CN116392452B - 一种羟丙甲纤维素空心胶囊及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种羟丙甲纤维素空心胶囊及其应用，属于医药技术领域。所述的羟丙甲纤维素空心胶囊包括第一纤维素、第二纤维素和水；所述的第一纤维素为2910型；所述的第二纤维素为2906型；两者重量占比为90:10‑50:50，所述的第一纤维素和第二纤维素的总重与水的重量比为15:85‑35:65。本发明利用两种羟丙甲纤维素不同的凝胶化温度和凝胶强度，在降温成型过程中分段凝胶成囊，不使用凝胶剂和助凝剂，不易受pH环境的影响，能在常规生产线上规模化生产，且得到的羟丙甲纤维素空心胶囊具有良好的性能和快速释药的优势，具有很强的实用性和广泛的应用性。

Description

一种羟丙甲纤维素空心胶囊及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种羟丙甲纤维素空心胶囊及其应用。

背景技术

随着人们对健康要求的不断提高和科学技术的不断发展，空心胶囊(以下简称“胶囊”)领域的产品格局也在悄然地发生着变化。目前胶囊可分为动物来源的明胶胶囊和植物来源的植物胶囊两大类，虽然明胶胶囊依然保持着主流地位，但由于其自身的缺陷以及难以克服的问题，植物胶囊越来越多地受到业界人士的重视，其研发水平和使用数量都在逐年提高。

明胶由动物皮肤、骨、肌膜、肌魅等结缔组织中的胶原部分降解而成，主要成分为蛋白质。明胶胶囊自身特点及缺陷如下：

1)由于主要成分为蛋白质，易被微生物污染，生产过程中需添加防腐剂和抑菌剂，成品包装前需选用环氧乙烷灭菌，进而导致安全隐患；此外，由于明胶来源广泛且复杂，若控制不力，则不仅会影响其质量，更会导致安全风险。2012年国内的“毒胶囊事件”就是一次惨痛的教训，对传统明胶胶囊的冲击影响深远；

2)由于含水量高，一定程度上限制了其贮存条件。在湿度较低的环境下，水分流失导致胶囊变脆破裂；

3)由于其自身结构及特性，对氧敏感药物保护作用差，易与含醛、还原糖类化合物等发生交联反应，使其水溶性变差，导致崩解和溶出变慢。

植物胶囊是以植物来源物为原料的空心胶囊，主要包含淀粉空心胶囊、羟丙甲基纤维素空心胶囊和普鲁兰多糖空心胶囊等，其中羟丙甲纤维素空心胶囊的原料羟丙甲纤维素(以下简称“HPMC”)是一种安全可食用原料，广泛应用于医药、保健品和食品领域，并作为一种常用药用辅料收载于各国药典之中。其具有优异的成膜性能、低含水量、高韧性、化学稳定性强，从而使得羟丙甲纤维素空心胶囊具有以下有别于明胶胶囊的性质及优势：

1)含水量低：相比于含水量高的明胶胶囊，更适用于吸湿性或水分敏感性内容物的填充，有利于延长产品的保质期，同时，对贮存环境的适应性更强，可在低湿度环境下生产、贮存和使用；

2)高韧性：在高湿条件下依然可保持较好的形态和性能，从而使其产品可在更加广泛的气候条件或更宽泛的贮存条件下销售、运输、贮存和使用，大大扩展了胶囊的应用区域；

3)化学稳定性强：HPMC是一种纤维素衍生物，无交联反应风险，与大多数物质相容性极好，从而可以避免明胶胶囊因产生交联反应而导致崩解、溶出变慢，进而影响药物释放的缺陷；

4)由于其为植物来源，可为素食主义者食用，从而增加了人群适用范围。

羟丙甲纤维素空心胶囊研究前期，由于认为HPMC没有凝胶性能，因此多会加入凝胶剂和促凝剂，使其成囊。在前期相关专利中均有体现：

2007年公开的专利(公开号：CN101023934A)公开一种植物胶囊制备方法时，提到凝胶剂可包括结冷胶、凝胶多糖、卡拉胶、琼脂、罗望子果实胶等；促凝剂可包括KCl、NaCl、CaCl₂等水溶性盐。

2015年公开的专利(公开号：CN1049837100A)公开一种植物胶囊制备方法时，其处方中含卡拉胶。

2019年公开的专利(公开号：CN109528678A)公开一种新型植物胶囊时，其处方中含凝胶剂0.2％-0.4％、乙酸钾(促凝剂)0.1％-0.2％。

2019年公开的专利(公开号：CN109846850A)公开一种新型植物胶囊制备方法时，其处方中不仅加入了凝胶剂(0.15-0.2％)和促凝剂(0.01-0.6％)，还引入了增塑剂(0.01-0.6％)和表面活性剂(0.01-0.3％)。

凝胶剂一般为高粘度胶体，会增加胶囊粘度，延长其崩解时间，一定程度上限制羟丙甲纤维素空心胶囊的应用；同时会影响胶液浓度，造成生产效率下降；此外，凝胶剂种类众多，胶囊内容物种类更是庞大，因此两者发生反应的几率难以避免，进而造成潜在的安全性风险。基于凝胶剂的上述不利影响，不含凝胶剂的羟丙甲纤维素空心胶囊也受到一些业内人士的关注。

在2012年授权的专利《羟丙基甲基纤维素硬胶囊及制备方法》(授权公开号：CN101595133B)中，发明人提到HPMC与凝胶剂的组合会影响胶囊外观质量和溶解性质，应尽可能避免添加剂。为此，其公开了一种不含凝胶剂的单一纤维素组分的水溶性组合物，以及一种需将模针预热到55-95℃(针对小规格胶囊，预热温度需在80℃以上)的制备工艺，以实现空心胶囊的制备。

2015年公开的专利(公开号：CN105056245A)公开了一种不加凝胶剂的羟丙甲纤维素空心胶囊制备方法，不过需要在零下40-0℃条件下完成蘸胶、成囊等过程。。

2018年公开的专利(公开号：CN107929258A)为了提高头孢克肟胶囊的溶出度，开发了一种不含凝胶剂的纤维素空心胶囊，其包含至少两种不同粘度范围的纤维素，通过控制各种纤维素粘度范围、重量配比以及空心胶囊水分含量，达到头孢克肟胶囊溶出度能同时满足中国药典和日本药典的溶出度要求的目的。

由此可见，开发可在常规胶囊生产线上实现连续大规模生产，且不添加凝胶剂的羟丙甲纤维素空心胶囊依然有其现实意义。

发明内容

为了规避凝胶剂对羟丙甲纤维素空心胶囊性能和应用的影响，同时兼顾大规模生产，本发明在现有技术的基础上开发了一种不含凝胶剂，适用于常规胶囊生产线，可大规模连续生产的羟丙甲纤维素空心胶囊。

为了达到上述目的，本发明通过以下技术方案实现：

一方面，本申请提供了一种羟丙甲纤维素空心胶囊，其组成包括以下组分：第一纤维素、第二纤维素和水。

其中，

所述的第一纤维素和第二纤维素分别为羟丙甲纤维素或其衍生物中的一种或两种；

优选地，所述的第一纤维素为2910型，甲氧基27.0％-30.0％、羟丙氧基7.0％-12.0％；所述的第二纤维素为2906型，甲氧基27.0％-30.0％、羟丙氧基4.0％-7.5％。

所述的第一纤维素和第二纤维素在20℃，质量浓度为2％的水溶液中的粘度均为2-40mpa·s；

优选地，所述的第一纤维素和第二纤维素在20℃，质量浓度为2％的水溶液中的粘度均为5-20mpa·s。

所述的第一纤维素和第二纤维素重量占比为90:10-50:50；优选地，所述的第一纤维素和第二纤维素重量占比为70:30-55:45。

当重量占比高于90:10时，羟丙甲纤维素空心胶囊难以成型；当重量占比低于50:50时，羟丙甲纤维素空心胶囊裂口严重。

在一些优选实施例中，所述的第一纤维素和第二纤维素的总重与水的重量比为15:85-35:65。

作为一些优选的实施方案，所述的羟丙甲纤维素空心胶囊其组成组分还包括增塑剂、遮光剂及色素。

所述的增塑剂、遮光剂及色素的总重量小于等于5％。

其中，所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、甘油、山梨糖醇、聚乙二醇和乙二醇中的一种或多种；

增塑剂的加入可提高HPMC及其衍生物的加工性能。

所述的遮光剂选自二氧化钛或/和氧化锌；

遮光剂的加入用于避免光敏性内容物稳定性下降。

所述的色素选自柠檬黄、亮蓝、诱惑红、靛蓝、叶绿素铜钠盐、高纯氧化铁黑、氧化铁黄、高纯氧化铁红和复合黑中的一种或多种；

色素的加入用于羟丙甲纤维素空心胶囊上色。

本发明采用羟丙甲纤维素作为胶囊的主要原料，羟丙甲纤维素在纤维素中引入了甲基和羟丙基，使其具有独特的水化-去水化特性，即在冷水中溶解成溶液，在热水中溶胀成凝胶，冷却后又恢复到溶液状态的特性。在这个升温和降温的过程中，羟丙甲纤维素水溶液的粘度、颜色及状态都发生着变化。取代基的含量及占比会引起凝胶化温度的差异，也会影响其粘度特性，同时，纤维素水溶液粘度还受到分子量、浓度等参数的影响，羟丙甲纤维素粘度-状态-温度变化如图1所示。

本发明采用两种性质不同的羟丙甲纤维素通过在蘸胶降温过程中分段成型的原理达到成囊的目的，具体过程：温度相对较低的模针插入55-65℃混合胶液中进行蘸胶并冷却，随着温度降低，第一纤维素粘度急剧增加，防止流胶，第二纤维素粘度也在相对缓慢增加，即第一段成型；待温度降低到一定温度时，第二纤维素由于吸水降温达到一定程度形成凝冻状态进一步固化成囊，即第二段成型；随后经过多级干燥窑，水分逐渐蒸发去除，形成最终空心胶囊。

另一方面，本发明还提供了一种胶囊剂，所述胶囊剂采用上述羟丙甲纤维素空心胶囊，并包含内容物；所述内容物为含有药物的组合物。

与现有技术相比，本申请的有益效果在于：

(1)本发明所述的羟丙甲纤维素空心胶囊无需加入凝胶剂，规避了其对胶囊特性及生产带来影响，以及引发的安全性风险；为实现这一技术优势，本申请采用了两种不同性质的纤维素通过凝固时间和强度的差异，实现了成囊。

(2)本发明所述的羟丙甲纤维素空心胶囊可在常规生产线上大规模连续生产，并适用于各种型号胶囊的生产，无需大范围改造生产线，由此规避了相应的技术难题和改造成本。

(3)本发明所述的羟丙甲纤维素空心胶囊脆碎度、崩解时限特性良好，在运输储存过程中不易破碎，同时针对不同胶囊剂均能表现更快的溶出释放，更广泛的应用于多种胶囊剂的生产。

说明书附图

图1羟丙甲纤维素粘度-状态-温度关系图。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备，各个实施例所用设备材料均相同。

实施例1-4和对比例1-3

各实施例和对比例提供的羟丙甲纤维素空心胶囊，型号0#，组分信息如下：

上述实施例和对比例，均按以下制备方法制备：

S1溶胶：按照上表将相应量的物料，分散到装有相应重量90℃纯化水的配液罐A中，搅拌至少15min使均匀分散，抽真空4-8次、转移至配液罐B，陈化4h，形成均匀稳定无气泡浆状胶液；

S2制囊：制囊之前，确认制囊间送风温湿度(送风温度20℃-35℃、相对湿度25％-60％ RH)和胶槽保温温度(55℃-65℃)已符合要求，生产线已空运行1h以上。在胶囊生产线上，完成蘸胶、冷却、干燥(第一阶段不加热不吹风，10min；第二阶段35℃，吹风，15min；第三阶段40℃，吹风，15min)、拔囊、定长、切割、套合，制得空心胶囊预产品；

S3后处理：采用分选机完成分选，外观合格产品送检，全检合格后，即得空心胶囊成品。

对比例4

本实施例重复专利(公开号：CN107929258A)实施例2。

对比例5

本实施例重复专利(公开号：CN107929258A)实施例14。

性能测试：

1、空心胶囊常规性能对比

脆碎度、崩解时限及水分含量均按照中国药典2020版羟丙甲纤维素空心胶囊各论的要求检测。另外，对于生产过程情况进行描述，作为生产可行性评判标准。具体检测结果见下表1：

表1

根据表1中的检测结果可知，本发明实施例1-4可顺利制备出羟丙甲纤维素空心胶囊，且制备的空心胶囊脆碎度、崩解时限及水分含量均符合中国药典2020版羟丙甲纤维素空心胶囊各论的要求检测；对比例1-3改变两种纤维素的配比或者改变两种纤维素与水的配比至本申请保护范围外，会导致制备过程中出现流胶不成形(对比例1)、裂口过多(对比例2)或粘度多大、外观不均匀(对比例3)等影响生产的缺陷，进而影响大规模生产；

对比例4为现有技术中公开的羟丙甲纤维素空心胶囊(含两种纤维素)，为公开技术中含两种纤维组分中性能最好的，本申请通过调整两种纤维素的种类以及组分之间的配比使制备的空心胶囊的性能明显优于现有技术。

对比例5为现有技术中公开的羟丙甲纤维素空心胶囊(含三种纤维素)，为公开技术中性能最好的，本申请通过调整两种纤维素的种类以及组分之间的配比使制备的空心胶囊的性能不低于现有技术。

2、空心胶囊溶出度检测结果对比

检测方法：采用实施例1-4和对比例4-5制备的空心胶囊，分别填充制备头孢克肟胶囊、阿莫西林胶囊、对乙酰氨基酚胶囊和布洛芬胶囊，并参照各自在中国药典2020版各论中的溶出度方法进行溶出度检测，具体检测结果见下表2：

表2

根据表2中四种药品的溶出度对比结果可知，本发明的羟丙甲纤维素空心胶囊(含两种纤维素)均能达到90％表示量以上，显著快于对比专利中含两种纤维素的处方，与其性能最好的处方(含三种纤维素)相比，也表现出相对较高的溶出量，尤其是针对布洛芬和对乙酰氨基酚两种药品，从而说明本发明更有利于药物的快速释放及在体内的吸收起效。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种羟丙甲纤维素空心胶囊，其特征在于：其组成包括以下组分：第一纤维素、第二纤维素和水；所述的第一纤维素和第二纤维素重量占比为70:30-55:45，所述的第一纤维素和第二纤维素的总重与水的重量比为25:74-25:75；所述的第一纤维素为2910型，甲氧基27.0％-30.0％、羟丙氧基7.0％-12.0％；所述的第二纤维素为2906型，甲氧基27.0％-30.0％、羟丙氧基4.0％-7.5％。

2.根据权利要求1所述的羟丙甲纤维素空心胶囊，其特征在于：所述的第一纤维素和第二纤维素在20℃，质量浓度为2％的水溶液中的粘度均为2-40mpa·s。

3.根据权利要求1所述的羟丙甲纤维素空心胶囊，其特征在于：所述的羟丙甲纤维素空心胶囊其组成组分还包括增塑剂、遮光剂及色素；所述的增塑剂、遮光剂及色素的总重量小于等于5％。

4.根据权利要求3所述的羟丙甲纤维素空心胶囊，其特征在于：所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、甘油、山梨糖醇、聚乙二醇和乙二醇中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的羟丙甲纤维素空心胶囊，其特征在于：所述的遮光剂选自二氧化钛或/和氧化锌。

6.根据权利要求3所述的羟丙甲纤维素空心胶囊，其特征在于：所述的色素选自柠檬黄、亮蓝、诱惑红、靛蓝、叶绿素铜钠盐、高纯氧化铁黑、氧化铁黄、高纯氧化铁红和复合黑中的一种或多种。

7.一种胶囊剂，其特征在于：所述胶囊剂采用权利要求1-6任一项所述的羟丙甲纤维素空心胶囊，并包含内容物；所述内容物为含有药物的组合物。