酸乳、酸全乳、黃油乳及其他酸乳產品。另一重要群包括乳飲料，諸如乳清飲料、發酵乳、濃縮乳、嬰兒或幼兒乳；調味乳、冰淇淋；含乳食物，諸如糖果。

在一些實施例中，本發明之組成物包含布勞特氏菌屬之一或多個細菌菌株且不含有任何其他屬細菌或僅包含微小量的或生物不相關量的另一屬細菌。

在某些實施例中，本發明之組成物含有單一細菌種且不含有任何其他細菌種。在某些實施例中，本發明之組成物含有單一細菌菌株且不含有任何其他細菌菌株。例如，本發明之組成物可包含僅屬於產氫營養型布勞特氏菌種的細菌。此類組成物可僅包含微小量的或生物學不相關量的其他細菌菌株或種。此類組成物可為實質上不含其他生物種之培養物。在一些實施例中，此類組成物可為實質上不含其他生物種之凍乾物。

在一些實施例中，組成物不包含梭菌屬細菌及/或不包含延長布勞特氏菌種細菌。

在某些實施例中，本發明之組成物包含布勞特氏菌屬之一或多個細菌菌株或細菌種(例如，產氫營養型布勞特氏菌)且不含有任何其他細菌屬或僅包含微小量的或生物不相關量的另一屬細菌。

在一些實施例中，本發明之組成物包含多於一個細菌菌株或種。例如，在一些實施例中，本發明之組成物包含同一種內之多於一個菌株(例如，多於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45個菌株)且視情況不含有任何其他種之細菌。在一些實施例中，本發明之組成物包含同一種內之小於50個菌株(例如，小於45、40、35、30、25、20、15、12、10、9、8、7、6、5、4或3個菌株)且視情況不含有來自任何其他種之細菌。在一些實施例中，本發明之組成物包含同一種內之1-40、1-30、1-20、1-19、1-18、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-50、2-40、2-30、2-20、2-15、2-10、2-5、6-30、6-15、16-25或31-50個菌株且視情況不含有任何其他種之細菌。在一些實施例中，本發明之組成物包含同一屬內之多於一個種(例如，多於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、17、20、23、25、30、35或40個種)且視情況不含有任何其他屬之細菌。在一些實施例中，本發明之組成物包含同一屬內之少於50個種(例如，少於50、45、40、35、30、25、20、15、12、10、8、7、6、5、4或3個種)且視情況不含有任何其他屬之細菌。在一些實施例中，本發明之組成物包含同一屬內之1-50、1-40、1-30、1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-50、2-40、2-30、2-20、2-15、2-10、2-5、6-30、6-15、16-25或31-50個種且視情況不含有任何其他屬之細菌。本發明包含前述者之任何組合。

在一些實施例中，組成物包含微生物共同體。例如，在一些實施例中，組成物包含布勞特氏菌細菌菌株作為微生物共同體之一部分。例如，在一些實施例中，布勞特氏菌屬細菌菌株與一或多個(例如，至少2、3、4、5、10、15或20個)布勞特氏菌屬及/或可與其在活體內共生地生活於腸中的其他屬之其他細菌菌株組合存在。例如，在一些實施例中，組成物包含與不同屬之細菌菌株組合的產氫營養型布勞特氏菌之細菌菌株。在另一實例中，組成物包含與布勞特氏菌屬之細菌菌株組合之產氫營養型布勞特氏菌細菌菌株，或組成物包含與布勞特氏菌屬之細菌菌株及不同屬之細菌菌株組合之產氫營養型布勞特氏菌細菌菌株。在一些實施例中，微生物共同體包含二或更多個獲自單一生物(例如人類)之糞便樣品之細菌菌株。在一些實施例中，微生物共同體未在自然界中一起發現。例如，在一些實施例中，微生物共同體包含獲自至少兩個不同生物之糞便樣品之細菌菌株。在一些實施例中，該兩個不同生物為同一物種，例如兩個不同的人類。在一些實施例中，該兩個不同生物爲人類嬰兒及成年人類。在一些實施例中，該兩個不同生物爲人類及非人類哺乳動物。

在一些實施例中，組成物包含作為含有少於5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100或200個細菌種之微生物共同體之一部分的布勞特氏菌屬細菌菌株。細菌種可為布勞特氏菌屬及/或可與其在活體內共生地生活於腸中的其他屬。熟習此項技術者應認識到，與來源於含有數千個不同細菌種之糞便樣品的材料相比，包含200或更少個不同種之細菌群顯著較不複雜且更可控。在較佳實施例中，組成物不為糞便樣品，諸如人類糞便樣品。

在較佳實施例中，組成物可經調配為含有少於10、11、12、13、14、15、16、17、28、19、20、30、40或50個細菌菌株之微生物共同體之一部分。細菌菌株可為布勞特氏菌屬及/或可與其在活體內共生地生活於腸中的其他屬。在一些實施例中，微生物共同體含有少於30個細菌菌株。在一些實施例中，微生物共同體含有少於20個細菌菌株。在一些實施例中，微生物共同體含有少於10個細菌菌株。在一些實施例中，本發明之組成物另外包含與以登錄號DSM 14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌菌株具有相同安全性及治療功效特徵但不為以登錄號DSM 14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌菌株、或不為產氫營養型布勞特氏菌、或不為布勞特氏菌之細菌菌株。

在本發明之組成物包含多於一個細菌菌株、種或屬的一些實施例中，個別細菌菌株、種或屬可用於單獨、同時或依序投與。例如，組成物可包含多於一個細菌菌株、種或屬之全部，或細菌菌株、種或屬可單獨儲存且可單獨、同時或依序投與。在一些實施例中，該多於一個細菌菌株、種或屬經單獨儲存但在使用前混合在一起。

在一些實施例中，用於本發明之細菌菌株獲自成年人類糞便。在本發明之組成物包含多於一個細菌菌株之一些實施例中，所有細菌菌株皆獲自成年人類糞便，或若存在其他細菌菌株，則它們僅以微小量存在。細菌可在自成年人類糞便獲得之後經培養且在本發明之組成物中使用。

在一些實施例中，該一或多個布勞特氏菌細菌菌株為本發明之組成物中之唯一的一(或多種)治療活性劑。在一些實施例中，組成物中之該一(或多個)細菌菌株為本發明之組成物中之唯一的一(或多種)治療活性劑。

根據本發明之所使用之組成物可需要或不需要銷售批准。

在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經凍乾。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經噴霧乾燥。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經凍乾或噴霧乾燥，且其中它為活的。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經凍乾或噴霧乾燥，且其中它為有活力的。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經凍乾或噴霧乾燥，且其中它能夠部分或完全拓殖於腸。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經凍乾或噴霧乾燥，且其中它為有活力的且能夠部分或完全拓殖於腸。

在一些情況下，經凍乾或噴霧乾燥之細菌菌株在投與前經復原。在一些情況下，復原係藉由使用本文所述之稀釋劑來進行。

本發明之組成物可包含醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。

在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含：如先前所討論之細菌菌株、載劑或稀釋劑；其中該細菌菌株之量足以當向有需要之個體投與時治療病症；且其中病症為感覺超敏，諸如與神經病變、複雜性局部疼痛症候群、皰疹後神經痛、纖維肌痛症或偏頭痛有關之感覺超敏。較佳的是，病症為纖維肌痛症。病症可為異感痛及/或痛覺過敏，諸如與神經病變、複雜性局部疼痛症候群、皰疹後神經痛、纖維肌痛症或偏頭痛有關之異感痛及/或痛覺過敏。較佳的是，病症為纖維肌痛症。

在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中相對於組成物之重量，細菌菌株之量為每公克約1 × 10³ 至約1 × 10¹¹ 菌落形成單位。

在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中組成物以1 g、3 g、5 g或10 g之劑量投與。

在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中組成物藉由選自由以下所組成之群的方法來投與：經口、經直腸、皮下、經鼻、經頰及舌下。

在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其包含選自由以下組成之群的載劑：乳糖、澱粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇及山梨醇。

在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其包含選自由以下組成之群的稀釋劑：乙醇、甘油及水。

在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其包含選自由以下組成之群的賦形劑：澱粉、明膠、葡萄糖、無水乳糖、自由流動乳糖、β-乳糖、玉米甜味劑、阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉及氯化鈉。

在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其進一步包含防腐劑、抗氧化劑及穩定劑中之至少一者。

在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其包含選自由以下組成之群的防腐劑：苯甲酸鈉、山梨酸及對羥基苯甲酸酯。

在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌菌株經凍乾。

在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中當組成物在約4℃或約25℃下儲存在密封容器中且將容器放置於具有50%相對濕度之氣氛中時，如以菌落形成單位為單位所量測，在至少約1個月、3個月、6個月、1年、1.5年、2年、2.5年或3年之時期後剩餘至少80%細菌菌株。

在一些實施例中，本發明之組成物在包含如本文所述之組成物的密封容器中提供。在一些實施例中，密封容器為小袋或瓶子。在一些實施例中，本發明之組成物在包含如本文所述之組成物的注射器中提供。

在一些實施方式中，本發明之組成物可作為醫藥調配物提供。例如，組成物可作為錠劑或膠囊提供。在一些實施例中，膠囊為明膠膠囊(「凝膠帽」)。膠囊可為硬質或軟質膠囊。在一些實施例中，調配物為軟質膠囊。軟質膠囊為可由於添加軟化劑(諸如例如膠囊殼中存在之甘油、山梨醇、麥芽糖醇及聚乙二醇)而具有一定彈性及柔軟度之膠囊。軟質膠囊可例如基於明膠或澱粉來生產。基於明膠之軟質膠囊可自不同供應商購得。視投與方法(諸如，例如經口或經直腸)而定，軟質膠囊可具有各種形狀，它們可為例如圓形、橢圓形、長方形或魚雷形。軟質膠囊可藉由習知方法，諸如例如藉由Scherer方法、Accogel方法或微滴或吹製方法來生產。

在一些實施例中，本發明之組成物係經口投與。經口投與可涉及吞咽，使得化合物進入胃腸道。

適用於經口投與之醫藥調配物包括固體栓、固體微粒、半固體及液體(包括多相或分散系統)，諸如錠劑；含有多微粒或奈米微粒之軟膠囊或硬膠囊、液體(例如水溶液)、乳劑或散劑；口含錠(包括液體填充的)；咀嚼劑；凝膠；快速分散劑型；膜劑；卵形體；噴霧劑；及頰/黏膜黏附貼劑。

在一些實施例中，醫藥調配物為腸溶調配物，即適用於藉由經口投與來將本發明之組成物遞送至腸的胃耐受性調配物(例如，耐受胃pH)。當組成物之細菌或另一組分爲酸敏感性的(例如，在胃條件下易於降解)時，腸溶調配物可尤其有用。

在一些實施例中，腸溶調配物包含腸溶包衣。在一些實施例中，調配物為腸溶包衣之劑型。例如，調配物可為腸溶包衣之錠劑或腸溶包衣之膠囊或其類似物。腸溶包衣可為習知腸溶包衣，例如針對用於經口遞送之錠劑、膠囊或其類似物之習知包衣。調配物可包含膜包衣，例如腸溶聚合物(例如酸不溶性聚合物)之薄膜層。

在一些實施例中，腸溶調配物為固有腸溶的，例如胃耐受性的而無需腸溶包衣。因此，在一些實施例中，調配物為不包含腸溶包衣之腸溶調配物。在一些實施例中，調配物為由熱膠凝材料製成之膠囊。在一些實施例中，熱膠凝材料為纖維質材料，諸如甲基纖維素、羥甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中，膠囊包含不含有任何成膜聚合物之殼。在一些實施例中，膠囊包含殼，且殼包含羥丙基甲基纖維素且不包含任何成膜聚合物(例如，參見[34])。在一些實施例中，調配物為固有腸溶膠囊(例如，來自Capsugel之Vcaps®)。 培養方法

用於本發明之細菌菌株可使用如在例如參考文獻[35-37]中所詳述之標準微生物學技術來培養。

用於培養之固體或液體培養基可為例如YCFA瓊脂或YCFA培養基。YCFA培養基可包括(每100 ml，近似值)：酪腖(1.0 g)、酵母提取物(0.25 g)、NaHCO₃ (0.4 g)、半胱胺酸(0.1 g)、K₂ HPO₄ (0.045 g)、KH₂ PO₄ (0.045 g)、NaCl (0.09 g)、(NH₄ )₂ SO₄ (0.09 g)、MgSO₄ · 7H₂ O (0.009 g)、CaCl₂ (0.009 g)、刃天青(0.1 mg)、氯高鐵血紅素(1 mg)、生物素(1 μg)、鈷胺素(1 μg)、對胺基苯甲酸(3 μg)、葉酸(5 μg)及吡哆胺(15 μg)。總則

除非另外指示，否則本發明之實踐將採用此技術之技能範圍內之化學、生物化學、分子生物學、免疫學及藥理學之習知方法。此類技術在文獻中有充分說明。參見例如參考文獻[38-45]等。

術語「包含」涵蓋「包括」以及「由…組成」，例如「包含」X之組成物可僅由X組成或可包括另外者，例如X + Y。

關於數值x 之術語「約」為視情況選用的且意指例如x + 10%。

詞「實質上」不排除「完全」，例如「實質上不含」Y之組成物可完全不含Y。必要時，詞「實質上」可從本發明之定義中省略。

對兩個核苷酸序列之間的序列一致性百分比之提及意指當比對時，核苷酸百分比在比較兩個序列方面為相同的。此比對及同源性或序列一致性百分比可使用此項技術中已知的軟體程式，例如參考文獻[46]之7.7.18節所述之彼等軟體程式來判定。較佳比對係藉由Smith-Waterman同源性搜索算法，使用空隙開放罰分為5或12 (最佳的是12)且空隙延伸罰分為2、BLOSUM矩陣為62的仿射空隙搜索來判定。Smith-Waterman同源性搜索算法揭示於參考文獻[47]中。

除非特別說明，否則包含許多步驟之過程或方法可包含方法開始或結束時的另外步驟，或可包括另外的介入步驟。而且，適當時，步驟可經組合、省略或以替代性順序執行。

本文中描述本發明之各種實施例。應當理解，各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供進一步實施例。具體而言，本文中強調為合適、典型或較佳的實施例可彼此組合(除了當它們互相排斥時)。

本說明書中所引證之全部專利及參考文獻皆以全文引用之方式併入本文。

對包含向患者投與劑之治療方法的任何提及亦涵蓋了在該治療方法中所用之該劑、以及該劑在該治療方法中的用途及該劑在製造藥劑中的用途。

提供以下實例僅係為說明性之目的，而非打算以任何方式限制本發明之範疇。進行本發明之方式 實例 1 - 纖維肌痛症之酸 - 鹽水大鼠模型中兩種測試化合物之評估 概述

使用纖維肌痛症之酸-鹽水大鼠模型，動物接受包含布勞特氏菌屬之組成物或若干對照物之一。發現本發明之組成物尤其減輕此大鼠模型中之機械性異感痛，指示纖維肌痛症之減輕。動物模型

實驗使用了使用雄性史-道二氏SD大鼠之纖維肌痛症之酸-鹽水大鼠模型(n=12/組)。在此模型中，藉由重複注射間隔5天的酸鹽水(pH 4.0)誘導非發炎性疼痛。為此，用異氟烷(isoflurane)(2-4%)將大鼠麻醉，之後將100 μL pH 4.0鹽水注射至左腓肚肌中。五天之後，重複該過程；在第2次注射之數小時內出現痛覺過敏。對所有治療組進行模型誘導，除了正常對照大鼠，它們經歷虛假注射程序(pH 7.2鹽水)且接受等體積以針對測試物品所用相同方式(即，每天經口管飼)遞送之媒劑(即，磷酸鹽緩衝鹽水；PBS)。研究設計

使動物適應設施及實驗者操作達最少7天，在此期間，大鼠接受蔗糖水之初始暴露以防止後來的恐新(neophobic)影響並允許基線水消耗量之評定。此時，將大鼠如下基於體重來隨機分配至治療組：

組別	模型誘導	治療	目的	動物數目
A	100 μL pH 4.0鹽水	產氫營養型布勞特氏菌 (p.o ) + 鹽水(s.c )	實驗	12
B	100 μL pH 4.0鹽水	Lyobuffer (p.o ) + 鹽水(s.c )	實驗	12
C	100 μL pH 7.2鹽水	PBS (p.o ) + 鹽水(s.c )	正常對照	12
D	100 μL pH 4.0鹽水	PBS (p.o ) + 鹽水(s.c )	疾病對照	12
E	100 μL pH 4.0鹽水	PBS (p.o ) + 在鹽水中之丁基原啡因(Buprenorphine)(s.c)	陽性對照	12

在適應之最後一天，獲得血液及糞便樣品。

在適應期之後，根據所分配之組開始每天經口管飼投與適當的測試物品或媒劑(參見上表)。在研究之其餘部分中，繼續每天投與。

在第二治療週的期間，進行機械性痛覺過敏之評估(即，Von Frey單絲評估)以提供基線量度。在這週期間，亦量測誘導前蔗糖消耗量，以準備稍後的快感缺乏測試。在整整兩週治療結束時獲得血液及糞便樣品。

在第三治療週時開始模型誘導。模型誘導後的第一週，每天進行籠側(cage side)疼痛評定2次，然後在研究之其餘部分每天進行評定1次。在誘導後24及72小時評估機械性痛覺過敏，且在1及2週再次評估，同時每週進行軀體感覺後爪放置、功能性動作評定及快感缺乏測試。在行為測試結束時，在當天獲得最後一組血液及糞便樣品，之後進行安樂死。

在安樂死當天，收穫組織並準備用於後續分析。菌株

產氫營養型布勞特氏菌(BH)菌株DSM 14294。體重

在到達設施之後24小時將大鼠稱重，且之後每週最少稱重1次。圖1顯示在研究開始時各組之間的體重沒有差異(正常對照：206.80 ± 9.10 g；疾病對照：206.70 ± 6.54 g；產氫營養型布勞特氏菌：204.50 ± 10.33 g；Lyobuffer：206.80 ± 9.31g)。儘管大多數大鼠在誘導後24小時體重有一些減輕，但各組之間這種減輕沒有差異且所有大鼠在之後數週內體重繼續增加。直到實驗結束，觀察到以下趨勢，與疾病對照動物及Lyobuffer治療動物相比，產氫營養型布勞特氏菌治療動物及正常對照動物體重增加較多。疼痛

在誘導後第一週一天2次分配疼痛分數達，然後在研究期間每天1次進行分配。使用4點大鼠鬼臉量表進行籠側評分[48]。評估包括是否存在眼眶緊縮及鼻/頰變平以及耳朵與鬍鬚之定位。感覺運動功能

觸覺後爪放置允許回應於觸覺及本體感覺刺激的感覺運動統合之評估。在模型誘導之後每週一次進行評分，達總計2次。為了進行測試，將大鼠握在實驗者手中，四肢自由懸掛，且身體保持與桌子邊緣成45°角。將動物向上帶到桌子表面，直到後爪背側部分觸碰桌子。正常反應為立即將爪子放在桌子上。將當天的分數以5次試驗之平均值進行記錄。

圖2顯示，令人驚訝地，產氫營養型布勞特氏菌治療大鼠顯示在第2週表現改良，任一其他組中均不存在此現象。在右爪(注射同側)中，與正常對照組及Lyobuffer組(分別為p = 0.048及p = 0.017；T檢驗)相比，此改良達到統計學顯著性，且趨於與疾病對照(p = 0.119；T檢驗)之差異。

同樣，有趣的是，在各組內之同側相對於對側爪放置之間發現差異。此評估指示，正常對照組大鼠在注射同側放置的效率較低，此差異直到第2週趨於統計學顯著性(p = 0.054；成對T檢驗)。在Lyobuffer組中亦注意到與對側相比，同側爪之放置減少，此差異在第1週及第2週(各自p = 0.020；成對T檢驗)中均具有統計學顯著性。然而，對於疾病對照大鼠或產氫營養型布勞特氏菌治療大鼠均沒有看到組內放置差異，但重要的是注意到疾病對照大鼠看起來在兩個時間點同側及對側放置具有同等難度，而產氫營養型布勞特氏菌治療大鼠在第2週內顯示兩爪之表現改良(非統計學顯著的)。功能性動作

使用21點Basso, Beatties, Bresnahan (BBB)運動評級量表[49]之修改版本，在開放的活動場所對後肢功能進行評分，在模型誘導之後每週評定一次，達總計2次。評估包括爪放置、穩定性、趾定位、跛行及重量製程(活動及固定)。快感缺乏 ( 蔗糖偏好 )

在模型誘導及測試物品投與之前，使大鼠適應蔗糖甜水，且在24小時時間段內建立水消耗量之基線水準。在此初始暴露之後，在模型誘導前一週進行蔗糖偏好測試，然後在誘導模型之後每週進行一次。為了測試，用兩個預先稱重的瓶子置換正常水瓶，一個含有正常水，且一個具有1%蔗糖溶液。24小時後，再次稱重瓶子，並記錄各瓶子之消耗量。在24小時呈現時間段內獎勵對待(蔗糖水)之消耗量減少被視為指示抑鬱行為(快感缺乏)。注意到兩組之間的蔗糖消耗量沒有差異。機械性異感痛 - Von Frey 單絲測試

使用Von Frey單絲進行機械性異感痛之測試，且經由Dixon上下法評分以提供50%爪退縮臨限。在模型誘導之前，注意到分配組之間沒有統計學顯著的差異。

在基線(即，模型誘導之前)、誘導後24小時且再次在72小時、1週及2週進行測試，達總計5次。測試設備由帶有金屬絲網(5平方毫米開口)底部之小室組成。升高設備以允許容易地將單絲施加於各大鼠爪之足底表面。在每天測試輪次之前，使動物適應測試設備30分鐘。大鼠之單絲測試範圍為3.61-5.18 (0.41-15.1g彎曲力)。測試開始於垂直於同側後爪之足底區域施加4.56 (中程)單絲纖維2秒且壓力足以確保單絲纖維彎曲。在單絲施加期間及之後的2秒內觀察大鼠。陽性反應為後爪快速退縮且可包括揮動爪或添爪。若反應不明確，則在延遲30秒之後再施加相同單絲。若反應為陽性，則評定下一個最輕的單絲，而陰性反應之後施加下一個較重的單絲。施加之間的時間未10秒(除了上文所概述之不明確反應之外)。獲得六個讀數以供分析。數據分析係經由「上下」法[50]進行。與正常對照之統計學顯著的差異由星號指示。

圖3顯示Von Frey單絲評定之結果。與對照組相比，投與包含產氫營養型布勞特氏菌之組成物導致機械性異感痛之明顯減輕。肌肉痛覺過敏

在誘導後兩週，使用數位壓迫計(digital compression gauge)定量腓肚肌之機械傷害性臨限，將數位壓迫計施加於同側腓肚肌直至出現肢體退縮。進行三次連續試驗並取平均值。將退縮時所施加之壓迫力記錄為壓迫退縮臨限。

如圖4中所描繪，在此時間點對於此測試而言沒有主要作用。總體而言，在測試期間，大鼠反應低於預期，退縮之壓迫分數比先導研究期間高平均200至400g。應當注意，儘管在此測試中沒有組間差異，但是產氫營養型布勞特氏菌治療大鼠表現與陽性對照動物等同。終止時的血液收集

除了上文所述之生前抽血之外，在安樂死時進行最終的心臟血收集，此時大鼠處於麻醉狀態。血漿樣品之製備與上文所述者相同(即，EDTA及鋰鹽-肝素血漿)，將樣品在-80℃下保存。終止時的背根神經節之收集

在研究之活體內部分結束時，用異氟烷將大鼠深度麻醉，收集腸樣品，且解剖出背根神經節(DRG)。收穫組織之後，經由斷頭術將動物安樂死。

解剖出DRG，浸沒固定於10%中性緩衝之福馬林(NBF)中，在30% w/v蔗糖溶液中冷凍保護，冷凍並包埋於OCT培養基中且在-80℃下儲存。使用低溫恆溫器(-21℃)切割出每個DRG/動物三個10 μm厚切片，且使用經驗證之標誌物對各治療組中之8只大鼠之DRG切片進行針對TNF-α及GFAP之免疫組織化學IHC分析。終止時的腸組織收集

在最終投與測試物品之後大約24小時，用異氟烷將大鼠深度麻醉，且盡可能快地收穫以下器官： ● 在盲腸上游0.5 cm處切除迴腸，縱向切開，淋洗(用鹽水溶液沖洗)且小心除去脂肪及內容物。收集三個各自1.0 cm的相等小塊： - 將近端樣品放置於RNALater™中。 - 將中間樣品在液氮中急速冷凍。 - 將遠端樣品沉浸固定於4%多聚甲醛(PFA)中，於分級蔗糖溶液(15-30%)中冷凍保護並包埋於OCT中且冷凍。 ● 將盲腸與其內容物整個切除並於液氮中急速冷凍。 ● 在盲腸上游0.5 cm處切除結腸，縱向切開，淋洗(用鹽水溶液沖洗)且小心除去脂肪及內容物。收集升結腸之三個各自1.0 cm的相等小塊： - 將近端樣品放置於RNA Later™中。 - 將中間樣品在液氮中急速冷凍。 - 將遠端樣品沉浸固定於4%多聚甲醛(PFA)中，於分級蔗糖溶液(15-30%)中冷凍保護，包埋於OCT中且冷凍。 ● 收集整個橫結腸，縱向切開，淋洗(用鹽水溶液沖洗)以除去內容物且於液氮中急速冷凍。 ● 收集整個降結腸，縱向切開，淋洗(用鹽水溶液沖洗)以除去內容物且於液氮中急速冷凍。額外量度

在此研究期間評估了兩個與動物福利有關的額外量度。在誘導後第一週內每天使用4點鬼臉量表對疼痛進行籠側評分2次，然後在研究期間每天評分1次，同時經由經修改之運動評級量表評定功能性動作，在模型誘導之後每週進行評定一次，達總計2次。這些量度均未注意到缺陷，所有動物在任一時間點均未表現出未引發之疼痛或窘迫之明顯徵象。表 2 提供此等數據。表 2 ：動物福利 / 模型參數之量度

測試	正常對照	疾病對照	*產氫營養型布勞特氏菌*	Lyobuffer
疼痛評定	0	0	0	0
功能性動作	7	7	7	7

結論

此研究之結果支持以下結論，經口投與產氫營養型布勞特氏菌對若干有助於促進纖維肌痛症之酸-鹽水模型中之更積極結果的因素具有有益作用。Lyobuffer治療未提供任何保護，始終導致表現不如疾病對照水準。重要的是注意到，儘管與疾病對照相比，產氫營養型布勞特氏菌治療動物中所見之差異未達成統計學顯著性，但這不排除它們的生物學意義，尤其是因為此模型本來就是固有可變的。

若干結果支持此研究之結論。首先，正常對照大鼠及產氫營養型布勞特氏菌治療大鼠顯示與疾病對照組及Lyobuffer組相比在模型誘導之後增加的體重增加之趨勢。

在行為測試中，產氫營養型布勞特氏菌治療大鼠表現出處於或好於正常對照水準，這些組中之任一者均未表現出與陽性對照之統計學顯著性差異。此外，軀體感覺測試指示，產氫營養型布勞特氏菌治療似乎在誘導後第2週改良了表現，任一其他組中均未說明達成。

正常對照組與疾病對照組之間缺少統計差異，而基於較早先導工作預料不到，可能歸因於此整個項目所需之操作增加。在模型誘導之前經由經口管飼每天投與實驗化合物並持續貫穿研究之剩餘數週以及重複抽血均需要規律地操作及約束動物，常常每天多次。此外，行為測試計劃需要上文重複操作，這在更短、更簡化的先導研究中進行。人類文獻中之報導指示，鍛煉可有益於調節纖維肌痛症之症狀[51]。在大鼠中，鍛煉亦顯示減輕疼痛反應[52]。在當前項目中，當將疾病對照動物與陽性對照動物相比較時，常觀察到可量測之變化。鑒於這些結果，有可能該模型只是缺少用於偵測更細微變化的誘導後第2週中所需的穩健性。序列 SEQ ID NO:1 (糞便布勞特氏菌菌株GAM6-1 16S核糖體RNA基因，部分序列 - HM626177)

SEQ ID NO:2 (韋克斯勒布勞特氏菌菌株WAL 14507 16S核糖體RNA基因，部分序列 - EF036467)

SEQ ID NO:3 (糞便布勞特氏菌菌株830之共通16S rRNA序列)

SEQ ID NO:4 (韋克斯勒布勞特氏菌菌株NCIMB 42486之共通16S rRNA序列)

SEQ ID NO:5 (產氫營養型布勞特氏菌菌株S5a36 16S核糖體RNA基因，部分序列 - X95624.1)

SEQ ID NO:6 (延長布勞特氏菌菌株NCIMB 43170 16S rRNA基因序列 - 共通)

SEQ ID NO:7 - 類球布勞特氏菌菌株16S rRNA基因序列 -使用Geneious組裝之片段重疊群15共通序列2讀數

SEQ ID NO:8 - 類球布勞特氏菌菌株16S rRNA基因序列 -使用Geneious組裝之片段重疊群共通序列2讀數

參考文獻

圖 1 ：隨時間推移之體重增加。誤差棒表示SEM。圖 2 ：軀體感覺反應(後爪放置)。星號指示與適當對側反應之統計學顯著差異。誤差棒表示SEM。正常對照N = 12，疾病對照N = 24，產氫營養型布勞特氏菌N = 12，Lyobuffer N = 12。圖 3 ：纖維肌痛症之大鼠模型中之機械性異感痛反應(50%爪退縮臨限)。誤差棒表示SEM。每組N = 12。圖 4 ：肌肉壓迫退縮臨限測試。誤差棒表示SEM。每組N = 12。

Claims

一種組成物，其包含布勞特氏菌屬(Blautia )之細菌菌株，該組成物用於治療或預防感覺超敏之方法。
一種組成物，其包含布勞特氏菌屬之細菌菌株，該組成物用於治療或預防異感痛(allodynia)及/或痛覺過敏之方法。
如請求項1或請求項2之組成物，其中該組成物用於治療或預防經診斷為患有神經病變、複雜性局部疼痛症候群、皰疹後神經痛、纖維肌痛症或偏頭痛之個體中之(a)感覺超敏及/或(b)異感痛及/或痛覺過敏。
如請求項2之組成物，其中該個體經診斷為患有纖維肌痛症。
如任一前述請求項之組成物，其中該組成物用於尚未診斷為患有內臟超敏之患者。
如任一前述請求項之組成物，其中該細菌菌株屬於以下種：產氫營養型布勞特氏菌(Blautia hydrogenotrophica )、糞便布勞特氏菌(Blautia stercoris )、韋克斯勒布勞特氏菌(Blautia wexlerae )或延長布勞特氏菌(Blautia producta )。
如任一前述請求項之組成物，其中該細菌菌株屬於產氫營養型布勞特氏菌種。
如請求項1-7中任一項之組成物，其中該細菌菌株具有與產氫營養型布勞特氏菌之細菌菌株之16s rRNA序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列。
如請求項8之組成物，其中(a)該細菌菌株具有與SEQ ID NO:5具有至少97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列或其具有16s rRNA序列SEQ ID NO:5；或(b)該細菌菌株具有與SEQ ID NO:6-8中任一者具有至少97%、98%、99%、99.5%或99.9%一致性的16s rRNA序列或其具有16s rRNA序列SEQ ID NO:6-8中任一者。
如任一前述請求項之組成物，其中該組成物係用於經口投與。
如任一前述請求項之組成物，其中該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
如任一前述請求項之組成物，其中該細菌菌株經凍乾或為活菌。
如任一前述請求項之組成物，其中該組成物包含(a)作為微生物共同體之一部分的產氫營養型布勞特氏菌細菌菌株或(b)僅產氫營養型布勞特氏菌種細菌。
如任一前述請求項之組成物，其中該組成物不包含梭菌屬(Clostridium)細菌。
一種治療或預防異感痛及/或痛覺過敏之方法，其包含向有需要之患者投與包含產氫營養型布勞特氏菌種之細菌菌株之組成物。