KR20220006517A - 세균 균주를 포함하는 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명의 감각 과민증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 하나 이상의 세균 균주를 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

세균 균주를 포함하는 조성물

본 발명은 포유동물 소화관으로부터 단리된 세균 균주를 포함하는 조성물 및 질환의 치료에서의 이러한 조성물의 용도의 기술분야에 속한다.

인간 장은 자궁 내에서 멸균되는 것으로 여겨지나, 이는 출생 직후에 다양한 모계 및 환경 미생물에 노출된다. 이후, 동적 기간(dynamic period)의 미생물 콜로니화 및 천이가 일어나고, 이는 전달 방식, 환경, 식이, 및 호스트 유전자형과 같은 인자에 의해 영향을 받고, 이들 모두는 특히 생명 초기 과정에서 장내 미생물총의 조성에 영향을 미친다. 이후, 미생물총은 안정화되고, 유사 성체가 된다 [1]. 인간 장내 미생물총은 2개의 주요 세균 구분 (문(phyla)), 박테로이데테스 및 피르미쿠테스에 의한 존재도 수준에서 지배적인 1,500개 초과의 상이한 계통형(phylotype)을 포함한다[2-3]. 인간 소화관의 세균 콜로니화로부터 일어나는 성공적인 공생 관계는 다양한 대사성, 구조적, 보호적, 및 다른 유익한 기능을 일으킨다. 콜로니화된 소화관의 향상된 대사 활성은 그렇지 않으면 소화불능의 식이 성분이 부산물의 방출로 분해되고, 이는 숙주에 대한 중요한 영양 공급원 및 추가적인 건강상 장점을 제공한다. 마찬가지로, 장내 미생물총의 면역학적 중요성은 잘 인식되어 있고, 공생 세균의 도입 이후 기능적으로 재구성된 손상된 면역계를 가지는 무균 동물에서 보여진다 [4-6].

미생물총 조성에서의 급격한 변화는 위장 장애 예컨대 염증성 장질환 (IBD)에 대해 기록되어 있다. 예를 들면, 클로스트리듐(Clostridium) 클러스터 XIVa 및 클로스트리듐 클러스터 XI (F. 프라우스니트지이(F. prausnitzii)) 세균의 수준은 IBD 환자에서 감소되고, 한편 E. 콜리(E. coli)의 수는 증가되고, 이는 소화관 내에 공생자 및 공생균의 균형에서의 변화를 시사한다 [7-11].

특정 세균 균주가 동물 소화관이 동물 소화관에 대해 가질 수 있는 잠재적인 긍정적 효과의 인식 하에, 다양한 균주가 다양한 질환의 치료에 사용하기 위해 제시된 바 있다 (예를 들면 [12-15] 참조). 주로 락토바실러스(Lactobacillus) 및 비피도박테리움(Bifidobacterium) 균주를 포함하는 다수의 균주는 다양한 장 장애의 치료에 사용하기 위해 제시된 바 있다 (검토를 위해 [16]을 참조한다). 블라우티아(Blautia) 속의 균주는 또한 소화 환경의 미생물 균형을 조절하는데 사용하기 위해 제시된 바 있다[17]. 그러나, 상이한 균주와 상이한 질환 사이의 관계 및 소화관에 대한 그리고 전신 수주에서의 임의의 특정 유형의 질환에 대한 정확한 효과는 특성화가 잘 되어 있지 않다.

세균을 사용하는 신규한 요법이 개발될 수 있도록 특성화된 소화관 세균의 잠재적 효과에 대한 요건이 존재한다.

발명의 요약

발명자들은 감각 과민증, 이질통 및/또는 통각과민을 치료하거나 예방하기 위한 새로운 요법을 개발하였다. 특히, 본 발명은 감각 과민증을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 블라우티아(Blautia) 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 이질통 및/또는 통각과민을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 이질통 및/또는 통각과민의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.

감각 과민증은 흔히 이질통 및/또는 통각과민과 관련되고 발명자들은 블라우티아 속의 박테리아 균주가 이질통 및/또는 통각과민을 감소시키는 데 효과적일 수 있음을 확인하였다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 이질통 및/또는 통각과민을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 실시예에 기재된 바와 같이, 블라우티아 하이드로게노트로피카(Blautia hydrogenotrophica)를 포함하는 조성물의 경구 투여는 섬유근육통의 동물 모델에서 이질통을 감소시킬 수 있다.

내장 과민증을 치료하기 위한 블라우티아 속으로부터의 유기체의 사용은 국제 특허 공개 번에 WO2017/148596에 개시되었다. 그러나, 아래에 더 상세히 설명된 바와 같이, 내장 과민증 및 이질통/통각과민은 상이한 병태생리 및 원인을 갖는다. 따라서, 상기 공보는, 그와 같은 유기체가 이질통 및/또는 통각과민을 성공적으로 치료하기 위해 사용될 수 있음을 시사하지 않는다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, 포진후 신경통, 섬유근육통, 또는 편두통으로 진단된 대상체에서 감각 과민증을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 특히 바람직한 구현예은 이질통 및/또는 통각과민을 치료하거나 예방하기 위한 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 섬유근육통으로 진단된 대상체에서 이질통 및/또는 통각과민을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 발명자들은 본 발명의 조성물이 섬유근육통의 모델에서 특히 잘 작용함을 보여주었다.

본 발명의 바람직한 구현예, 조성물 중의 박테리아 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카의 것이다. 박테리아 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호:5과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 가장 바람직하게는, 조성물 중의 박테리아 균주는 수탁 번호 DSM 14294 하에 수탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주이다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:5에 의해 제시된 16s rRNA 서열을 갖는다. 다른 구현예에서, 조성물 중의 박테리아 균주는 서열번호: 5와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 본 발명의 추가 구현예에서, 조성물 중의 박테리아 균주는 블라우티아 스테르코리스 (Blautia stercoris)의 것이다. 박테리아 균주는 블라우티아 스테르코리스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 가질 수 있다. 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호:1 또는 3과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 서열 동일성은 서열번호:3에 대한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:3에 의해 제시된 16s rRNA 서열을 갖는다. 다른 구현예에서, 조성물 중의 박테리아 균주는 서열번호: 1 또는 3과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다.

본 발명의 추가 구현예에서, 조성물 중의 박테리아 균주는 블라우티아 훽슬레라에(Blautia wexlerae)의 것이다. 밀접하게 관련된 균주가 또한 사용될 수 있고, 실시예는 블라우티아 훽슬레라에의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주이다. 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호:2 또는 4와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 서열 동일성은 서열번호:4에 대한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:4에 의해 제시된 16s rRNA 서열을 갖는다. 다른 구현예에서, 조성물 중의 박테리아 균주는 서열번호: 4와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다.

본 발명의 추가 구현예에서, 조성물 중의 박테리아 균주는 블라우티아 프로 덕타(Blautia producta)의 것이다. 밀접하게 관련된 균주가 또한 사용될 수 있고, 실시예는 블라우티아 프로덕타의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주이다. 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호:6과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:6에 의해 제시된 16s rRNA 서열을 갖는다. 다른 구현예에서, 조성물 중의 박테리아 균주는 서열번호: 6과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다.

본 발명의 추가 구현예에서, 조성물 중의 박테리아 균주는 블라우티아 코코 이데스(Blautia coccoides)의 것이다. 밀접하게 관련된 균주가 또한 사용될 수 있고, 실시예는 블라우티아 코코이데스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주이다. 바람직하게는, 박테리아 균주는 서열번호:7 또는 8과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:7 또는 8에 의해 제시된 16s rRNA 서열을 갖는다. 다른 구현예에서, 조성물 중의 박테리아 균주는 서열번호: 7 또는 8과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여용이다. 경구 투여는 환자 및 종사자에게 편리하고 장으로의 전달 및/또는 부분적인 또는 전체적인 콜로니화를 허용한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동결건조되었다. 본 발명의 조성물은 또한 블라우티아 속의 동결건조된 박테리아 균주를 포함할 수 있다. 동결건조는 박테리아의 전달을 허용하고 안정적인 조성물을 제조하기 위한 효과적이고 편리한 기술이고, 실시예에서 효과적인 조성물을 제공하는 것으로 나타난다.

특정 구현예에서, 본 발명은 상기에 기재된 바와 같은 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 포함하는 식료품을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 상기에 기재된 바와 같은 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 포함하는 백신 조성물을 제공한다.

도 1: 시간 경과에 따른 체중 증가. 오차 막대는 SEM을 나타낸다.
도 2: 체성감각 반응 (뒷발 배치). 별표는 적절한 반대측 반응으로부터 통계적 유의차를 나타낸다. 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 정상 대조군 N = 12, 질환 대조군 N = 24, 블라우티아 하이드로게노트로피카 N = 12, 리오버퍼 N = 12.
도 3: 섬유근육통의 랫트 모델에서 기계적 이질통 반응 (50% 발 회피 역치). 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 그룹 당 N = 12.
도 4: 근육 압축 회피 역치 시험. 오차 막대는 SEM를 나타낸다. 그룹 당 N = 12.

박테리아 균주

본 발명의 조성물은 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함한다. 실시예는 속의 박테리아가 감각 과민증을 치료하거나 예방하는 데 유용하고 이질통 및/또는 통각과민 을 치료하거나 예방하는데 특히 유용함을 입증한다. 바람직한 박테리아 균주는 종 블라우티아 하이드로게노트로피카 , 블라우티아 스테르코리스 및 블라우티아 훽슬레라에이다. 본 발명에 사용하기 위한 다른 박테리아 균주는 비록 블라우티아 프로덕타 , 블라우티아 코코이데스 및 블라우티아 한세니일지라도, 일부 구현예에서, 조성물은 블라우티아 프로덕타를 포함할 수 없다.

본 발명에 사용하기 위한 블라우티아 균주의 예는 블라우티아 하이드로게노 트로피카, B. 스테르코리스 (B. stercoris ), B. 파에시스 (B. faecis ), B. 코코이데스, B. 글루세라세아 (B. glucerasea ), B. 한세니 (B. hansenii ), B. 루티 (B. luti ), B. 프로 덕타, B. 쉰키이 (B. schinkii ) 및 B. 훽슬레라에를 포함한다. 블라우티아 종은 구균상 또는 난형일 수 있는 그램-반응-양성, 비-운동성, 비-포자 형성 박테리아이고 모두는 글루코스 발효의 주요 최종 생성물로서 아세트산을 생성하는 절대 혐기성생물이다 [18]. 블라우티아은 인간 소화관으로부터 단리될 수 있지만, B.　프로덕타는 패혈증 샘플로부터 단리되었다.

블라우티아 하이드로게노트로피카 (루미노코쿠스 하이드로게노트로피쿠스로서 이전에 알려짐)는 포유동물의 장으로부터 단리되었고, 엄격하게 혐기성이며, H₂/CO₂를 아세테이트로 대사시키며, 이는 인간 영양 및 건강에 중요할 수 있다. 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주 유형은 S5a33 = DSM 10507 = JCM 14656이다. 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주 S5a36의 16S rRNA 유전자 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호는 X95624.1 (서열번호:5로서 본원에 개시됨)이다. 이 예시적인 블라우티 아 하이드로게노트로피카 균주는 [18] 및 [19]에 기재되어 있다. S5a33 균주 및 S5a36 균주는 건강한 대상체의 배설물 샘플로부터 단리된 균주의 2개의 서브클론에 해당한다. 이들은 동일한 형태학, 생리학 및 대사를 나타내고 동일한 16S rRNA 서열을 갖는다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 블라우티아 하이드로게노트로피카는 서열번호:5의 16s rRNA 서열을 갖는다.

수탁 번호 DSM 14294 하에 수탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 박테리아는 실시예에서 시험되었고 또한 본원에서 균주 BH로 지칭된다. 균주 BH는 2001년 5월 10일에 "S5a33"로서 수탁 번호 DSM 14294 하에 "루미노코쿠스 하이드로게노트로피쿠스"로서 1996년 1월에 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen [German Microorganism Collection] (Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschweig, 독일)에 의해 수탁되었다. 수탁자는 프랑스의 INRA Laboratoire de Microbiologie CR de Clermont-Ferrand/Theix 63122 Saint

Champanelle였다. 수탁물의 소유권은 할당에 의해 4D Pharma Plc로 이동하였다.

블라우티아 스테르코리스 균주 GAM6-1^T의 16S rRNA 유전자 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호는 HM626177 (서열번호:1로서 본원에 개시됨)이다. 예시적인 블라우티아 스테르코리스 균주는 [20]에 기재되어 있다. 블라우티아 훽슬레라에 균주의 유형은 WAL 14507 = ATCC BAA-1564 = DSM 19850 [18]. 블라우티아 훽슬레라에 균주 WAL 14507 T의 16S rRNA 유전자 서열에 대한 유전자은행 수탁 번호는 EF036467 (서열번호:2로서 본원에 개시됨)이다. 이 예시적인 블라우티아 훽슬레라에 균주는 [18]에 기재되어 있다.

바람직한 블라우티아 스테르코리스 균주는 또한 본원에서 균주 830로 지칭되는 수탁 번호 NCIMB 42381 하에 수탁된 균주이다. 830 균주에 대한 16S rRNA 서열은 서열번호:3에서 제공된다. 균주 830은 "블라우티아 스테르코리스 830"으로서 2015년 3월 12일에 GT Biologics Ltd. (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, 스코틀랜드)에 의해 국제 수탁 기관 NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, 스코틀랜드)에 기탁되었고 할당된 수탁 번호 NCIMB 42381로 할당되었다. GT Biologics Ltd.는 나중에 4D Pharma Research Limited로 명칭이 변경되었다.

바람직한 블라우티아 훽슬레라에 균주는 수탁 번호 NCIMB 42486 하에 수탁된 균주이다. 이 균주에 대한 16S rRNA 서열은 서열번호:4에 제공된다. 균주는 "블라 우티아/루미노코쿠스"로서 2015년 11월 16일에 4D Pharma Research Ltd. (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, 스코틀랜드)에 의해 국제 수탁 기관 NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, 스코틀랜드)에 수탁되었고 수탁 번호 NCIMB 42486로 할당되었다.

본 발명에 사용하기 위한 바람직한 블라우티아 프로덕타 균주는 "블라우티아 프로덕타"로서 2018년 8월 20일에 4D Pharma Research Limited (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, 스코틀랜드)에 의해 국제 수탁 기관 NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA, 스코틀랜드)에 수탁 번호 NCIMB 43170 하에 수탁된 균주이다.

실시예에서 시험될 균주와 밀접하게 관련된 박테리아 균주는 또한 이질통 및/또는 통각과민을 치료하거나 예방하는데 효과적일 것으로 예상된다. 특정 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:5와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다.

특정 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 블라우티아 스테르코리스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:1 또는 서열번호:3과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 서열 동일성은 서열번호:3에 대한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:3에 의해 제시된 16s rRNA 서열을 갖는다.

특정 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 블라우티아 훽슬레라에의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:2 또는 서열번호:4와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 서열 동일성은 서열번호:4에 대한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:4에 의해 제시된 16s rRNA 서열을 갖는다.

특정 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 블라우티아 프로덕타의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:6과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:6에 의해 제시된 16s rRNA 서열을 갖는다.

특정 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 블라우티아 코코이데스의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:7 또는 8과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 박테리아 균주는 서열번호:7 또는 8에 의해 제시된 16s rRNA 서열을 갖는다.

수탁 번호 DSM 14294 하에 수탁된 박테리아의 생물형 또는 수탁 번호 NCIMB 42381, NCIMB 42486, 및 NCIMB 43170 하에 수탁된 박테리아의 생물형인 박테리아 균주는 또한 이질통 및/또는 통각과민을 치료하거나 예방하는데 효과적일 것으로 예상된다. 생물형은 동일 또는 매우 유사한 생리학적 및 생화학 특징을 갖는 밀접하게 관련된 균주이다.

수탁 번호 DSM 14294, NCIMB 42381, NCIMB 42486, 또는 NCIMB 43170 하에 수탁된 박테리아의 생물형이고 본 발명에 사용하기에 적합한 균주는 수탁 번호 DSM 14294, NCIMB 42381, NCIMB 42486 또는 NCIMB 43170 하에 수탁된 박테리아에 대한 다른 뉴클레오타이드 서열을 서열분석함으로써 확인될 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 전체 게놈은 서열분석될 수 있고 본 발명에 사용하기 위한 생물형 균주는 그것의 전체 게놈 적어도 80%에 걸쳐 (예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99%에 걸쳐, 또는 그것의 전체 게놈에 걸쳐) 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 생물형 균주는 그것의 게놈의 적어도 98%에 걸쳐 적어도 98% 서열 동일성 또는 그것의 게놈의 99%에 걸쳐 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 생물형 균주를 확인하는 데 사용되기 위한 다른 적합한 서열은 hsp60 또는 반복 서열 예컨대 BOX, ERIC, (GTG)₅, 또는 REP를 포함할 수 있다 [21]. 생물형 균주는 수탁 번호 DSM 14294, NCIMB 42381, NCIMB 42486, 또는 NCIMB 43170 하에 수탁된 박테리아의 상응하는 서열에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 생물형 균주는 서열번호:5의 16s rRNA 서열에 대해 적어도 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는다.

대안적으로, 수탁 번호 DSM 14294, NCIMB 42381, NCIMB 42486 또는 NCIMB 43170 하에 수탁된 박테리아의 생물형이고 본 발명에 사용하기에 적합한 균주는 수탁 번호 DSM 14294 수탁물, 수탁 번호 NCIMB 42381 수탁물, 수탁 번호 NCIMB 42486 수탁물, 또는 수탁 번호 NCIMB 43170 수탁물, 및 제한 단편 분석 및/또는 PCR 분석을 사용하여, 예를 들어 형광 증폭된 단편 길이 다형성 (FAFLP) 및 반복적인 DNA 요소 (rep)-PCR 핑거프린팅, 또는 단백질 프로파일링, 또는 부분적인 16S 또는 23s rDNA 서열분석을 사용하여 확인될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이러한 기술은 다른 블라우티아 하이드로게노트로피카 , 블라우티아 스테르코리스 또는 블라우티아 훽슬레라에 균주를 확인하기 위해 사용될 수 있다.

특정 구현예에서, 수탁 번호 DSM 14294, NCIMB 42381, NCIMB 42486, 또는 NCIMB 43170 하에 수탁된 박테리아의 생물형이고 본 발명에 사용하기에 적합한 균주는 증폭된 리보솜 DNA 제한 분석 (ARDRA)에 의해 분석될 때, 예를 들어 Sau3AI 제한 효소를 사용할 때 수탁 번호 DSM 14294, NCIMB 42381, NCIMB 42486 또는 NCIMB 43170 하에 수탁된 박테리아와 동일한 패턴을 제공하는 균주이다 (예시적인 방법 및 안내에 대해, 예를 들어 [22]를 참조한다). 대안적으로, 생물형 균주는 수탁 번호 DSM 14294, NCIMB 42381, NCIMB 42486 또는 NCIMB 43170 하에 수탁된 박테리아와 동일한 탄수화물 발효 패턴을 갖는 균주로서 확인된다.

수탁 번호 DSM 14294, NCIMB 42381 NCIMB 42486, 또는 NCIMB 43170 하에 수탁된 본 발명에 유용한 다른 블라우티아 균주, 예컨대 박테리아의 생물형은 실시예에 기재된 검정을 포함하는 임의의 적절한 방법 또는 전략을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 사용하기 위한 균주는 박테리아를 배양하고 랫트에게 투여한 후, Von Frey 마이크로필라멘트 검정에서 시험하여 확인될 수 있다. 특히, 수탁 번호 DSM 14294, NCIMB 42381, NCIMB 42486 또는 NCIMB 43170 하에 수탁된 박테리아와 유사한 성장 패턴, 대사 유형 및/또는 표면 항원을 갖는 박테리아 균주는 본 발명에서 유용할 수 있다. 유용한 균주는 예를 들어, Von Frey 마이크로필라멘트 검정에 의해 평가된 바와 같이 DSM 14294, NCIMB 42381, NCIMB 42486 또는 NCIMB 43170 균주와 견줄만한 활성을 가질 것이다. 특히, 생물형 균주는 실시예에 나타낸 효과와 섬유근육통 모델에 필적하는 효과를 도출할 것이며, 이는 실시예에 기재된 배양 및 투여 프로토콜을 사용하여 확인될 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 균주는 수탁 번호 DSM 14294 하에 수탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주이다. 이는 실시예에서 시험되었고 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 나타난 예시적인 균주이다. 따라서, 본 발명은 특히 본원에 기재된 질환에 대해 요법에 사용하기 위한 수탁 번호 DSM 14294 하에 수탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주의 세포, 예컨대 단리된 세포, 또는 그의 유도체를 제공한다.

수탁 번호 DSM 14294, NCIMB 42381, NCIMB 42486, 또는 NCIMB 43170 하에 수탁된 균주의 유도체는 딸 균주 (자손) 또는 원본에서 배양된 (서브클로닝된) 균주일 수 있다. 본 발명의 균주의 유도체는 예를 들어 생물학적 활성을 제거하지 않으면서 유전자 수준에서 변형될 수 있다. 특히, 본 발명의 유도 균주는 치료적 활성이다. 유도 균주는 원래의 DSM 14294, NCIMB 42381, NCIMB 42486, NCIMB 43170 균주에 대해 견줄만한 미생물총 조절 활성을 가질 것이다. 특히, 유도 균주는 실시예에 제시된 효과에 대해 이질통 및/또는 통각과민 모델에 대해 필적하는 효과를 도출할 것이며, 이는 실시예에 기재된 배양 및 투여 프로토콜을 사용하여 확인될 수 있다. DSM 14294 균주의 유도체는 일반적으로 DSM 14294 균주의 생물형일 것이다. NCIMB 42381 균주의 유도체는 일반적으로 NCIMB 42381 균주의 생물형일 것이다. NCIMB 42486 균주의 유도체는 일반적으로 NCIMB 42486 균주의 생물형일 것이다. NCIMB 43170 균주의 유도체는 일반적으로 NCIMB 43170 균주의 생물형일 것이다.

박테리아 균주는 또한 수탁 번호 DSM 14294, NCIMB 42381, NCIMB 42486 또는 NCIMB 43170 하에 수탁된 균주와 동일한 안전성 및 치료적 효능 특징을 갖는 균주일 수 있고 이러한 세포는 본 발명에 의해 포괄된다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물 중 박테리아 균주는 생존가능하고 장을 부분적으로 또는 전적으로 콜로니화할 수 있다.

치료적 용도

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 감각 과민증을 치료하기 위해 사용된다. 이질통 및/또는 통각과민을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명자들이 실시예에 나타낸 바와 같이 이에 대한 우수한 효과를 보였기 때문에 이질통, 특히 섬유근육통과 관련된 이질통을 치료하기 위해 사용된다.

통증 병리생리학에는 3가지 주요 유형이 있다 - 통각성, 신경병증성 및 감각 과민증. 감각 과민증은 확인가능한 신경 또는 조직 손상 없이 존재하는 통증의 유형을 기재한다. 이러한 유형의 통증은 통증 역치의 저하 및 감각 신호의 증폭을 야기하는 CNS 전체에 걸친 뉴런의 지속적인 기능장애의 결과인 것으로 생각된다. 중앙집중식, 기능장애, 또는 특발성 통증, 중앙 민감화, 및 중앙 민감성 증후군을 포함하는 많은 명칭에 의해 언급될 수 있다. 이러한 유형의 통증의 특징은 기계적, 열, 후각, 청각적, 및 시각적 단서를 포함하는 다양한 자극에 대한 일반화된 과민증인 것으로 보인다. 감각 과민증 병태는 다음을 포함한다: 섬유근육통, 과민성 장 증후군, 장력-형 두통, 간질성 방광염/골반 통증 증후군, 측두하악골 조인트 장애, 만성 피로 증후군, 하지 불안 증후군 및 구조 병리 없는 목 및 허리 통증을 포함한다 [23].

신경병증성 통증 및 감각 과민증을 앓고 있는 환자는 참조 [24]에 따른 물제의 만성 통증을 사용하는 것 사이에서 구별될 수 있고 감각 과민증의 중증도는 참조 [25]에 기재된 감각 과민증 스케일을 사용하여 평가될 수 있다.

이질통 (비-고통스러운 자극에서 생성된 통증) 및 통각과민 (통증에 대한 민감성 증가)은 신경 또는 다른 조직에 대한 확인가능한 손상의 부재에서 통증을 기재하기 위해 사용된 용어인 감각 과민과 통상적으로 관련된다. 이질통 및 통각과민은 지속적 뉴런 조절장애 또는 기능장애의 결과인 것으로 가정된다. 이들은 흔히 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, 포진후 신경통, 섬유근육통, 또는 편두통을 포함하는 다양한 병태와 관련된다. 본 발명의 조성물은 이들 병태 중 하나 이상으로 진단된 대상체를 치료 하기 위해 사용될 수 있다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 섬유근육통으로 진단된 대상체를 치료하기 위해, 특히 섬유근육통과 관련된 이질통으로 진단된 대상체를 치료하기 위해 사용된다. 이들 구현예가 바람직한 것은, 발명자들은 섬유근육통의 랫트 모델에서 본 발명의 조성물로 양호한 효과를 보여주기 때문이다. 실시예는 섬유근육통의 랫트 모델에서 보다 긍정적인 결과를 촉진하는데 도움이 되는 여러 인자에 대한 유익한 효과를 갖는 본 발명의 조성물의 능력을 입증한다. 이들은 증가된 체중 증가, 체성감각 시험에서의 개선된 성능 및 기계적 이질통의 감소를 포함한다.

섬유근육통은 일반적으로 신경 또는 다른 조직에 대한 확인가능한 손상의 부재에서 통증을 기재하기 위해 사용되는 용어인 감각 과민증의 결과인 것으로 여겨진다. 이러한 유형의 통증은 지속적 뉴런 조절장애 또는 기능장애의 결과인 것으로 가정된다. 감각 과민증의 결과로서, 환자는 이질통 및 통각과민을 경험한다. 섬유근육통은 일반적으로 만성 통증 및 피로 뿐만 아니라 관절 및 근육 조직에서의 민감성/압통을 특징으로 하며, 섬유근육통을 갖는 많은 사람들은 또한 증상의 증상 또는 동반이환으로서 빛, 두통 및 편두통 발작에 대한 민감성을 보고한다.

감각 과민증과는 대조적으로, 내장 과민증은 정상보다 더 강한 수준에서 내부 기관 내의 통증의 경험을 기재하는데 사용되는 용어이다. 이러한 유형의 통증은 외상 또는 염증으로 인한 체세포 또는 내장 조직의 손상과 관련되고, 통각성 통증으로 알려져 있다. 통각성 통증은 신경계 외부에서 기원하며, 통증 자극을 전달하는 신경 세포는 정상적으로 기능하는 것으로 여겨진다. 흥미롭게도, 내장 과민증은 과민성 장 증후군 (IBS)의 증명 특징이다. IBS은 때때로 섬유근육통의 환자에서 발견되지만, 예를 들어 참조 [26]에서 섬유근육통 환자가 통상적으로 내장 과민증을 겪지 않는 것으로 나타났다. 바꾸어 말하면, 섬유근육통 및 내장 과민증은 상이한 원인 및 병태생리를 갖는 상이한 병태의 별개의 구성요소이다.

실시예에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 박테리아 조성물은, 특히 섬유근육통으로 진단된 환자에서 이질통 및/또는 통각과민을 감소시키는 데 효과적일 수 있다. 구현예에서, 환자는 내장 과민증을 겪지 않는다. 이런 점에서, "앓고 있다"는 환자가 치료 시에 공식적으로 진단되었거나 또는 아직 공식적인 진단을 받지 않았지만 질환의 증상을 경험함을 의미한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, 포진후 신경통, 섬유근육통, 또는 편두통으로 진단된 대상체에서 이질통 및/또는 통각과민을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 섬유근육통으로 진단된 대상체에서 이질통 및/또는 통각과민을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 것이다.

이질통 및/또는 통각과민의 치료 또는 예방은, 예를 들어, 증상의 중증도의 완화 또는 악화 빈도의 감소 또는 환자에 대한 문제인 촉발 범위의 감소를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서 본 발명의 조성물은 심각한 이질통 및/또는 통각과민을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서 심각한 이질통 및/또는 통각과민을 가지고 있는 대상체는 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, 포진후 신경통, 섬유근육통, 또는 편두통으로 진단된 대상체이다. 일부 구현예에서 심각한 내장 과민증을 가지고 있는 대상체는 섬유근육통으로 진단된 대상체이다.

일부 구현예에서, 감각 과민증 (예를 들어, 이질통 및/또는 통각과민)은 자가면역 질환에 의해 야기되지 않는다. 또한, 일부 구현예에서 감각 과민증 (예를 들어, 심각한 이질통 및/또는 통각과민)을 가지고 있는 대상체는 신경병증으로 진단된 대상체이고, 신경병증은 자가면역 질환에 의해 야기되지 않는다.

투여 방식

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 에본 발명의 박테리아 균주를 장에 전달하고/하거나 부분적으로 또는 전체적으로 콜로니화할 수 있도록 위장관에 투여되도록 제형화된다. 일부 구현예에서, 용어 "장의 전체 콜로니화"는, 박테리아가 장 (즉 소장, 대장 및 직장)의 모든 부분을 콜로니화하였음을 의미한다. 본 발명의 추가 구현예에서, 용어 "총 콜로니화" 또는 "부분적인 콜로니화"는 박테리아가 각각 장에서 영구적으로 또는 일시적으로 보유됨을 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 경구로 투여되지만, 직장으로, 비강내로, 또는 협측 또는 설하 경로를 통해 투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 포움(foam)으로서, 분무 또는 겔로서 투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 좌약, 예컨대 직장 좌약으로서, 예를 들어 테오브로마 오일 (코코아 버터), 합성 경질 지방 (예를 들어, 수포사이어, 위텝솔), 글리세로-젤라틴, 폴리에틸렌 글라이콜, 또는 비누 글리세린 조성물의 형태로 투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 튜브, 예컨대 경비위관, 입위관, 위 튜브, 공장조루술 튜브 (J 튜브), 경피 내시경 위루술 (PEG), 또는 포트, 예컨대 위, 공장 및 다른 적합한 접근 포트에 대한 접근을 제공하는 가슴 벽 포트를 통해 위장관에 투여된다.

본 발명의 조성물은 1회 투여될 수 있거나 치료 레지멘의 일부로서 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 매일 (1회 또는 몇 번) 투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 규칙적으로, 예컨대 매일, 2일마다, 또는 매주, 연장된 기간 동안, 예컨대 적어도 1 주, 2주, 1 개월, 2 개월, 6 개월, 또는 1 년 동안 투여된다.

일부 구현예에서 본 발명의 조성물은 7 일, 14 일, 16 일, 21 일 또는 28 일 또는 7 일, 14 일, 16 일, 21 일 또는 28 일 이하 동안 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서 본 발명의 조성물은 16 일 동안 투여된다.

본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 치료는 환자의 장내 미생물총의 평가에 의해 동반된다. 치료는 본 발명의 균주의 전달 및/또는 부분적 또는 전체적 콜로니화가 달성되지 않아서 효능이 관찰되지 않는 경우 반복될 수 있거나, 또는 전달 또는 부분적 또는 전체적인 콜로니화가 성공적이고 효능이 관찰되는 경우 치료가 중단될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 소아에서 자궁 내에서 및/또는 태어난 후에 발생하는 이질통 및(또는) 통각과민을 예방하기 위해 임신한 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 감각 과민증. 이질통 및/또는 통각과민 또는 이질통 및/또는 통각과민 (특히 섬유근육통) 관련된 질환 또는 병태로 진단되거나, 이질통 및/또는 통각과민의 위험이 있는 것으로 확인된 환자에게 투여될 수 있다. 조성물은 또한 건강한 환자에서 이질통 및/또는 통각과민의 발병을 방지하기 위해 예방적 측정으로서 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 비정상 장내 미생물총을 갖는 것으로 확인된 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 블라우티아, 및 특히 블라우티아 하이드로게노트로피카, 블라우티아 스테르코리스 , 블라우티아 훽슬레라에 , 블라우티아 프로덕타 또는 블라우티아 코코이데스에 의해 콜로니화가 감소되거나 부재할 수 있다.

본 발명의 조성물은 식료품, 예컨대 영양 보충물로서 투여될 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 조성물은 인간의 예방 또는 치료를 위한 것이지만, 단위 포유동물 예컨대 가금, 돼지, 고양이, 개, 말 또는 토끼를 포함하는 동물을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 동물의 성장 및 수행을 향상시키는데 유용할 수 있다. 동물에 투여되는 경우, 경구 위관영양법이 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 조성물이 투여될 대상체는 성인 인간이다. 일부 구현예에서, 조성물이 투여될 대상체는 영아 인간이다.

조성물

본 발명의 조성물은 박테리아를 포함한다. 발명자들은 감각 과민증을 치료하기 위한 블라우티아 속으로부터의 박테리아의 놀라운 능력을 확인하였다. 그러나, 블라우티아 속으로부터의 박테리아가 그의 유익한 효과를 발휘하도록 하기 위해, 이들은 살아 있고/거나 소장에 생존가능하게 효과적으로 전달될 필요가 있다. 따라서, 일반적으로, 본 발명의 조성물은 블라우티아 종의 불활성화된 박테리아, 특히 블라우티아 종의 열-불활성화된 박테리아를 포함하지 않는다.

본 발명의 조성물은 박테리아를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예, 조성물은 동결건조된 형태로 제형화된다. 본 발명의 조성물은 본 발명의 박테리아 균주를 포함하는 과립 또는 젤라틴 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 동결건조된 박테리아를 포함한다. 박테리아의 동결건조는 잘 확립되어 있고 절차 및 관련된 안내는, 예를 들어, 참조 [27-29]에서 이용가능하다. 실시예는 동결건조된 조성물이 특히 효과적임을 입증한다.

대안적으로, 본 발명의 조성물은 살아있는, 활성 박테리아 배양물을 포함할 수 있다, 실시예는 본 발명의 박테리아의 배양물이 치료적으로 효과적임을 입증한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 불활성화되지 않았고, 예를 들어, 열 불활성화되지 않았다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 사멸되지 않았고, 예를 들어, 열 사멸되지 않았다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 약화되지 않았고, 예를 들어, 열 약화되지 않았다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 사멸되고, 불활성화되고/거나 약화되지 않았다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 살아있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 생존가능하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 장을 부분적으로 또는 전적으로 콜로니화할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 생존가능하고 장을 부분적으로 또는 전적으로 콜로니화할 수 있다.

본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 바람직하게는 생존가능하다. 바람직하게는 장을 부분적으로 또는 전적으로 콜로니화할 수 있다. 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 살아있고 생존가능할 수 있다. 본 발명의 조성물 중의 박테리아 균주는 살아 있고, 생존가능할 수 있고 장을 부분적으로 또는 전적으로 콜로니화할 수 있다.

일부 구현예에서, 조성물은 살아있는 박테리아 균주와 사멸된 박테리아 균주의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 박테리아가 상부 소화관으로부터 분해 또는 흡수되지 않고 그것의 효과를 발휘할 수 없도록 제형화된 조성물을 제공한다. 예를 들어, 조성물은 산소 스캐빈저 및/또는 프로바이오틱 물질, 예컨대 비타민 C 및 소화불가능한 탄수화물을 포함할 수 있다.

또한, 조성물은 장용으로 제형화될 수 있다. 이는 박테리아가 소장으로의 도중에 분해되지 않도록 보장한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 캡슐화되어 박테리아 균주를 장에 전달할 수 있다. 캡슐화는 pH의 변화에 의해 촉발될 수 있는, 예를 들어, 압력, 효소 활성, 또는 물리적 붕괴와 같은 화학적 또는 물리적 붕해에 의한 파열을 통해 표적 위치에서 전달될 때까지 조성물을 분해로부터 보호한다. 임의의 적절한 캡슐화 방법이 사용될 수 있다. 예시적인 캡슐화 기술은 다공성 매트릭스 내의 포획, 고체 담체 표면 상의 부착 또는 흡착, 응집 또는 가교제에 의한 자가-응집, 및 미세다공성 막 또는 마이크로캡슐 뒤의 기계적 봉쇄를 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 유용할 수 있는 캡슐화에 대한 안내는 예를 들어, 참조 [30-31]에서 이용가능하다.

조성물은 경구로 투여될 수 있고 정제, 캡슐 또는 분말의 형태일 수 있다. 캡슐화된 생성물이 바람직한 것은 블라우티아가 혐기성생물이기 때문이다.

본 발명의 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 박테리아 균주를 포함한다. 치료적 유효량의 박테리아 균주는 환자에 대한 유익한 효과를 발휘하기에 충분하다. 치료적 유효량의 박테리아 균주는 환자의 장에 전달하고/거나 상기 장의 부분적인 또는 전체적인 콜로니화를 초래하기에 충분할 수 있다.

예를 들어 성인 인간에 대한 박테리아의 적합한 1일 용량은, 약 1 x 10³ 내지 약 1 x 10¹¹ 콜로니 형성 단위 (CFU); 예를 들어, 약 1 x 10⁷ 내지 약 1 x 10¹⁰ CFU; 또 다른 예에서 약 1 x 10⁶ 내지 약 1 x 10¹⁰ CFU; 또 다른 예에서 약 1 x 10⁷ 내지 약 1 x 10¹¹ CFU; 또 다른 예에서 약 1 x 10⁸ 내지 약 1 x 10¹⁰ CFU; 또 다른 예에서 약 1 x 10⁸ 내지 약 1 x 10¹¹ CFU일 수 있다.

특정 구현예에서, 박테리아의 용량은 1일 당 적어도 10⁹ 세포, 예컨대 1일 당 적어도 10¹⁰, 적어도 10¹¹, 또는 적어도 10¹² 세포이다.

조성물의 용량은 조성물의 중량에 대해 약 1 x 10⁶ 내지 약 1 x 10¹¹ 콜로니 형성 단위 (CFU)/g의 박테리아 균주를 포함할 수 있다. 용량은 성인 인간에 적합할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 1 x 10³ 내지 약 1 x 10¹¹ CFU/g; 예를 들어, 약 1 x 10⁷ 내지 약 1 x 10¹⁰ CFU/g; 또 다른 예에서 약 1 x 10⁶ 내지 약 1 x 10¹⁰ CFU/g; 또 다른 예에서 약 1 x 10⁷ 내지 약 1 x 10¹¹ CFU/g; 또 다른 예에서 약 1 x 10⁸ 내지 약 1 x 10¹⁰ CFU/g; 또 다른 예에서 약 1 x 10⁸ 내지 약 1 x 10¹¹ CFU/g, 약 1 x 10⁸ 내지 약 1 x 10¹⁰ CFU/g의 박테리아 균주를 포함할 수 있다. 용량은 예를 들어, 1g, 3g, 5g, 및 10g일 수 있다. 조성물은 프로바이오틱로서 제형화될 수 있다. 프로바이오틱은 적절한 양으로 투여되는 경우, 숙주에 대한 건강 이점을 부여하는 살아있는 미생물로서 FAO/WHO에 의해 정의된다.

전형적으로, 프로바이오틱, 예컨대 본 발명의 조성물은, 적어도 하나의 적합한 프로바이오틱 화합물과 선택적으로 조합된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 총 중량 조성물에 대해 약 1 내지 약 30중량%의 양 (예를 들어, 5 내지 20중량%) 프로바이오틱 화합물을 포함한다. 알려진 프로바이오틱스는 상품 예컨대 이눌린 및 트랜스갈락토-올리고당을 포함한다.

프로바이오틱 화합물은 통상적으로 소화불가능한 탄수화물 예컨대 올리고- 또는 폴리사카라이드, 또는 당 알코올이고, 이는 상부 소화관에서 분해되거나 흡수되지 않는다. 탄수화물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 프룩토-올리고당 (또는 FOS), 단쇄 프룩토-올리고당, 이눌린, 아이소말트-올리고당, 펙틴, 자일로-올리고당 (또는 XOS), 키토산-올리고당 (또는 COS), 베타-글루칸, 아라비아 검 변형된 및 저항성 전분, 폴리덱스트로스, D-타가토스, 아카시아 섬유, 캐럽, 귀리, 및 사이트루스 섬유. 일 양태에서, 프로바이오틱스는 단쇄 프룩토-올리고당 (하기에서 FOSs-c.c로서 나타낸 단순함을 위해); 상기 FOSs-c.c.는 일반적으로 사탕무의 전환에 의해 수득되고 3개의 글루코스 분자가 결합된 사카로스 분자를 포함하는, 소화되지 않는 탄수화물이다.

다른 프로바이오틱 화합물 (예컨대 비타민　C)은, 산소 스캐빈저로서 포함될 수 있고 전달 및/또는 부분적인 또는 전체적인 콜로니화 및 생체내 생존을 개선할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 프로바이오틱 조성물은 음식 또는 영양 생성물, 예컨대 밀크 또는 유장 기초 발효된 유제품으로서, 또는 약제학적 생성물로서 경구로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 캐리어를 포함할 수 있다. 이러한 적합한 부형제의 예는 하기 참조 문헌[32]에서 찾을 수 있다. 치료 용도를 위한 허용가능한 캐리어 또는 희석제는 약제학적 기술에 잘 알려져 있고, 예를 들면 참조 문헌 [33]에 기재되어 있다. 적합한 캐리어의 예는 락토스, 전분, 글루코오스, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 적합한 희석제의 예는 에탄올, 글리세롤 및 물을 포함한다. 약제학적 캐리어, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실시와 관련하여 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 캐리어, 부형제 또는 희석제로서, 또는 이들 이외에 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들)를 포함할 수 있다. 적합한 결합제의 예는 전분, 젤라틴, 천연 당류 예컨대 글루코오스, 무수 락토스, 자유-유동 락토스, 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸쓰 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 윤활제의 예는 나트륨 올레이트, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 보존제, 안정화제, 염료 및 심지어 향료제는 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 보존제의 예는 나트륨 벤조에이트, 소르브산, 시스테인 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 포함하고, 예를 들면, 일부 구현예에서, 보존제는 나트륨 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르로부터 선택될 수 있다. 산화방지제 및 현탁화제가 또한 사용될 수 있다. 적합한 캐리어의 추가의 예는 당류이다. 보존제의 추가의 예는 시스테인이다.

본 발명의 조성물은 식품으로서 제형화될 수 있다. 예를 들면, 식품은, 예컨대 영양 보충물과 같이 본 발명의 치료 효과 이외에 영양적 이점을 제공할 수 있다. 마찬가지로, 식품은 본 발명의 조성물의 풍미를 향상시키거나 또는 약제학적 조성물이 아닌 일반 음식 품목과 보다 유사하게 하여 소비자에게 본 조성물이 보다 매력적이게 만들도록 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 우유-기반 제품으로서 제형화된다. 용어 "우유-기반 제품"은 다양한 지방 함량을 갖는 임의의 액체 또는 반-고체 우유- 또는 유청-기반 제품을 의미한다. 우유-기반 제품은 예를 들면, 암소의 우유, 염소의 우유, 양의 우유, 탈지유, 전지유, 임의의 처리 없는 분말화된 우유 및 유청으로부터 재조합된 우유, 또는 처리된 제품, 예컨대 요거트, 응유, 커드(curd), 산미유, 신맛 전지유, 버터 우유 및 다른 신맛 우유 제품일 수 있다. 또 다른 중요한 그룹은 우유 음료, 예컨대 유청 음료, 발효된 우유, 연유, 영아 또는 유아용 우유, 가미유, 아이스크림, 우유-함유 식품 예컨대 사탕(sweet)을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 블라우티아 속의 하나 이상의 균주를 포함하고, 임의의 다른 속으로부터의 세균을 함유하지 않거나, 또는 이는 단지 최소한의 또는 생물학적으로 무관한 양의 다른 종으로부터의 세균만을 포함한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 단일의 세균 종을 포함하고, 임의의 다른 박테리아 종을 함유하지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 단일 박테리아 균주를 함유하고, 임의의 다른 세균 균주를 포함하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 블라우티아 하이드로게노트로피카 종의 박테리아만을 포함할 수 있다. 이와 같은 조성물은 최소 또는 생물학적으로 무관한 양의 다른 세균 균주 또는 종만을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 다른 종의 유기체를 실질적으로 함유하지 배양액일 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 조성물은 다른 종의 유기체를 실질적으로 함유하지 않는 동결건조물일 수 있다.

일부 구현예에서, 조성물은 클로스트리디움 종의 박테리아를 포함하지 않고/거나 블라우티아 프로덕타 종의 박테리아를 포함하지 않는다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 블라우티아 속, 예를 들면, 블라우티아 하이드로게노트로피카의 하나 이상의 박테리아 균주 또는 박테리아 종을 포함하고, 임의의 다른 세균 속을 포함하지 않거나, 또는 이는 단지 최소한의 또는 생물학적으로 무관한 양의 다른 종으로부터의 세균만을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 1개 초과의 세균 균주 또는 종을 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내의 것으로부터의 1개 초과의 균주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 45개 초과의 균주)를 포함하고, 임의로, 임의의 다른 종으로부터의 세균을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내의 것으로부터의 50개 미만의 균주 (예를 들면, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3개 미만의 균주)를 포함하고, 임의로, 임의의 다른 종으로부터의 세균을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 종 내의 것으로부터의 1-40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, 또는 31-50개의 균주를 포함하고, 임의로, 임의의 다른 종으로부터의 세균을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속으로부터의 1개 초과의 종 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 23, 25, 30, 35 또는 40개 초과의 종)을 포함하고, 임의로, 임의의 다른 속으로부터의 세균을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속 내의 것으로부터의 50개 미만의 종 (예를 들면, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3개 미만 종)을 포함하고, 임의로 임의의 다른 속으로부터의 세균을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 속내의 것으로부터의 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, 또는 31-50개의 종을 포함하고, 임의로 임의의 다른 속으로부터의 세균을 포함하지 않는다. 본 발명은 상술한 것 중의 임의의 조합을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 조성물은 미생물 컨소시엄(microbial consortium)을 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 조성물은 미생물 컨소시엄의 일부로서 블라우티아 세균 균주를 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 블라우티아 세균 균주는 장 내에서 공생하여 생체내에 살 수 있는 다른 속 및/또는 블라우티아 속으로부터의 하나 이상 (예를 들면, 적어도, 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20개)의 다른 세균 균주와 조합하여 존재한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 조성물은 상이한 속으로부터의 세균 균주와 조합되는 블라우티아 하이드로게노트로피카의 균주를 포함한다. 또 다른 예에서, 본 조성물은 블라우티아 속의 박테리아 균주와 조합된 블라우티아 하이드로게노트로피카의 박테리아 균주를 포함하거나, 본 조성물은 블라우티아 속의 박테리아 균주 및 상이한 속의 박테리아 균주와 조합된 블라우티아 하이드로게노트로피카의 박테리아 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 미생물 컨소시엄은 단일 유기체, 예를 들면 인간의 대변 샘플로부터 수득한 2종 이상의 세균 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 미생물 컨소시엄은 자연에서 함께 발견되지 않는다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 미생물 컨소시엄은 적어도 2개의 상이한 유기체의 대변 샘플로부터 수득된 세균 균주를 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 상이한 유기체는 영아 인간 및 성인 인간이다. 일부 구현예에서, 2개의 상이한 유기체는 인간 및 비-인간 포유동물이다.

일부 구현예에서, 본 조성물은 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50 , 60, 70, 80, 90, 100 또는 200개 미만의 박테리아 종을 함유하는 미생물 컨소시엄의 일부로서 블라우티아 박테리아 균주를 포함한다. 박테리아 종은 블라우티아 속 및/또는 장내 생체내에서 공생적으로 살 수 있는 다른 속으로부터 유래할 수 있다. 당업자는 200개 이하의 상이한 종을 포함하는 박테리아 집단이 수천 개의 상이한 종의 박테리아를 함유할 분변 샘플로부터 유래된 물질보다 훨씬 덜 복잡하고 더 제어된다는 것을 인식할 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 조성물은 인간 대변 샘플과 같은 대변 샘플이 아니다.

바람직한 구현예에서, 본 조성물은 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 28, 19, 20, 30, 40 또는 50개 미만의 박테리아 균주를 함유하는 미생물 컨소시엄의 일부로서 제제화될 수 있다. 박테리아 균주는 블라우티아 속 및/또는 장내 생체내에서 공생적으로 살 수 있는 다른 속으로부터 유래할 수 있다. 일부 구현예에서, 미생물 컨소시엄은 30개 미만의 박테리아 균주를 함유한다. 일부 구현예에서, 미생물 컨소시엄은 20개 미만의 박테리아 균주를 함유한다. 일부 구현예에서, 미생물 컨소시엄은 10개 미만의 박테리아 균주를 함유한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 추가로 수탁번호 DSM 14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주가 아니거나, 또는 블라우티아 하이드로게노트로피카가 아니거나 또는 블라우티아가 아닌 수탁번호 DSM 14294 하에 기탁된 블라우티아 하이드로게노트로피카 균주와 동일한 안전성 및 치료적 효능 특성을 갖는 세균 균주를 포함한다.

본 발명의 조성물이 1개 초과의 세균 균주, 종, 또는 속을 포함하는 일부 구현예에서, 개별적인 세균 균주, 종 또는 속은 별개의 동시적인, 또는 순차적인 투여를 위한 것일 수 있다. 예를 들면, 본 조성물은 모든 1개 초과의 세균 균주, 종 또는 속을 포함할 수 있거나, 또는 상기 세균 균주, 종 또는 속은 별도로 저장되고, 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 초과의 세균 균주, 종 또는 속은 별도로 저장되나, 사용하기 이전에 함께 혼합된다.

일부 구현예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 세균 균주는 성인 대변으로부터 수득된다. 본 발명의 조성물이 1개 초과의 세균 균주를 포함하는 일부 구현예에서, 모든 세균 균주는 인간 성인 대변으로부터 수득되거나 또는 다른 세균 균주가 존재하는 경우에, 이들은 최소의 양으로만 존재할 수 있다. 세균은 인간 성인 대변으로부터 수득되고, 본 발명의 조성물에 사용된 이후에 배양될 수 있다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 블라우티아 세균 균주는 본 발명의 조성물에서 유일한 치료적 활성제(들)이다. 일부 구현예에서, 조성물에서의 세균 균주(들)은 본 발명의 조성물에서의 유일한 치료적 활성제(들)이다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 시장 승인을 필요로 하거나 또는 필요로 하지 않을 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 세균 균주는 동결건조된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 세균 균주는 분무건조된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 세균 균주는 동결건조되거나 또는 분무건조되고, 여기서 이는 살아 있다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 세균 균주는 동결건조되거나 또는 분무건조되고, 여기서 이는 생존가능하다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 세균 균주는 동결건조되거나 또는 분무건조되고, 여기서 이는 장을 부분적으로 또는 전체적으로 콜로니화할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 세균 균주는 동결건조되거나 또는 분무건조되고, 여기서 이는 생존가능하고, 장을 부분적으로 또는 전체적으로 콜로니화할 수 있다.

일부 경우에서, 동결건조되거나 또는 분무건조된 세균 균주는 투여 이전에 재구성된다. 일부 경우에서, 재구성은 본원에 기재된 희석제의 사용에 의한 것이다.

본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 캐리어를 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명은 앞서 논의된 바와 같은 박테리아 균주; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 상기 세균 균주는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우에 장애를 치료하기에 충분한 양이며; 여기서 상기 장애는 감각 과민증, 예를 들어 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, 대상포진 후 신경통, 섬유근육통 또는 편두통과 관련된 감각 과민증이다. 바람직하게는, 장애는 섬유근육통이다. 장애는 이질통 및/또는 통각과민, 예를 들어 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, 대상포진 후 신경통, 섬유근육통 또는 편두통과 관련된 이질통 및/또는 통각과민일 수 있다. 바람직하게는, 장애는 섬유근육통이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 세균 균주의 양은 조성물의 중량에 대해 약 1 × 10³ 내지 약 1 × 10¹¹ 콜로니 형성 단위/그램이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 본 조성물은 1 g, 3 g, 5 g 또는 10 g의 용량으로 투여된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 본 조성물은 경구, 직장, 피하, 비강, 구강, 및 설하로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 투여된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 락토스, 전분, 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 만니톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 캐리어를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 에탄올, 글리세롤 및 물을 이루어진 군으로부터 선택된 희석제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 전분, 젤라틴, 글루코오스, 무수락토스, 자유-유동 락토스, 베타-락토스, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸쓰, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 올레이트, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨 및 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 보존제, 산화방지제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 보존제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 나트륨 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 보존제를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 세균 균주는 동결건조된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 본 조성물이 밀봉된 용기에 약 4℃ 또는 약 25℃에서 저장되고, 용기가 50% 상대 습도를 갖는 분위기에 배치되는 경우에, 콜로니 형성 단위로 측정되는 균주의 적어도 80%가 적어도 약 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 1.5년, 2년, 2.5년 또는 3년의 기간 이후에도 잔류한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물을 포함하는 밀봉된 용기에 제공된다. 일부 구현예에서, 밀봉된 용기는 샤세트 또는 병이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물을 포함하는 주사기에 제공된다.

본 발명의 본 조성물은 일부 구현예에서 약제학적 제형으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 캡슐은 젤라틴 캡슐("겔 캡(gel-cap)")이다. 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐일 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 연질 캡슐이다. 연질 캡슐은 예를 들어 캡슐 껍질에 존재하는 글리세롤, 소르비톨, 말티톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 연화제의 첨가로 인해 특정 탄성 및 부드러움을 가질 수 있는 캡슐이다. 연질 캡슐은 예를 들어 젤라틴 또는 전분을 기준으로 생산될 수 있다. 젤라틴 기반 연질 캡슐은 다양한 공급업체로부터 상업적으로 입수될 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 직장과 같은 투여 방법에 따라, 연질 캡슐은 다양한 모양을 가질 수 있으며, 예를 들어 원형, 타원형, 직사각형 또는 어뢰 모양일 수 있다. 연질 캡슐은 예를 들어 Scherer 공정, Accogel 공정 또는 액적 또는 블로잉 공정과 같은 통상적인 공정에 의해 제조될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구로 투여된다. 경구 투여는 삼키는 것을 수반할 수 있고, 이로써 화합물은 위장관으로 들어간다.

경구 투여에 대해 적합한 약제학적 제형은 고체 플러그, 고체 미세 미립자, 반-고체 및 액체 (다단계 또는 분산된 시스템 포함) 예컨대 정제; 복수개- 또는 나노-미립자자, 액체 (예를 들어, 수용액), 에멀젼 또는 분말를 포함하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지 (충전된 액체 포함); 츄정(chew); 겔; 급속 분산 투약 형태; 필름; 질좌약; 스프레이; 및 구강/점막 접착 패치를 포함한다.

일부 구현예에서, 약제학적 제형은 장용성 제형, 즉, 경구 투여에 의해 장에 본 발명의 조성물을 전달하는데 적합한 위-저항성 제형 (예를 들면, 위장 pH에 대해 저항성임)이다. 장용성 제형은 세균 또는 본 조성물의 또 다른 성분이 산-민감성인 경우에, 예를 들면 위 조건 하에 분해되기 쉬운 경우에 특히 유용할 수 있다.

일부 구현예에서, 장용성 제형은 장용 코팅물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 장용 코팅된 투약 형태이다. 예를 들면, 제형은 장용 코팅된 정제 또는 장용 코팅된 캡슐 등일 수 있다. 장용 코팅물은 종래의 장용 코팅물, 예를 들면 경구 전달을 위한 정제, 캡슐 등에 대한 종래의 코팅물일 수 있다. 제형은 필름 코팅, 예를 들면, 장용성 폴리머, 예를 들면 산-불용성 폴리머의 박막층을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 장용성 제형은 본질적으로 장용성, 예를 들면, 장용 코팅물에 대한 필요 없이 위-저항성이다. 따라서, 일부 구현예에서, 제형은 장용 코팅물을 포함하지 않는 장용성 제형이다. 일부 구현예에서, 제형은 열겔화 물질로 제조된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 열겔화 물질은 셀룰로오스 물질, 예컨대 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 임의의 막형성 폴리머를 포함하지 않는 쉘을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 쉘을 포함하고, 쉘은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하고, 임의의 막형성 폴리머를 포함하지 않는다 (예를 들면, [34] 참조). 일부 구현예에서, 제형은 본질적으로 장용성 캡슐 (예를 들면, Vcaps®, Capsugel 사제)이다.

배양 방법

본 발명에 사용하기 위한 세균 균주는 예를 들면, 참조 문헌 [35-37]에 상술된 바와 같은 표준 미생물학 기술을 사용하여 배양할 수 있다.

배양을 위해 사용되는 고체 또는 액체 배지는 예를 들면, YCFA 한천 또는 YCFA 배지일 수 있다. YCFA 배지는 (100ml 당, 근사치값) 카시톤 (1.0 g), 효모 추출물 (0.25 g), NaHCO₃ (0.4 g), 시스테인 (0.1 g), K₂HPO₄ (0.045 g), KH₂PO₄ (0.045 g), NaCl (0.09 g), (NH₄)₂SO₄ (0.09 g), MgSO₄ · 7H₂O (0.009 g), CaCl₂ (0.009 g), 레사주린 (0.1 mg), 헤민 (1 mg), 바이오틴 (1 μg), 코발라민 (1 μg), p-아미노벤조산 (3 μg), 엽산 (5 μg), 및 피리독사민 (15 μg)을 포함할 수 있다.

일반론

본 발명의 실시는 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 기술 범위 내에서 화학, 생화학, 분자 생물학, 면역학 및 약리학의 종래의 방법을 이용할 것이다. 이와 같은 기술은 문헌에 완전하게 설명되어 있다. 예를 들면, 참조 문헌 [38-45] 등을 참조한다.

용어 "포함함(comprising)"은 "포함함(including)"뿐만 아니라 "~로 이루어짐"을 포괄하고, 예를 들면, X를 "포함하는" 조성물은 X만으로 이루어질 수 있거나 또는 추가적인 것, 예를 들면 X + Y를 포함할 수 있다.

수치 x와 관련된 용어 "약"은 선택적인 것이고, 예를 들면 x±10%를 의미한다.

문구 "실질적으로"는 "완전하게"를 배제하지 않으며, 예를 들면, Y를 "실질적으로 함유하지 않는" 조성물은 Y를 완전하게 함유하지 않을 수 있다. 필요한 경우, 문구 "실질적으로"는 본 발명의 정의로부터 생략될 수 있다.

2개의 뉴클레오타이드 서열 사이의 서열 동일성 백분율에 대한 참조는 정렬된 경우에서 뉴클레오타이드의 백분율이 2개의 서열의 비교시에 동일한 것임을 의미한다. 이러한 정렬 및 상동성 또는 서열 동일성 백분율은 본 기술분야에 공지된 소프트웨어 프로그램, 예를 들면, 참조문헌 [46]의 섹션 7.7.18에 기재된 것을 사용하여 결정될 수 있다. 바람직한 정렬은 5 또는 12 (가장 바람직하게는 12)의 갭 오픈 패널티 (gap open penalty) 및 2의 갭 연장 패널티 (gap extension penalty), 62의 BLOSUM 매트릭스와 함께 연관형 갭 검색(affine gap search)을 사용하는 스미스-워터만 상동성 검색 알고리즘 (Smith-Waterman homology search algorithm)에 의해 결정하였다. 스미스-워터만 상동성 검색 알고리즘은 참조 문헌 [47]에 개시되어 있다.

달리 구체적으로 언급하지 않으면, 수많은 단계를 포함하는 공정 또는 방법은 방법의 시작 또는 종료시의 추가의 단계를 포함할 수 있거나, 또는 추가의 개입 단계를 포함할 수 있다. 또한, 단계들은, 적절한 경우, 조합되거나, 생략되거나, 또는 대안적인 순서로 수행될 수 있다.

본 발명의 다양한 구현예는 본원에 기재되어 있다. 각 구현예에서 구체화된 특징은 다른 구체화된 특징과 조합되어 추가의 구현예를 제공할 수 있음은 이해될 것이다. 특히, 본원에서 적합하거나, 전형적이거나 또는 바람직한 것으로 강조되는 구현예는 (이들이 상호 배타적인 경우를 제외하고) 서로 조합될 수 있다.

본 명세서에 인용된 모든 특허 및 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

환자에게 제제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 대한 임의의 언급은 또한 상기 치료 방법에 사용하기 위한 제제뿐만 아니라 상기 치료 방법에서 제제의 용도, 및 약제 제조에서의 제제의 용도를 포함한다.

하기 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되고, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

본 발명을 수행하기 위한 방식

실시예 1 - 섬유근육통의 산-염수 랫트 모델에서 2개의 테스트 화합물의 평가

요약

섬유근육통의 산-염수 랫트 모델을 사용하여, 동물은 블라우티아 또는 몇 개의 대조군 중 하나를 포함하는 조성물을 수용하였다. 본 발명의 조성물은 특히 이 랫트 모델에서 기계적 이질통을 감소시키는 것으로 밝혀졌고, 이는 섬유근육통의 감소를 나타낸다.

동물 모델

실험은 남성 스프래그-다우리 SD 랫트 (n = 12/그룹)을 사용하여 섬유근육통의 산-염수 랫트 모델을 사용하였다. 이 모델에서, 5일 간격으로 산 염수 (pH 4.0)의 반복된 주사로 비-염증성 통증을 유도한다. 이를 위해, 100 μL의 pH 4.0 염수를 왼쪽 장딴지 근육에 주사하기 전에 이소플루란 (2-4%)로 랫트를 마취하였다. 5일 후에, 과정을 반복하였고; 통각과민이 두 번째 주사의 몇 시간 내에 발병한다. 모의 주사 절차 (pH 7.2 염수)를 겪고 시험 물품에 대해 사용된 것과 동일한 방식으로 전달된 동등한 부피의 비히클 (즉, 포스페이트 완충 염수; PBS)을 받은 정상 대조군 래트를 제외하고는 모든 치료군에 대해 모델 유도를 수행하였다 (즉 매일 경구 위관영양).

연구 설계

최소 7 일 동안 동물을 설비 및 실험자 취급에 순응시키고, 그 시간 동안 랫트는 나중에 네오포비아 효과를 예방하고 기준선 물 소비의 평가를 허용하기 위해 수크로스 물에 초기에 노출하였다. 이때, 아래와 같은 체중을 기초로 처리 그룹에 랫트를 무작위로 할당하였다:

순응 마지막 날에, 혈액 및 대변 샘플을 수득하였다.

순응기 후, 적절한 시험 물품 또는 비히클의 매일 경구 위관영양 투여를 지정된 군에 따라 시작하였다 (상기 표 참조). 매일 투여는 연구의 나머지 동안 계속되었다.

제2 치료 주 동안, 기계적 통각과민의 평가 (즉, Von Frey 모노필라멘트 평가)를 수행하여 기준선 측정치를 제공하였다. 이 주 동안, 유도-전 수크로스 소비를 또한 이후의 무쾌감증 시험을 위한 준비로 측정하였다. 혈액 및 대변 샘플을 치료의 2주의 마지막에 얻었다.

모델 유도는 치료 3주째에 시작하였다. 우리측 통증 평가를 모델 유도 후 첫 번째 주 동안 1일 2x, 및 이어서 연구의 나머지에 대해 1일 1x로 수행하였다. 유도 후 24- 및 72-시간에, 그리고 다시 1 및 2주에 기계적 통각과민을 평가한 한편, 체성감각 뒷발 배치, 기능 운동 평가, 및 무쾌감증 시험을 매주 수행하였다. 행동 시험의 마지막에, 최종 세트의 혈액 및 대변 샘플을 안락사 전날 수득하였다.

안락사 당일에, 조직을 수확하고 후속 분석을 위해 준비하였다.

균주

블라우티아 하이드로게노트로피카 (BH) 균주 DSM 14294.

체중

시설에 도착한 지 24시간 후에 랫트를 칭량하고, 그 후 1주당 최소 1x를 칭량하였다. 도 1은 연구 시작 시 그룹들 사이의 체중 차이를 나타내지 않았다 (정상 대조군: 206.80 ± 9.10g; 질환 대조군: 206.70 ± 6.54g; 블라우티아 하이드로게노트로피카: 204.50 ± 10.33g; 리오버퍼: 206.80 ± 9.31g). 대부분의 랫트가 유도 후 24시간에 약간의 체중을 잃었지만, 이러한 손실은 군 간에 상이하지 않았고, 모든 랫트는 후속 주에 걸쳐 계속 체중이 증가하였다. 실험의 종료에 의해, 블라우티아 하이드로게노트로피카 처리 및 정상 대조군 동물이 질환 대조군 및 리오버퍼 처리 동물에 비해 더 많은 체중을 얻었다는 경향이 관찰되었다.

통증

통증 점수는 제1 유도-후 주 동안 1일 2x로 배정되고, 이어서 연구 지속기간 동안 1 일 1x로 할당되었다. 평점은 4-포인트 랫트 얼굴 찡그림 스케일을 사용하여 우리면 수행하였다[48]. 평가는 궤도 조임 및 코/뺨 편평화의 존재/부재, 뿐만 아니라 귀 및 위스커의 위치결정을 포함한다.

감각운동 기능

촉각 뒷발 배치는 촉각 및 고유감각 자극에 반응하여 감각운동 통합의 평가를 허용한다. 평점은 모델 유도 후 1주에 1회, 총 2회 세션 동안 수행하였다. 시험을 수행하기 위해, 랫트를 자유롭게 매달린 사지를 갖는 실험자 손에 유지시키고, 신체를 테이블 가장자리에 대해 45° 각도로 유지시킨다. 뒷발의 등쪽 부분이 테이블과 접촉할 때까지, 동물을 테이블의 표면을 향해 위로 가져간다. 정상 반응은 테이블에 발을 즉시 두는 것이다. 날 점수는 5회 시도의 평균으로서 기록된다.

도 2는 놀랍게도 블라우티아 하이드로겐오트로피카 처리된 랫트가 2주째에 개선된 성능을 보였음을 나타내며, 이는 임의의 다른 군에는 존재하지 않는 현상이다. 우측 (주사에 대한 동측) 발에서, 이러한 개선은 정상 대조군 및 리오버퍼 군 둘 다에 비해 통계적 유의성에 도달하였고 (p = 0.048 및 p = 0.017, 각각; T-시험), 질환 대조군과의 차이 (p = 0.119; T-시험)로 추세되었다.

또한, 흥미롭게도, 그룹 내의 동측 대 대측 발 배치 사이에 차이가 발견되었다. 이 평가는 정상 대조군 랫트가 주사에 대해 동측 측면 상에 덜 효과적으로 위치하였음을 나타내었고, 그 차이는 2주째에 통계적 유의성으로 추세하였다 (p = 0.054; 쌍 형성된 T-시험). 대측과 비교하여 동측 발에서의 배치에서의 감소가 또한 리오버퍼 군에서 주목되었고, 차이는 1주째 및 2주째 둘 다에서 통계적으로 유의하였다 (각각에 대해 p = 0.020; 쌍 형성된 T-시험). 그러나, 질환 대조군 또는 블라우티아 하이드로게노트로피카 처리된 랫트에 대해 배치시 그룹 내 차이가 나타나지 않았으나, 상기 질환 대조군 랫트는 양쪽 시점에 동측 및 대측 배치 둘 다와 동등한 어려움을 갖는 것으로 보였고, 한편 블라우티아 하이드로게노트로피카 처리된 랫트는 2주째에 두 발에 대해 개선된 (통계적으로 유의하지 않은) 성능을 보였다는 것을 주목하는 것이 중요하다.

기능적 운동

뒷다리 기능은 전체 2개 세션 동안 모델 유도 후 1주에 1회 평가가 수행된, 21-포인트 Basso, Beatties, Bresnahan (BBB) 운동 등급 척도의 변형된 버전을 사용하여 개방된 아레나에서 점수화된다[49]. 평가는 발 배치, 안정성, 발가락 위치결정, 찢어짐(limping), 및 체중 지지 (활성 및 고정)를 포함한다.

무쾌감증 ( 수크로스 선호)

모델 유도 및 시험 물품 투여 전에, 랫트를 수크로스 감미된 물에 순응시키고, 24시간의 기간에 걸쳐 물 소비에 대한 기준선 수준을 확립하였다. 이러한 초기 노출 후, 수크로스 선호 시험을 모델 유도 전 1주에 수행한 다음, 모델을 유도한 후 1주당 1회 수행하였다. 시험을 위해, 통상의 물병을 2개의 예비-칭량된 병으로 대체하였고, 하나는 통상의 물을 함유하고, 하나는 1% 수크로스 용액을 함유하였다. 24시간 후, 병을 다시 칭량하고, 각각의 소비를 기록하였다. 24-시간 제시 기간에 걸친 보상 처리 (수크로스 물)의 소비의 감소는 우울해진 행동 (무쾌감증)을 나타내는 것으로 간주된다. 수크로스 소비에 대해 군들 사이의 차이는 주목되지 않았.

기계적 이질통 - 본 프레이( Von Frey ) 모노필라멘트 시험

기계적 이질통에 대한 시험을 본 프레이 모노필라멘트를 사용하여 수행하고, 딕슨 업-다운(Dixon Up-Down) 방법을 통해 점수화하여 50% 발 회피 역치를 제공하였다. 모델 유도 전에, 배정된 군 사이에 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다.

시험은 기준선 (즉, 모델 유도 전), 유도 후 24시간, 및 다시 총 5회 세션 동안 72시간, 1주, 및 2주에서 수행하였다. 시험 장치는 철망 (5mm 정사각형 개구) 바닥을 갖는 작은 챔버로 이루어진다. 장치는 각 랫트 발의 발바닥 표면에 대한 용이한 모노필라멘트 적용을 허용하도록 상승된다. 동물을 매일의 시험 실행 전에 30분 동안 시험 장치에 적응시켰다. 랫트에 대한 모노필라멘트 시험 범위는 3.61 내지 5.18 (0.41 내지 15.1g 굽힘력)이다. 시험은 동측 뒷발의 발바닥 영역에 수직으로, 그리고 모노필라멘트 섬유 굽힘을 보장하기에 충분한 압력으로 4.56 (중간 범위) 모노필라멘트의 2초 적용으로 시작한다. 랫트를 모노필라멘트 적용 동안, 및 2초 동안 관찰하였다. 양성 반응은 뒷발의 빠른 회피이고 발의 진탕 또는 릭킹을 포함할 수 있다. 반응이 모호한 경우, 동일한 모노필라멘트를 30초 지연 후에 재적용한다. 반응이 양성이면, 다음 가장 가벼운 모노필라멘트가 평가되는 반면, 음성 반응은 다음 더 무거운 모노필라멘트의 적용이 뒤따른다. 적용 사이의 시간은 10초이다(전술한 바와 같은 모호한 반응을 제외함). 분석을 위해 6개의 판독을 얻었다. 데이터 분석은 "업-다운" 방법을 통해 이루어진다[50]. 정상 대조군과 통계적으로 유의한 차이는 별표로 나타낸다.

도 3은 본 프레이 모노필라멘트 평가의 결과를 나타낸다. 블라우티아 하이드로게노트로피카를 포함하는 조성물의 투여는 대조군과 비교하여 기계적 이질통의 현저한 감소를 야기하였다.

근육 통각과민

장딴지 근육에서의 기계적 통각성 역치를 팔다리의 회수가 발생할 때까지 동측 장딴지 근육에 적용된 디지털 압축 게이지를 사용하여 유도 후 2주에 정량화하였다. 3회의 연속 시험을 수행하고 평균을 내었다. 회수 시에 가해지는 압축력을 압축 회피 역치로서 기록하였다.

도 4에 도시된 바와 같이, 이 시점에서 이 시험에 대한 주요 효과는 없었다. 전체적으로, 랫트는 시험 동안 예상된 것보다 덜 반응성이었고, 압축 점수는 파일럿 연구 동안보다 평균 200 내지 400g 더 높았다. 이 시험에서 군들 간에 차이가 없었지만, 블라우티아 하이드로게노트로피카 처리된 랫트는 양성 대조군 동물과 동등하게 수행되었음을 주목해야 한다.

종료 시의 혈액 수집

상기 기술된 내생 혈액 채취에 더하여, 랫트가 마취 하에 있는 동안 안락사에서 최종 심장 혈액 수집을 수행하였다. 혈장 샘플의 제조는 상기 기재된 것과 동일하였고 (즉, EDTA 및 리튬-헤파린 플라즈마 둘 다), 샘플은 -80℃에서 저장하였다.

종료 시의 배근 신경절의 수집

연구의 생체내 부분의 마지막에, 랫트를 이소플루란으로 깊게 마취시키고, 장 샘플을 수집하고, 배근 신경절 (DRG)을 절개하였다. 조직 수확 후, 동물을 단두를 통해 안락사시켰다.

DRG를 절개하고, 침지를 10% 중성 완충 포르말린 (NBF) 중에 고정시키고, 30% w/v 수크로스 용액 중에서 동결보호시키고, 동결시키고, OCT 배지 중에 포매시키고, -80℃에서 저장하였다. DRG/동물당 3개의 10 μm 두께 절편을 저온유지장치(-21℃)를 사용하여 절단하고, TNF-α 및 GFAP에 대한 검증된 마커를 사용하여 각 처리군에서 8마리의 랫트로부터의 DRG 절편에 대해 면역조직화학 IHC 분석을 수행하였다.

종료 시의 소화관 조직의 수집

시험 물품의 최종 투여 대략 24시간 후에, 랫트를 이소플루란으로 깊게 마취시키고, 하기 기관을 가능한 한 신속하게 수확하였다:

● 회장을 맹장의 0.5 cm 상류에서 절제하고, 세로로 절단하고, 세정하고 (식염수로 씻어냄), 지방 및 내용물을 조심스럽게 제거하였다. 각각 1.0 cm의 3개의 동일한 조각을 수집하였다:

- 근위 샘플을 RNALater^TM에 넣었다.

- 중간 샘플을 액체 질소 중에서 급속-동결시켰다.

- 원위 샘플을 4% 파라포름알데히드 (PFA)에 침지-고정하고, 등급화된 수크로스 용액 (15 내지 30%)에서 동결보호하고, OCT에 포매하고, 동결시켰다.

● 맹장을 내용물로 전체 절제하고, 액체 질소 중에서 급속-동결시켰다.

● 결장을 맹장의 0.5 cm 하류에서 절제하고, 세로로 절단하고, 헹구고 (식염수로 씻어냄), 지방 및 내용물을 조심스럽게 제거하였다. 각각 1.0 cm의 3개의 동일한 조각을 수집하였다:

- 근위 샘플을 RNA Later^TM에 넣었다.

- 중간 샘플을 액체 질소 중에서 급속-동결시켰다.

- 원위 샘플을 4% 파라포름알데히드 (PFA)에 침지-고정하고, 등급화된 수크로스 용액 (15 내지 30%)에서 동결보호하고, OCT에 포매하고, 동결시켰다.

● 횡행 결장을 전체로 수집하고, 세로로 절단하고, 내용물을 제거하기 위해 세정하고 (식염수로 씻어냄), 액체 질소 중에서 급속-동결시켰다.

● 결장의 소화를 전체로 수집하고, 세로로 절단하고, 내용물을 제거하기 위해 헹구고 (식염수로 씻어냄), 액체 질소 중에서 급속-동결시켰다.

추가의 측정

동물 복지와 관련된 2개의 추가 측정을 본 연구 동안 평가하였다. 통증은 제1 유도 후 주 동안 하루에 2x, 이어서 연구의 지속기간 동안 하루당 1x 4-포인트 얼굴 찡그림 스케일을 사용하여 케이지측을 점수화하는 한편, 기능적 운동은 변형된 운동 평가 척도를 통해 평가되었고, 평가는 총 2개의 세션 동안 모델 유도 후에 주당 1회 수행되었다. 이들 측정 중 어느 것에서도 결핍이 나타나지 않았고, 모든 동물은 임의의 시점에 유발되지 않은 통증 또는 고통의 명백한 징후를 나타내지 않았다. 표 2는 이들 데이터를 제공한다.

결론

이 연구로부터의 결과는 블라우티아 하이드로게노트로피카의 경구 투여가 섬유근육통의 산-염수 모델에서 보다 긍정적인 결과를 촉진하는데 도움이 되는 몇몇 인자에 유익한 효과를 갖는다는 결론을 지지한다. 리오버퍼 처리는 어떠한 보호도 제공하지 않았고, 일관되게 질병 대조군 수준보다 더 우수하지 않은 성능을 초래하였다. 블라우티아 하이드로게노트로피카로 처리된 동물에서 나타난 차이가 질환 대조군과 비교하여 통계적 유의성을 달성하지 못하였지만, 이는 특히 이러한 모델이 본질적으로 가변적이기 때문에 그의 생물학적 유의성을 배제하지 않는다는 것을 주목하는 것이 중요하다.

몇몇 결과는 본 연구로부터의 결론을 지지한다. 먼저, 정상 대조군 및 블라우티아 하이드로게노트로피카 처리된 랫트는 질환 대조군 및 리오버퍼에 비해 모델 유도 후 증가된 체중 증가 경향을 나타내었다.

행동 시험에서, 블라우티아 하이드로게노트로피카 처리된 랫트는 정상 대조군 수준 또는 그보다 우수한 수준으로 수행되었고, 이들 군 중 어느 것도 양성 대조군과 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다. 추가로, 체성감각 검사는 블라우티아 하이드로게노트로피카 처리가 유도 후 2주째에 의해 성능을 개선하는 것으로 나타났으며, 이는 임의의 다른 군에서는 확인되지 않았다.

초기 파일럿 작업에 기초하여 예상되지 않았지만, 정상 대조군과 질환 대조군 사이의 통계적 차이의 결여는 본 프로젝트 전반에 걸쳐 요구되는 취급 증가의 결과일 수 있다. 모델 유도 전에 경구 위관영양을 통한 실험 화합물의 매일 투여 및 연구의 나머지 주 내내 계속, 뿐만 아니라 반복된 혈액 채취는 동물이 정기적으로, 종종 1일에 여러 번 취급 및 억제되도록 요구하였다. 또한, 행동 시험 스케줄은 보다 짧고 보다 단순화된 파일럿 연구 동안 발생한 것을 초과하는 반복 취급을 필요로 하였다. 인간 문헌에서의 보고는 운동이 섬유근육통의 증상을 조절하는데 유익할 수 있음을 나타낸다[51]. 랫트에서, 운동 또한 통증 반응을 약화시키는 것으로 나타났다[52]. 현재 프로젝트에서, 질환 대조군을 양성 대조군 동물과 비교할 때 측정가능한 변화가 종종 관찰되었다. 이러한 결과를 고려하면, 모델은 보다 미묘한 변경을 검출하기 위해 유도 후 2주째에 필요한 강건성을 단순히 결여하는 것이 가능하다.

서열목록

서열번호:1 (블라우티아 스테르코리스 균주 GAM6-1 16S 리보솜 RNA 유전자, 부분 서열 - HM626177)

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61 gcggacgggt gagtaacgcg tgggtaacct gcctcataca gggggataac agttggaaac

121 ggctgctaat accgcataag cgcacggtat cgcatgatac agtgtgaaaa actccggtgg

181 tatgagatgg acccgcgtct gattagctag ttggaggggt aacggcccac caaggcgacg

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301 ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca caatggggga aaccctgatg cagcgacgcc

361 gcgtgaagga agaagtatct cggtatgtaa acttctatca gcagggaaga aaatgacggt

421 acctgactaa gaagccccgg ctaactacgt gccagcagcc gcggtaatac gtagggggca

481 agcgttatcc ggatttactg ggtgtaaagg gagcgtagac ggaagagcaa gtctgatgtg

541 aaaggctggg gcttaacccc aggactgcat tggaaactgt ttttcttgag tgccggagag

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서열번호:2 (블라우티아 훽슬레라에 균주 WAL 14507 16S 리보솜 RNA 유전자, 부분 서열 - EF036467)

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1201 agatggagca aatcccaaaa ataacgtccc agttcggact gtagtctgca acccgactac

1261 acgaagctgg aatcgctagt aatcgcggat cagaatgccg cggtgaatac gttcccgggt

1321 cttgtacaca ccgcccgtca caccatggga gtcagtaacg cccgaagtca gtgacctaac

1381 tgcaaagaag gagctgccga aggcgggacc gatgactggg gtgaagtcgt aacaaggt

서열번호:3 (블라우티아 스테르코리스 균주 830에 대한 컨센서스(consensus) 16S rRNA 서열)

TTTKGTCTGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCTTAACACATGCAAGTCGAGCGAAGCGCTTACGACAGAACCTTCGGGGGAAGATGTAAGGGACTGAGCGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCTCATACAGGGGGATAACAGTTGGAAACGGCTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGTATCGCATGATACAGTGTGAAAAACTCCGGTGGTATGAGATGGACCCGCGTCTGATTAGCTAGTTGGAGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATCAGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGAAGAGCAAGTCTGATGTGAAAGGCTGGGGCTTAACCCCAGGACTGCATTGGAAACTGTTTTTCTTGAGTGCCGGAGAGGTAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTTGGGGAGCAAAGCTCTTCGGTGCCGCAGCAAACGCAATAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCGATCTGACCGGTTCGTAATGGAACCTTTCCTTCGGGACAGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCGTCAGTAGCCAGCAGGTAAAGCTGGGCACTCTGAGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGCGGGGACGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATTTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAAGCGAGCCCGCGAGGGGGAGCAAATCCCAAAAATAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGTCTGCAACTCGACTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCCAACCTTAGGGAGGGAGCTGCCGAAGGCGGGATTGATAACTGGGGTGAAGTCTAGGGGGT

서열번호:4 (블라우티아 웩슬레라에 균주 NCIMB 42486에 대한 컨센서스 16S rRNA 서열)

TTCATTGAGACTTCGGTGGATTTAGATTCTATTTCTAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCTTATACAGGGGGATAACAGTCAGAAATGGCTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGAGCTGCATGGCTCAGTGTGAAAAACTCCGGTGGTATAAGATGGACCCGCGTTGGATTAGCTTGTTGGTGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATCCATAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGATAGTGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGTGTGGCAAGTCTGATGTGAAAGGCATGGGCTCAACCTGTGGACTGCATTGGAAACTGTCATACTTGAGTGCCGGAGGGGTAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCNGGGGAGCATGGCTCTTCGGTGCCGTCGCAAACGCAGTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCGCCTGACCGATCCTTAACCGGATCTTTCCTTCGGGACAGGCGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCCTCAGTAGCCAGCATTTAAGGTGGGCACTCTGGGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATTTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAAGCGAGATCGTGAGATGGAGCAAATCCCAAAAATAACGTCCCAGTTCGGACTGTAGTCTGCAACCCGACTACACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGAATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCTAACTGCAAAGAAGGAGCTGCCGAA

서열번호:5 (블라우티아 하이드로게노트로피카 균주 S5a36 16S 리보솜 RNA 유전자, 부분 서열 - X95624.1)

1 gatgaacgct ggcggcgtgc ttaacacatg caagtcgaac gaagcgatag agaacggaga

61 tttcggttga agttttctat tgactgagtg gcggacgggt gagtaacgcg tgggtaacct

121 gccctataca gggggataac agttagaaat gactgctaat accgcataag cgcacagctt

181 cgcatgaagc ggtgtgaaaa actgaggtgg tataggatgg acccgcgttg gattagctag

241 ttggtgaggt aacggcccac caaggcgacg atccatagcc ggcctgagag ggtgaacggc

301 cacattggga ctgagacacg gcccaaactc ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca

361 caatggggga aaccctgatg cagcgacgcc gcgtgaagga agaagtatct cggtatgtaa

421 acttctatca gcagggaaga aagtgacggt acctgactaa gaagccccgg ctaattacgt

481 gccagcagcc gcggtaatac gtaaggggca agcgttatcc ggatttactg ggtgtaaagg

541 gagcgtagac ggtttggcaa gtctgatgtg aaaggcatgg gctcaacctg tggactgcat

601 tggaaactgt cagacttgag tgccggagag gcaagcggaa ttcctagtgt agcggtgaaa

661 tgcgtagata ttaggaggaa caccagtggc gaaggcggcc tgctggacgg taactgacgt

721 tgaggctcga aagcgtgggg agcaaacagg attagatacc ctggtagtcc acgctgtaaa

781 cgatgaatac taggtgtcgg gtggcaaagc cattcggtgc cgcagcaaac gcaataagta

841 ttcccacctg gggagtacgt tcgcaagaat gaaactcaaa ggaattgacg gggacccgca

901 caagcggtgg agcatgtggt ttaattcgaa gcaacgcgaa gaaccttacc aaatcttgac

961 atccctctga ccgggaagta atgttccctt ttcttcggaa cagaggagac aggtggtgca

1021 tggttgtcgt cagctcgtgt cgtgagatgt tgggttaagt cccgcaacga gcgcaaccct

1081 tattcttagt agccagcagg tagagctggg cactctaggg agactgccag ggataacctg

1141 gaggaaggtg gggatgacgt caaatcatca tgccccttat gatttgggct acacacgtgc

1201 tacaatggcg taaacaaagg gaagcgaagg ggtgacctgg agcaaatctc aaaaataacg

1261 tctcagttcg gattgtagtc tgcaactcga ctacatgaag ctggaatcgc tagtaatcgc

1321 gaatcagaat gtcgcggtga atacgttccc gggtcttgta cacaccgccc gtcacaccat

1381 gggagtcagt aacgcccgaa gtcagtgacc caaccnaaag gagggagctg ccgaaggtgg

1441 gactgataac tggggtga

서열번호:6 (블라우티아 프로덕타 균주 NCIMB 43170 16S rRNA 유전자 서열 - 컨센서스)

GACTTCGGGCGTTACTGACTCCCATGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGACCCGGGAACGTATTCACCGCGGCATTCTGATCCGCGATTACTAGCGATTCCAGCTTCGTGCAGTCGAGTTGCAGACTGCAGTCCGAACTGGGACGTTATTTTTGGGATTCGCTCAACATCGCTGTCTCGCTTCCCTTTGTTTACGCCATTGTAGCACGTGTGTAGCCCAAATCATAAGGGGCATGATGATTTGACGTCGTCCCCGCCTTCCTCCGGGTTATCCCCGGCAGTCTCCCTAGAGTGCCCACCATCATGTGCTGGCTACTAAGGATAAGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAACCATGCACCACCTGTCTCCTCTGCCCCGAAGGGAAGTCCCCGTTACGGGACGGTCAGAGGGATGTCAAGACTTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCTTCGAATTAAACCACATGCTCCACCGCTTGTGCGGGTCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCATTCTTGCGAACGTACTCCCCAGGTGGAATACTTATTGCGTTTGCTGCGGCACCGAATGGCTTTGCCACCCGACACCTAGTATTCATCGTTTACGGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGCTCCCCACGCTTTCGAGCCTCAACGTCAGTTACCGTCCAGTAAGCCGCCTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCGCTTACCTCTCCGGCACTCTAGAACAACAGTTTCCAATGCAGTCCTGGGGTTAAGCCCCAGCCTTTCACATCAGACTTGCTCTTCCGTCTACGCTCCCTTTACACCCAGTAAATCCGGATAACGCTTGCCCCCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGGGGCTTCTTAGTCAGGTACCGTCATTTTCTTCCCTGCTGATAGAAGTTTACATACCGAGATACTTCTTCCTTCACGCGGCGTCGCTGCATCAGGGTTTCCCCCATTGTGCAATATTCCCCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTCTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAATGTGGCCGTTCACCCTCTCAGGCCGGCTACTGATCGTCGCCTTGGTGGGCCGTTACCCCTCCAACTAGCTAATCAGACGCGGGTCCATCTCATACCACCGGAGTTTTTCACACCAGACCATGCGGTCCTGTGCGCTTATGCGGTATTAGCAGTCATTTCTAACTGTTATCCCCCTGTATGAGGCAGGTTACCCACGCGTTACTCACCCGTCCGCCGCTCAGTCACAAAGACTTCAATCCGAAGAAATCCTGTCTTAGTGCTTCGCT

서열번호:7 - 블라우티아 코코이데스 균주 16S rRNA 유전자 서열 - 제니어스(Geneious)를 사용하여 어셈블리된 Contig 15 컨센서스 서열 2 판독

TCGGCAGCTCCTTCCTTTCGGTTAGGTCACTGACTTCGGGCGTTACTGACTCCCATGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGACCCGGGAACGTATTCACCGCGGCATTCTGATCCGCGATTACTAGCGATTCCAGCTTCGTGCAGTCGAGTTGCAGACTGCAGTCCGAACTGGGACGTTATTTTTGGGATTCGCTCAACATCGCTGTCTCGCTTCCCTTTGTTTACGCCATTGTAGCACGTGTGTAGCCCAAATCATAAGGGGCATGATGATTTGACGTCGTCCCCGCCTTCCTCCGGGTTATCCCCGGCAGTCTCCCTAGAGTGCCCACCATCATGTGCTGGCTACTAAGGATAAGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAACCATGCACCACCTGTCTCCTCTGCCCCGAAGGGAAGTCCCCGTTACGGGACGGTCAGAGGGATGTCAAGACTTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCTTCGAATTAAACCACATGCTCCACCGCTTGTGCGGGTCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCATTCTTGCGAACGTACTCCCCAGGTGGAATACTTATTGCGTTTGCTGCGGCACCGAATGGCTTTGCCACCCGACACCTAGTATTCATCGTTTACGGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGCTCCCCACGCTTTCGAGCCTCAACGTCAGTTACCGTCCAGTAAGCCGCCTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCGCTTACCTCTCCGGCACTCTAGAACAACAGTTTCCAATGCAGTCCTGGGGTTAAGCCCCAGCCTTTCACATCAGACTTGCTCTTCCGTCTACGCTCCCTTTACACCCAGTAAATCCGGATAACGCTTGCCCCCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGGGGCTTCTTAGTCAGGTACCGTCATTTTCTTCCCTGCTGATAGAAGTTTACATACCGAGATACTTCTTCCTTCACGCGGCGTCGCTGCATCAGGGTTTCCCCCATTGTGCAATATTCCCCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTCTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAATGTGGCCGTTCACCCTCTCAGGCCGGCTACTGATCGTCGCCTTGGTGGGCCGTTACCCCTCCAACTAGCTAATCAGACGCGGGTCCATCTCATACCACCGGAGTTTTTCACACCAGACCATGCGGTCCTGTGCGCTTATGCGGTATTAGCAGTCATTTCTAACTGTTATCCCCCTGTATGAGGCAGGTTACCCACGCGTTACTCACCCGTCCGCCGCTCAGTCACAAAGACTTCAATCCGAAGAAATCCGTCTTAGTGCTTCGCTCGACTGCA

서열번호:8 - 블라우티아 코코이데스 균주 16S rRNA 유전자 서열 -제니어스(Geneious)를 사용하여 어셈블리된 Contig 컨센서스 서열 2 판독

GGTCGCTTCGGCAGCTCTTCCTTTCGGTTAGGTCACTGACTTCGGGCGTTACTGACTCCCATGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGACCCGGGAACGTATTCACCGCGGCATTCTGATCCGCGATTACTAGCGATTCCAGCTTCGTGCAGTCGAGTTGCAGACTGCAGTCCGAACTGGGACGTTATTTTTGGGATTCGCTCAACATCGCTGTCTCGCTTCCCTTTGTTTACGCCATTGTAGCACGTGTGTAGCCCAAATCATAAGGGGCATGATGATTTGACGTCGTCCCCGCCTTCCTCCGGGTTATCCCCGGCAGTCTCCCTAGAGTGCCCACCATCATGTGCTGGCTACTAAGGATAAGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAACCATGCACCACCTGTCTCCTCTGCCCCGAAGGGAAGTCCCCGTTACGGGACGGTCAGAGGGATGTCAAGACTTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCTTCGAATTAAACCACATGCTCCACCGCTTGTGCGGGTCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCATTCTTGCGAACGTACTCCCCAGGTGGAATACTTATTGCGTTTGCTGCGGCACCGAATGGCTTTGCCACCCGACACCTAGTATTCATCGTTTACGGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGCTCCCCACGCTTTCGAGCCTCAACGTCAGTTACCGTCCAGTAAGCCGCCTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCGCTTACCTCTCCGGCACTCTAGAACAACAGTTTCCAATGCAGTCCTGGGGTTAAGCCCCAGCCTTTCACATCAGACTTGCTCTTCCGTCTACGCTCCCTTTACACCCAGTAAATCCGGATAACGCTTGCCCCCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGGGGCTTCTTAGTCAGGTACCGTCATTTTCTTCCCTGCTGATAGAAGTTTACATACCGAGATACTTCTTCCTTCACGCGGCGTCGCTGCATCAGGGTTTCCCCCATTGTGCAATATTCCCCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTCTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAATGTGGCCGTTCACCCTCTCAGGCCGGCTACTGATCGTCGCCTTGGTGGGCCGTTACCCCTCCAACTAGCTAATCAGACGCGGGTCCATCTCATACCACCGGAGTTTTTCACACCAGACCATGCGGTCCTGTGCGCTTATGCGGTATTAGCAGTCATTTCTAACTGTTATCCCCCTGTATGAGGCAGGTTACCCACGCGTTATCACCCGTCCGCCGCTCAGTCACAAAGACTTCAATCCGAAGAAATCCGTCTTAGCGCTCCGCTCGACTGCATGGTAGC

참고문헌

SEQUENCE LISTING <110> 4D PHARMA RESEARCH LIMITED <120> COMPOSITIONS COMPRISING BACTERIAL STRAINS <130> P078149WO <140> <141> 2020-05-11 <160> 8 <170> SeqWin2010, version 1.0 <210> 1 <211> 1372 <212> DNA <213> Blautia stercoris <400> 1 tgcaagtcga gcgaagcgct tacgacagaa ccttcggggg aagatgtaag ggactgagcg 60 gcggacgggt gagtaacgcg tgggtaacct gcctcataca gggggataac agttggaaac 120 ggctgctaat accgcataag cgcacggtat cgcatgatac agtgtgaaaa actccggtgg 180 tatgagatgg acccgcgtct gattagctag ttggaggggt aacggcccac caaggcgacg 240 atcagtagcc ggcctgagag ggtgaacggc cacattggga ctgagacacg gcccagactc 300 ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca caatggggga aaccctgatg cagcgacgcc 360 gcgtgaagga agaagtatct cggtatgtaa acttctatca gcagggaaga aaatgacggt 420 acctgactaa gaagccccgg ctaactacgt gccagcagcc gcggtaatac gtagggggca 480 agcgttatcc ggatttactg ggtgtaaagg gagcgtagac ggaagagcaa gtctgatgtg 540 aaaggctggg gcttaacccc aggactgcat tggaaactgt ttttcttgag tgccggagag 600 gtaagcggaa ttcctagtgt agcggtgaaa tgcgtagata ttaggaggaa caccagtggc 660 gaaggcggct tactggacgg taactgacgt tgaggctcga aagcgtgggg agcaaacagg 720 attagatacc ctggtagtcc acgccgtaaa cgatgaatac taggtgttgg ggagcaaagc 780 tcttcggtgc cgcagcaaac gcaataagta ttccacctgg ggagtacgtt cgcaagaatg 840 aaactcaaag gaattgacgg ggacccgcac aagcggtgga gcatgtggtt taattcgaag 900 caacgcgaag aaccttacca agtcttgaca tcgatctgac cggttcgtaa tggaaccttt 960 ccttcgggac agagaagaca ggtggtgcat ggttgtcgtc agctcgtgtc gtgagatgtt 1020 gggttaagtc ccgcaacgag cgcaacccct atcctcagta gccagcaggt gaagctgggc 1080 actctgtgga gactgccagg gataacctgg aggaaggcgg ggacgacgtc aaatcatcat 1140 gccccttatg atttgggcta cacacgtgct acaatggcgt aaacaaaggg aagcgagccc 1200 gcgaggggga gcaaatccca aaaataacgt cccagttcgg actgcagtct gcaactcgac 1260 tgcacgaagc tggaatcgct agtaatcgcg aatcagaatg tcgcggtgaa tacgttcccg 1320 ggtcttgtac acaccgcccg tcacaccatg ggagtcagta acgcccgaag tc 1372 <210> 2 <211> 1438 <212> DNA <213> Blautia wexlerae <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n is a, c, g or t <400> 2 caagtcgaac gggaattant ttattgaaac ttcggtcgat ttaatttaat tctagtggcg 60 gacgggtgag taacgcgtgg gtaacctgcc ttatacaggg ggataacagt cagaaatggc 120 tgctaatacc gcataagcgc acagagctgc atggctcagt gtgaaaaact ccggtggtat 180 aagatggacc cgcgttggat tagcttgttg gtggggtaac ggcccaccaa ggcgacgatc 240 catagccggc ctgagagggt gaacggccac attgggactg agacacggcc cagactccta 300 cgggaggcag cagtggggaa tattgcacaa tgggggaaac cctgatgcag cgacgccgcg 360 tgaaggaaga agtatctcgg tatgtaaact tctatcagca gggaagatag tgacggtacc 420 tgactaagaa gccccggcta actacgtgcc agcagccgcg gtaatacgta gggggcaagc 480 gttatccgga tttactgggt gtaaagggag cgtagacggt gtggcaagtc tgatgtgaaa 540 ggcatgggct caacctgtgg actgcattgg aaactgtcat acttgagtgc cggaggggta 600 agcggaattc ctagtgtagc ggtgaaatgc gtagatatta ggaggaacac cagtggcgaa 660 ggcggcttac tggacggtaa ctgacgttga ggctcgaaag cgtggggagc aaacaggatt 720 agataccctg gtagtccacg ccgtaaacga tgaataacta ggtgtcgggt ggcaaagcca 780 ttcggtgccg tcgcaaacgc agtaagtatt ccacctgggg agtacgttcg caagaatgaa 840 actcaaagga attgacgggg acccgcacaa gcggtggagc atgtggttta attcgaagca 900 acgcgaagaa ccttaccaag tcttgacatc cgcctgaccg atccttaacc ggatctttcc 960 ttcgggacag gcgagacagg tggtgcatgg ttgtcgtcag ctcgtgtcgt gagatgttgg 1020 gttaagtccc gcaacgagcg caacccctat cctcagtagc cagcatttaa ggtgggcact 1080 ctggggagac tgccagggat aacctggagg aaggcgggga tgacgtcaaa tcatcatgcc 1140 ccttatgatt tgggctacac acgtgctaca atggcgtaaa caaagggaag cgagattgtg 1200 agatggagca aatcccaaaa ataacgtccc agttcggact gtagtctgca acccgactac 1260 acgaagctgg aatcgctagt aatcgcggat cagaatgccg cggtgaatac gttcccgggt 1320 cttgtacaca ccgcccgtca caccatggga gtcagtaacg cccgaagtca gtgacctaac 1380 tgcaaagaag gagctgccga aggcgggacc gatgactggg gtgaagtcgt aacaaggt 1438 <210> 3 <211> 1481 <212> DNA <213> Blautia stercoris <220> <221> modified_base <222> 4 <223> k is a, c, t or g <400> 3 tttkgtctgg ctcaggatga acgctggcgg cgtgcttaac acatgcaagt cgagcgaagc 60 gcttacgaca gaaccttcgg gggaagatgt aagggactga gcggcggacg ggtgagtaac 120 gcgtgggtaa cctgcctcat acagggggat aacagttgga aacggctgct aataccgcat 180 aagcgcacag tatcgcatga tacagtgtga aaaactccgg tggtatgaga tggacccgcg 240 tctgattagc tagttggagg ggtaacggcc caccaaggcg acgatcagta gccggcctga 300 gagggtgaac ggccacattg ggactgagac acggcccaga ctcctacggg aggcagcagt 360 ggggaatatt gcacaatggg ggaaaccctg atgcagcgac gccgcgtgaa ggaagaagta 420 tctcggtatg taaacttcta tcagcaggga agaaaatgac ggtacctgac taagaagccc 480 cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtagggg gcaagcgtta tccggattta 540 ctgggtgtaa agggagcgta gacggaagag caagtctgat gtgaaaggct ggggcttaac 600 cccaggactg cattggaaac tgtttttctt gagtgccgga gaggtaagcg gaattcctag 660 tgtagcggtg aaatgcgtag atattaggag gaacaccagt ggcgaaggcg gcttactgga 720 cggtaactga cgttgaggct cgaaagcgtg gggagcaaac aggattagat accctggtag 780 tccacgccgt aaacgatgaa tactaggtgt tggggagcaa agctcttcgg tgccgcagca 840 aacgcaataa gtattccacc tggggagtac gttcgcaaga atgaaactca aaggaattga 900 cggggacccg cacaagcggt ggagcatgtg gtttattcga agcaacgcga agaaccttac 960 caagtcttga catcgatctg accggttcgt aatggaacct ttccttcggg acagagaaga 1020 caggtggtgc atggttgtcg tcagctcgtg tcgtgagatg ttgggttaag tcccgcaacg 1080 agcgcaaccc ctatcgtcag tagccagcag gtaaagctgg gcactctgag gagactgcca 1140 gggataacct ggaggaaggc ggggacgacg tcaaatcatc atgcccctta tgatttgggc 1200 tacacacgtg ctacaatggc gtaaacaaag ggaagcgagc ccgcgagggg gagcaaatcc 1260 caaaaataac gtcccagttc ggactgcagt ctgcaactcg actgcacgaa gctggaatcg 1320 ctagtaatcg cgaatcagaa tgtcgcggtg aatacgttcc cgggtcttgt acacaccgcc 1380 cgtcacacca tgggagtcag taacgcccga agtcagtgac ccaaccttag ggagggagct 1440 gccgaaggcg ggattgataa ctggggtgaa gtctaggggg t 1481 <210> 4 <211> 1384 <212> DNA <213> Blautia wexlerae <220> <221> modified_base <222> 749 <223> n is c, t, a, or g <400> 4 ttcattgaga cttcggtgga tttagattct atttctagtg gcggacgggt gagtaacgcg 60 tgggtaacct gccttataca gggggataac agtcagaaat ggctgctaat accgcataag 120 cgcacagagc tgcatggctc agtgtgaaaa actccggtgg tataagatgg acccgcgttg 180 gattagcttg ttggtggggt aacggcccac caaggcgacg atccatagcc ggcctgagag 240 ggtgaacggc cacattggga ctgagacacg gcccagactc ctacgggagg cagcagtggg 300 gaatattgca caatggggga aaccctgatg cagcgacgcc gcgtgaagga agaagtatct 360 cggtatgtaa acttctatca gcagggaaga tagtgacggt acctgactaa gaagccccgg 420 ctaactacgt gccagcagcc gcggtaatac gtagggggca agcgttatcc ggatttactg 480 ggtgtaaagg gagcgtagac ggtgtggcaa gtctgatgtg aaaggcatgg gctcaacctg 540 tggactgcat tggaaactgt catacttgag tgccggaggg gtaagcggaa ttcctagtgt 600 agcggtgaaa tgcgtagata ttaggaggaa caccagtggc gaaggcggct tactggacgg 660 taactgacgt tgaggctcga aagcgtgggg agcaaacagg attagatacc ctggtagtcc 720 acgccgtaaa cgatgaatac taggtgtcng gggagcatgg ctcttcggtg ccgtcgcaaa 780 cgcagtaagt attccacctg gggagtacgt tcgcaagaat gaaactcaaa ggaattgacg 840 gggacccgca caagcggtgg agcatgtggt ttaattcgaa gcaacgcgaa gaaccttacc 900 aagtcttgac atccgcctga ccgatcctta accggatctt tccttcggga caggcgagac 960 aggtggtgca tggttgtcgt cagctcgtgt cgtgagatgt tgggttaagt cccgcaacga 1020 gcgcaacccc tatcctcagt agccagcatt taaggtgggc actctgggga gactgccagg 1080 gataacctgg aggaaggcgg ggatgacgtc aaatcatcat gccccttatg atttgggcta 1140 cacacgtgct acaatggcgt aaacaaaggg aagcgagatc gtgagatgga gcaaatccca 1200 aaaataacgt cccagttcgg actgtagtct gcaacccgac tacacgaagc tggaatcgct 1260 agtaatcgcg gatcagaatg ccgcggtgaa tacgttcccg ggtcttgtac acaccgcccg 1320 tcacaccatg ggagtcagta acgcccgaag tcagtgacct aactgcaaag aaggagctgc 1380 cgaa 1384 <210> 5 <211> 1458 <212> DNA <213> Blautia hydrogenotrophica <220> <221> modified_base <222> 1416 <223> n is c, t, g or a <400> 5 gatgaacgct ggcggcgtgc ttaacacatg caagtcgaac gaagcgatag agaacggaga 60 tttcggttga agttttctat tgactgagtg gcggacgggt gagtaacgcg tgggtaacct 120 gccctataca gggggataac agttagaaat gactgctaat accgcataag cgcacagctt 180 cgcatgaagc ggtgtgaaaa actgaggtgg tataggatgg acccgcgttg gattagctag 240 ttggtgaggt aacggcccac caaggcgacg atccatagcc ggcctgagag ggtgaacggc 300 cacattggga ctgagacacg gcccaaactc ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca 360 caatggggga aaccctgatg cagcgacgcc gcgtgaagga agaagtatct cggtatgtaa 420 acttctatca gcagggaaga aagtgacggt acctgactaa gaagccccgg ctaattacgt 480 gccagcagcc gcggtaatac gtaaggggca 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Claims (15)

1. 감각 과민증을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
2. 이질통 및/또는 통각과민을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 블라우티아 속의 박테리아 균주를 포함하는 조성물.
3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 조성물은 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, 포진후 신경통, 섬유근육통, 또는 편두통으로 진단된 대상체에서 (a) 감각 과민증, 및/또는 (b) 이질통 및/또는 통각과민을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 것인, 조성물.
4. 청구항 2에 있어서, 상기 대상체는 섬유근육통으로 진단되었던, 조성물.
5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 내장 과민증으로 진단되지 않았던 환자에 사용하기 위한 것인, 조성물.
6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카, 블라우티아 스테르코리스 , 블라우티아 훽슬레라에 또는 블 라우티아 프로덕타 종의 것인, 조성물.
7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카 종의 것인, 조성물.
8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 블라우티아 하이드로게노트로피카의 박테리아 균주의 16s rRNA 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일한 16s rRNA 서열을 갖는, 조성물.
9. 청구항 8에 있어서, (a) 상기 박테리아 균주는 서열번호:5와 적어도 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일하거나 서열번호:5의 16s rRNA 서열을 갖는 16s rRNA 서열을 가지거나; 또는 (b) 박테리아 균주는 서열번호:6-8 중 어느 하나와 적어도 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 동일하거나 서열번호:6-8 중 어느 하나의 16s rRNA 서열을 갖는 16s rRNA 서열을 갖는, 조성물.
10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용인, 조성물.
11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는, 조성물.
12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 균주는 동결건조되거나 생존가능한 것인, 조성물.
13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 (a) 미생물 컨소시엄의 일부로서 블라우티아 하이드로게노트로피카 박테리아 균주, 또는 (b) 블라우티아 하이드로게노트로피카 종의 박테리아만을 포함하는, 조성물.
14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 클로스트리듐 속의 박테리아를 포함하지 않는, 조성물.
15. 이질통 및/또는 통각과민을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 블라우티아 하이드로게노트로피카 종의 박테리아 균주를 포함하는 조성물을 이질통 및/또는 통각과민의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

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