BRPI0717123A2 - Cápsulas rígidas de hidroxipropil metil celulose e processo de fabricação - Google Patents

Description

"CÁPSULAS RÍGIDAS DE HIDROXIPROPIL METIL CELULOSE E PROCESSO DE FABRICAÇÃO"

A invenção atual refere-se a uma composição aquosa para a fabricação de cápsu- las rígidas de hidroxipropil metil celulose (daqui por diante, também "HPMC"), a um método para a preparação de cápsulas rígidas de HPMC e a cápsulas rígidas obtidas a partir do mesmo.

Cápsulas são formas de dosagem bem conhecidas que consistem normalmente de uma carcaça cheia com o mar ou mais substâncias específicas. A carcaça poderá ser uma carcaça macia ou, conforme nesta invenção, uma carcaça rígida e estável constituída de polímeros de formação de filme tais como gelatina, a amidos modificados, celulose e modifi- cadas, etc.

As cápsulas rígidas geralmente são fabricadas utilizando-se um processo de mol- dagem por mergulho. Neste processo, moldes de pinos são mergulhados em uma composi- ção de formação de filme. Na gelificação do polímero de formação de filme sobre o pino, é formado um filme que é posteriormente secado sobre o pino, para obter-se uma carcaça de cápsula. As carcaças são então liberadas dos pinos e cortadas em um comprimento deseja- do. Assim sendo, são obtidos tampas e corpos das cápsulas, os quais posteriormente po- dem ser enchidos com uma substância e fechados de tal forma que é obtida uma cápsula cheia.

Quando se utiliza este tipo de processo de moldagem por mergulho, é necessário assegurar-se que a composição de mergulho seja aderida na superfície do pino e seja gelifi- cada rapidamente, tão logo os pinos sejam retirados do banho de mergulho. Isto evita que a composição escoe sobre a superfície dos pinos, de forma a se obter a carcaça desejada ou a distribuição de filme para a fabricação das cápsulas.

Quando se utiliza gelatina como o polímero de formação de filme, as composições de mergulho são gelificadas com o resfriamento. O mesmo comportamento de gelificação é mostrado por misturas de metil celulose e agentes de gelificação. Ambos estes tipos de po- límeros de formação de filme poderão ser processados sobre dispositivos convencionais para a fabricação de cápsulas de gelatina rígidas.

A patente U.S. de número 2.526.683 apresenta um processo para a preparação de cápsulas medicinais de metil celulose através de um processo de revestimento por mergu- lho. O processo consiste do mergulho de um pino de formação de cápsula previamente a- quecido a 40 ° C - 85 ° C em uma composição de metil celulose mantida em uma temperatu- ra abaixo da temperatura onde começa a gelificação, a retirada do pino e a colocação do pino em fornos em temperaturas acima da temperatura de gelificação, e a secagem do filme. Quando os pinos quentes são mergulhados na composição, a composição é gelificada sobre a superfície do pino e quando o pino é retirado, é formado sobre o pino um filme de líquido gelificado com uma certa espessura. O pino é então geralmente girado 180 ° até uma posi- ção vertical e tipicamente é colocado no forno para secagem. Esta técnica é denominada convencionalmente de "termo-gelificação". A cápsula seca é então liberada, cortada no ta- manho, e o corpo e as tampas são unidas. No entanto, a metil celulose é insolúvel em água abaixo de 37 ° C.

A patente U.S. número 3.493.407 apresenta o uso de composições de moldagem por mergulho gelificantes não térmicas de alguns hidroxialquil metil celulose éteres em sol- ventes aquosos. Os pinos devem ser mantidos girando mais de meia hora para obter-se cápsulas com um formato regular. A patente U.S. de número 3.617.588 apresenta o uso de um aquecedor de indução

para gelificar o éter de celulose.

A patente U.S. de número 4.001.211 apresenta composições termo- gelificantes melhoradas com base em uma mistura de metil celulose e hidroxipropil metil celulose.

As composições não fazem com que seja possível obter-se uma fabricação de cáp- sulas rígidas com alto desempenho de fabricação, tanto com relação à velocidade, às pro- priedades de dissolução, como com referência á qualidade geral. Da mesma forma, cápsu- las fabricadas pela combinação de HPMC com agentes gelificantes têm uma qualidade vi- sual e propriedades de dissolução muito pobres porque são sensíveis a cátions e ao pH.

Ainda é feita pesquisa sobre composições com qualidades ainda melhor, especial- mente com relação à ausência de defeitos, ao aspecto visual, alto desempenho em máqui- nas de enchimento, boas propriedades de dissolução e consumo limitado de energia. De- vem ser evitados adesivos tanto quanto possível.

Um objetivo da invenção atual é apresentar composições novas, especialmente pa- ra a fabricação de cápsulas de HPMC de alta qualidade, por exemplo, uma dimensão pa- dronizada, alta transparência (semelhante a cápsulas de gelatina rígidas), e excelente disso- lução e desempenho mecânico.

Este e outros objetivos são alcançados por um primeiro aspecto da invenção atual, que é uma composição aquosa para a fabricação de cápsulas rígidas, onde a composição é composta, em um solvente aquoso, de 15 - 25% em peso, com base no peso total da com- posição aquosa, de uma hidroxipropil metil celulose tendo um teor de metoxi de 27,0 - 30,0% (peso/peso), um teor de hidroxipropoxi de 4,0 - 7,5% (peso/peso) e uma viscosidade de 3,5 - 6,0 cPs como uma solução a 2% em peso em água a 20 ° C.

Na invenção atual, os teores de metoxi e hidroxi propoxi HPMC são expressos de acordo com a USP30-NF25. Na invenção atual, a viscosidade da solução a 2% de HPMC em água a 20 ° C é

medida de acordo com o método da USP30-NF25 para derivados de celulose.

De preferência, a composição aquosa é composta de 17 - 23% em peso, com base no peso total da composição aquosa, de hidroxi propil metil celulose. Hidroxipropil metil celuloses adequadas são disponíveis comercialmente. Por e- xemplo, os tipos adequados são todos aqueles que atendem aos requisitos estabelecidos na USP30-NF25 para o tipo 2906 HPMC.

Composições aquosas adequadas podem ser obtidas misturando-se HPMCs do mesmo tipo, mas com graus de viscosidade diferentes.

Em uma realização preferida, a HPMC na composição aquosa da invenção é uma HPMC tendo uma viscosidade de 4,0 - 5,0 cPs como uma solução a 2%, peso/peso, em água a 20 ° C.

A viscosidade da solução de HPMC em água pode ser medida por técnicas con- vencionais, como por exemplo, conforme apresentado na USP1 utilizando-se um viscosíme- tro do tipo Ubbelohde.

Em uma realização, as composições aquosas da invenção poderão conter entre 0% e 5%, de preferência, entre 0% e 2% em peso, com base no peso total da composição a- quosa, de polímeros adicionais de formação de filme derivados de não animais, tipicamente utilizados para a fabricação de cápsulas rígidas. De preferência, as composições aquosas de HPMC da invenção não contêm nenhum outro polímero de formação de filme, além das HPMCs apresentadas atualmente. Polímeros de formação de filme derivados de não ani- mais são, por exemplo, álcool polivinílico, polímeros de formação de filmes derivados de plantas ou derivados de bactérias. Os polímeros de formação de filme derivados de plantas típicos são amido, derivados de amido, celulose, derivados de celulose além da HPMC, con- forme definido aqui e misturas dos mesmos. Polímeros típicos de formação de filme deriva- dos de bactérias são exo- polissacarídeos. Exo-polissacarídeos típicos são xantano, aceta- no, gelano, velano, ransano, furcelerano, succinoglicano, escleroglicano, schizofilano, goma de tamarindo, curdlano, pululano, dextrano e misturas dos mesmos.

Em uma realização preferida, as composições aquosas de HPMC da invenção con- têm entre 0% e 1%, de preferência, 0% em peso, com base no peso total da composição aquosa, de materiais derivados de animais utilizados convencionalmente para a fabricação de cápsulas rígidas. Um material derivado de animal típico é a gelatina.

Em uma realização preferida, as composições aquosas da invenção contêm menos de entre 0% e 1%, de preferência, 0% em peso, com base no peso total da composição a- quosa de um sistema gelificante. "Sistema gelificante" significa um ou mais cátions e/ou um ou mais agentes gelificantes. Cátions típicos são K+, Na+, Li+, NH4+, Ca++, Mg++ e misturas dos mesmos. Agentes gelificantes típicos são hidrocolóides, tais como alginatos, com goma agar, goma guar, goma de feijão Iocusto (carob), carrageno, goma tara, goma arábica, goma ghatti, goma khaya grandifolia, goma de tragacanto, goma karaya, pectina, arabian (araban), xantano, goma gelano, konjac mannan, galactomannan, funoran, e misturas dos mesmos. Conforme é usual, os agentes gelificantes opcionalmente podem ser utilizados em combina- ção com cátions e outros ingredientes, tais como agentes seqüestrantes.

Como as composições aquosas de HPMC apresentadas aqui são adequadas para produzir gels estáveis fisicamente e fortes, sem sistemas gelificantes, as propriedades de dissolução das cápsulas de HPMC da invenção não são afetadas pelas desvantagens tipi- camente associadas com sistemas gelificantes, principalmente cátions.

No estado natural - i.e. sem a adição de pigmentos ou ingredientes semelhantes na composição - as cápsulas rígidas de HPMC obteníveis a partir de composições aquosas da invenção, mostram uma boa claridade e transparência. A transmitância medida por UV a 650 nm sobre o corpo da cápsula (através das suas camadas duplas de carcaça) é ao redor de 80%, idênticas às cápsulas rígidas de gelatina.

Para a obtenção de cápsulas coloridas, pelo menos um pigmento não tóxico grau farmacêutico ou grau alimentício, como o dióxido de titânio, pode ser incorporado nas com- posições aquosas. Geralmente, 0,001 a 1,0% em peso de pigmento podem ser incluídos na composição aquosa. O peso é expresso em relação ao peso total da composição.

Opcionalmente, um plastificante apropriado, como glicerina ou propileno glicol, po- de ser incluído nas soluções aquosas. Para evitar- se uma maciêz excessiva, o teor de plas- tificante deve ser baixo, como entre 0% e 2%, mais de preferência, entre 0% e 1% em peso em relação ao peso total da composição.

As composições aquosas da invenção podem ser preparadas dispersando-se a HPMC e os outros ingredientes opcionais em um ou mais solventes aquosos, de preferên- cia, água. O solvente aquoso pode estar em uma temperatura acima da temperatura ambi- ente, de preferência, acima de 60 ° C1 mais de preferência, acima de 70 ° C. Temperaturas ótimas podem ser determinadas pela pessoa adestrada. Em uma realização preferida de- pois da eliminação do borbulhamento, a dispersão é resfriada abaixo da temperatura ambi- ente, de preferência, abaixo de 15 ° C, para obter-se a solubilização da HPMC.

A temperatura de gelificação das composições aquosas poderá ser determinada a- través de uma medição da viscosidade, aquecendo-se progressivamente a composição. A temperatura na qual a viscosidade começa a aumentar abruptamente é considerada como a temperatura de gelificação. Como um exemplo, para uma concentração em torno de 19%, peso/peso, em água, qualquer HPMC da invenção que atenda à definição da USP do tipo 2906 HPMC tem uma temperatura de gelificação em torno de entre 30 e 40 ° C. Como um exemplo adicional para concentrações entre 15 e 25%, peso/peso, em água, uma HPMC da invenção que atenda à definição USP de HPMC com um teor hidroxipropoxi em torno de 6%, tem uma temperatura de gelificação entre cerca de 30 e 40 ° C. Um exemplo de como a temperatura de gelificação pode ser medida facilmente é apresentado nos exemplos.

As composições aquosas da invenção podem ser utilizadas como composições de mergulho em processos de moldagem por mergulho para a fabricação de cápsulas rígidas de HPMC.

Notou-se que as composições aquosas da invenção permitem a fabricação de cáp- sulas rígidas boas, mostrando ótimas propriedades de dissolução. O perfil de dissolução é um ponto-chave na terapia para a obtenção de uma liberação completa e reproduzível da substância contida em uma cápsula.

Adicionalmente, notou-se que as composições aquosas da invenção permitem a fa- bricação de cápsulas rígidas de HPMC cujos corpos e tampas, tão logo sejam unidos, po- dem ser selados adequadamente. Isto faz com que as cápsulas rígidas de HPMC novas apresentadas atualmente sejam uma solução especialmente boa e efetiva em custo para a fabricação de formas de dosagem oral cheias com líquido, assim como formas de dosagem cheias com pó para inalação ou para a fabricação de formas farmacêuticas a prova de falsi- ficação a serem usadas no contexto de experiências com vendas duplas.

Em um segundo aspecto, a invenção atual refere-se a um processo para a fabrica- ção de cápsulas rígidas de hidroxipropil metil celulose de acordo com um processo de re- vestimento por mergulho, caracterizado pelo fato de ser composto das etapas de:

(a) produção de uma composição aquosa de uma hidroxipropil metil celulose tendo um teor de metoxi de 27,0 - 30,0% (peso/peso), um teor de hidroxipropoxi de 4,0 - 7,5% (pe- so/peso) e uma viscosidade de 3,5 - 6,0 cPs como uma solução a 2% em peso em água a

20 ° C, onde a concentração de hidroxipropil metil celulose na composição aquosa é esco- lhida para obter-se uma viscosidade da composição aquosa de 1000 a 3000 cPs, de prefe- rência, 1200 a 2500 cPs, mais de preferência, 1600 a 2000 cPs, medido em uma temperatu- ra de 10 ° C a 1,0 ° C abaixo da temperatura de gelificação da composição aquosa.

(b) o pré-aquecimento dos pinos de mergulho, de forma que eles estejam a 55 - 95 ° C quando mergulhados na composição aquosa,

(c) o mergulho dos pinos de mergulho aquecidos previamente na composição a- quosa mantida em uma temperatura de 10 ° C a 1,0 ° C abaixo da sua temperatura de gelifi- cação,

(d) a retirada dos pinos de mergulho da composição aquosa obtendo- se um filme sobre os pinos de mergulho e

(e) a secagem do filme sobre os pinos de mergulho em uma temperatura acima da temperatura de gelificação da composição aquosa para obter-se carcaças de cápsulas mol- dadas sobre os pinos.

As etapas (a) e (b) podem ser executadas em qualquer ordem. Ao contrário, as e- tapas (c) a (e) devem ser executadas na ordem em que são apresentadas e depois das eta- pas (a) e (b).

Na etapa (a) podem ser utilizadas as composições aquosas da invenção. Um ajuste opcional da concentração de HPMC pode ser feito para atender-se às faixas de viscosidade indicadas acima.

Na etapa (b), a faixa de temperatura dos pinos aquecidos previamente é de 55 - 95 ° C, significando que esta era a temperatura do pino quando os pinos são mergulhados. De preferência, a temperatura é de 60 - 90 mais de preferência, 60 - 85 ° C, mais de prefe- rência, 65 - 85 ° C, ainda mais de preferência, 70 - 80 0 C. É preferível que tal temperatura seja escolhida de acordo com o tamanho desejado da cápsula. "De acordo com o tamanho da cápsula" significa que quanto menor for a dimensão do pino, maior será a temperatura. Por exemplo, para um tipo 2906 de HPMC (classificação USP) e dentro das faixas de peso da HPMC definidas acima para a composição aquosa, para um tamanho de cápsula 00 (convencionalmente considerado um tamanho grande de cápsula), a temperatura do pino, de preferência, é entre 70 e 80, para um tamanho de cápsula 1 (convencionalmente consi- derado como um tamanho médio de cápsula), a temperatura do pino, de preferência, é entre 80 e 90, e para um tamanho de cápsula 4 (considerado convencionalmente como um tama- nho pequeno de cápsula), a temperatura do pino, de preferência, é entre 85 e 95.

Na etapa (c), a composição de mergulho é mantida em uma temperatura de 10 ° C a 1,0 ° C1 de preferência, 6 ° C a 2,0 ° C, abaixo da sua temperatura de gelificação. Por e- xemplo, se uma composição de mergulho tem uma temperatura de gelificação em torno de 36,0 ° C1 ela pode ser mantida em uma temperatura, por exemplo, de cerca de 34,0 ° C.

Depois de serem retirados da composição de mergulho, os pinos podem ser gira- dos de uma posição de mergulho "com a parte de cima para baixo" para uma posição de secagem "a parte do topo para cima" de acordo com os processos convencionais de molda- gem de cápsulas. Nesta etapa, os pinos são girados em torno de um eixo horizontal, cerca de 180 ° com relação à posição de mergulho da etapa (c).

A secagem na etapa (e) tem como objetivo reduzir o teor de água nas carcaças das cápsulas sobre os pinos. Geralmente, o teor de água nas carcaças de cápsula moldadas é reduzido em torno de 80% até cerca de 7% em peso, com base no peso total das carcaças das cápsulas moldadas. Abaixo é apresentado um teor indicativo da água na carcaça da cápsula da invenção.

A etapa (e) pode ser executada de acordo com qualquer técnica conhecida comu- mente para este fim, como por exemplo, colocando-se os pinos em fornos convencionais, durante um período de tempo suficiente, tipicamente, de 30 a 60 minutos.

Em uma realização preferida, a etapa (e) é executada conforme apresentado na so- licitação de patente co-pendente, depositada pelo solícitante atual em 26 de outubro de 2006, tendo o título "Formação de cápsula" e tendo um número de depósito US 60/863.040. De acordo com tal realização preferida, descobriu-se que submetendo-se o filme a uma combinação específica de temperatura e umidade relativa, isto produz resultados excelen- tes.

Assim sendo, de preferência, a etapa (e) é composta de uma etapa (e1) onde os pinos de mergulho com as carcaças de cápsula moldadas são submetidos a uma temperatu- ra de 50 a 90 ° C em uma RH de 20 a 90% ; de preferência, T é 55 a 85 0 C em uma RH de 20 a 70%, mais de preferência, T é 60 a 85 ° C em uma RH de 20 a 60%.

Geralmente, a duração da etapa (e1) é de 90 - 480 segundos, de preferência, 120 - 300 s, mais de preferência, 120 - 240 segundos.

A etapa (e1), de preferência, é seguida por uma etapa (e2), onde os pinos são submetidos a uma temperatura de 30 a 60 ° C em uma RH de 20 a 90%; de preferência, T é 35 a 55 ° C em uma RH de 20 a 70%, mais de preferência, T é 35 a 50 ° C em uma RH de a 60%.

Em geral, a duração da etapa (e2) é de 30 a 60 minutos.

Ambas as etapas (e1) e (e2) podem ser executadas em um forno. Os fornos usa- dos, de preferência, são túneis que permitem um processamento contínuo. O termo "umidade relativa" é utilizado aqui para significar a relação entre a pressão

de vapor d'água real em uma determinada temperatura e a pressão de vapor que ocorreria se o ar fosse saturado na mesma temperatura. Existem várias tecnologias para instrumentos de medição de umidade que são conhecidas pela pessoa adestrada, todos eles apresentan- do substancialmente a mesma medição de RH. Na descrição atual, se não for indicado de outra forma, "cápsula" significa uma cáp-

sula rígida consistindo de duas partes coaxiais unidas telescopicamente, referidos como corpo e tampa. Normalmente, as tampas e os corpos têm uma parede lateral, uma extremi- dade aberta e uma extremidade fechada. O comprimento da parede lateral de cada uma das partes preferidas geralmente é maior do que o diâmetro da cápsula. Assim sendo, as cápsu- Ias rígidas de HPMC da invenção atual não se afastam estruturalmente da definição con- vencional de cápsulas rígidas. "Cápsula" refere-se tanto a cápsulas vazias como às cheias.

As carcaças de cápsulas moldadas mencionadas acima, geralmente referem-se tanto a corpos como a tampas, dependendo do formato do pino de moldagem. Assim sendo, depois da etapa (e) as carcaças de cápsulas secas sobre os pinos de mergulho podem ser processadas de acordo com etapas convencionais. Isto significa que, em geral, depois da etapa (e), as carcaças de cápsulas (corpos e tampas) são liberadas dos pinos. Esta etapa pode ser seguida pelo corte das carcaças liberadas em um comprimento desejado.

Tipicamente, os processos de fabricação e moldagem por mergulho de cápsulas rí- gidas incluem uma etapa adicional de lubrificação dos pinos para fazer com que seja mais fácil a liberação das carcaças das cápsulas, dos pinos. A lubrificação normalmente é obtida através da aplicação de um agente de desmoldagem na superfície dos pinos.

Na invenção atual pode ser utilizado qualquer agente de desmoldagem e qualquer aparelho de lubrificação que são utilizados convencionalmente para cápsulas de HPMC. Depois da liberação e do corte, os corpos e tampas poderão ser unidos para a ob- tenção de uma cápsula completa. De preferência, a tampa da cápsula e o corpo são unidos telescopicamente para fazer com que as paredes laterais sejam sobrepostas e para obter-se uma cápsula.

"Parcialmente superposta" também inclui uma realização onde as paredes laterais da tampa e dos corpos têm substancialmente o mesmo comprimento, de forma que quando uma tampa e um corpo são unidos telescopicamente, a parede lateral da referida tampa se encaixa na parede lateral inteira do referido corpo. Esta realização é especialmente vantajo- sa para a fabricação de cápsulas a prova de falsificação a serem utilizadas, por exemplo, no contexto de experiências de vendas duplas.

Em uma realização, os pinos de mergulho são projetados para criarem meios de fi- xação prévia nas tampas e corpos formados a partir dos mesmos. O desenho apropriado dos pinos e dos meios para a fixação prévia são apresentados, por exemplo, na EP 110500 B1, especialmente nas linhas 27 - 31 da coluna 2, e por exemplo, na figura 34. Se as tam- pas e corpos são produzidos com meios de fixação prévia, os corpos e tampas obtidos de- pois da liberação, primeiramente são unidos para a obtenção de uma cápsula fixada previ- amente. Esta cápsula fixada previamente pode então ser reaberta, cheia e fixada na sua posição final.

Tão logo sejam cheias, as cápsulas podem ser feitas a prova de falsificação utili- zando-se qualquer solução utilizada convencionalmente no campo de cápsulas rígidas para fazer com que a união seja permanente. A formação de bandas ou a selagem são técnicas adequadas. A selagem é uma técnica bem conhecida no campo de cápsulas com carcaça rígida. Várias técnicas alternativas são utilizadas atualmente para este fim. Um procedimen- to adequado é apresentado, por exemplo, na US 4.539.060 e na US 4.656.066. Várias me- lhorias do procedimento de selagem são disponíveis atualmente.

De acordo com um processo de selagem conhecido, a cápsula (i) é contatada com um fluido de selagem (ii) o excesso de fluido de selagem é removido da superfície e (iii) a cápsula é secada para induzir a cura e produzir o selo permanente.

Para as cápsulas de HPMC obtidas com a invenção, podem ser utilizadas misturas de álcool/água como fluidos de selagem, tais como misturas de etanol/água.

A boa qualidade de selagem obtida faz com que a cápsula selada da invenção atual seja especialmente adequada para a fabricação de formas de dosagens isentas de vaza- mento, especialmente para uso na administração de substâncias na forma líquida. "Qualida- de de selagem" significa a qualidade visual e/ou a resistência de adesão da selagem.

As composições aquosas e o processo acima são especialmente adequados para a fabricação de cápsulas rígidas de HPMC que se dissolvem em uma velocidade comparável com as cápsulas convencionais de gelatina. Tais cápsulas podem ser fabricadas em uma escala industrial com velocidades de processo comparáveis com as cápsulas de gelatina. As suas propriedades mecânicas são melhores do que aquelas das cápsulas convencionais de gelatina, porque elas são menos quebradiças, especialmente sob atmosfera extremamente seca. A sua aparência visual é semelhante àquela das cápsulas de gelatina.

Em um terceiro aspecto, a invenção atual refere-se a uma carcaça de cápsula rígi- da de HPMC contendo uma HPMC que tem um teor metoxi de 27,0 - 30,0% (peso/peso), um teor hidroxipropoxi de 4,0 - 7,5% (peso/peso) e uma viscosidade de 3,5 - 6,0 cPs como uma solução a 2% em peso de água a 20 ° C1 onde os teores metoxi e hidroxipropoxi são ex- pressos de acordo com a USP30-NF25 e onde a viscosidade é medida de acordo com o método USP para derivados de celulose.

Em uma realização preferida, as carcaças de cápsula são obteníveis pela composi- ção aquosa e/ou processo apresentados acima.

Em uma realização preferida, a carcaça da cápsula contém a HPMC em uma quan- tidade entre 70 e 99%, de preferência, entre 80 e 99% em peso, com base no peso da car- caça. Se não está presente em nenhum outro polímero de formação de filme, a HPMC, de preferência, constitui entre 92% e 99%, mais de preferência, entre 93 e 98%, ainda mais de preferência, entre 94% e 97% em peso, com base no peso da carcaça.

Em uma realização preferida, a carcaça da cápsula contém entre 0% e 25%, de preferência, entre 0% e 10% em peso, com base no peso da carcaça, de polímeros adicio- nais de formação de filme derivados de não animais conforme definido acima.

Em uma realização preferida, a carcaça da cápsula contém água entre 1 a 8%, de preferência, entre 7 e 2%, mais de preferência, entre 6 e 3% em peso, com base no peso da carcaça.

Em uma realização preferida, a carcaça da cápsula contém um ou mais pigmentos,

conforme aqueles discutidos acima, entre 0 e 10%, de preferência, entre 0,001 e 5%, mais de preferência, entre 0,01 e 3%, em peso com base no peso da carcaça.

Em uma realização preferida, a carcaça da cápsula contém um ou mais corantes entre 0 e 5%, de preferência, entre 0,001 e 3%, mais de preferência, entre 0,01 e 2% por peso, com base no peso da carcaça.

Em uma realização preferida, a carcaça da cápsula contém um ou mais plastifican- tes, conforme aqueles discutidos acima, entre 0 e 10%, de preferência, entre 0,001 e 5%, mais de preferência, entre 0,01 e 3% por peso, com base no peso da carcaça.

Em uma realização preferida, a carcaça da cápsula contém um ou mais agentes an- ti-bacterianos entre 0 e 2%, de preferência, entre 0,001 e 1%, mais de preferência, entre 0,01 e 0,5% por peso, com base no peso da carcaça.

Em uma realização preferida, a carcaça da cápsula contém um ou mais agentes de sabor, entre 0 e 2%, de preferência, entre 0,001 e 1%, mais de preferência, entre 0,01 e 0,5% por peso, com base no peso da carcaça.

Em uma realização preferida, a carcaça da cápsula rígida de HPMC apresentada atualmente pode ser utilizada para a fabricação de formas de dosagem farmacêutica a prova de falsificação. Para este fim, é especialmente vantajoso se a carcaça da cápsula for con- forme apresentado na EP 110500 B1. Nesta realização preferida, a carcaça da cápsula rígi- da de HPMC é composta de tampa e corpo coaxiais, cada um dos tampa e corpo tendo uma parede lateral geralmente cilíndrica, uma extremidade aberta e uma região final fechada, a parede lateral de cada uma das referidas partes sendo substancialmente maior do que o diâmetro da carcaça da cápsula, a tampa e o corpo sendo adaptados para serem unidos em uma relação telescópica onde, quando a tampa e o corpo são totalmente unidos na relação telescópica, a única porção do corpo que é exposta é a região final fechada, e onde a região final fechada contém uma superfície externa que tem uma configuração tal para resistir a ser fixada, onde a separação da tampa e do corpo é impedida, e onde, quando a tampa e o cor- po estão totalmente unidos em uma relação telescópica, a parede lateral interna da tampa está substancialmente totalmente sobreposta pela parede lateral externa do corpo. Em ou- tras palavras, quando a tampa e o corpo são totalmente unidos na relação telescópica, a parede lateral da tampa se encaixa na parede lateral inteira do corpo. Assim sendo, durante o uso, somente a extremidade fechada do corpo é exposta e apresenta uma superfície mí- nima para a fixação e retirada do corpo da tampa, dessa forma impedindo a separação da carcaça da cápsula.

A região final fechada tanto do corpo como da tampa poderá, por exemplo, ter uma configuração que geralmente é hemisférica, piramidal, cônica ou plana.

Por segurança adicional, é preferível que o corpo e a tampa incluam ainda meios de fixação mútua que são compostos de uma ou mais sulcos e/ou entalhes que se estendem circunferencialmente. Assim sendo, a carcaça da cápsula poderá ser tal que uma parede lateral da tampa ou do corpo tem um meio de fixação que é composto de uma ou mais pon- tas que se estendem circunferencialmente (i) radialmente para dentro a partir de uma super- fície interna da parede lateral da tampa ou (ii) radialmente para fora a partir de uma superfí- cie externa da parede lateral do corpo, conforme seja o caso.

Alternativamente, ou além disso, a parede lateral do outro da tampa e do corpo tem uma ou mais entalhes que se estendem circunferencialmente (i) radialmente para dentro a partir das superfície externa do corpo ou (ii) radialmente para fora a partir da superfície in- terna da tampa, conforme seja o caso, e sendo encaixado em uma ponta respectiva.

É preferível que a carcaça da cápsula inclua ainda meios de descarga para permitir que o ar escape de dentro da cápsula quando unida, onde o, ou cada uma das pontas que se estendem circunferencialmente é composta de dois ou mais segmentos de forma que os espaços entre os segmentos atuam como descarga para permitir que o ar escape de dentro da cápsula quando a tampa e o corpo estão sendo unidos.

É preferível que uma parede lateral da tampa ou do corpo tenha um par de inser- ções integrais diametralmente opostas que se estendem (i) radialmente para dentro a partir da superfície interna na parede lateral da tampa ou (ii) radialmente para fora a partir da su- perfície externa da parede lateral do corpo, conforme seja o caso; e o espaçamento diamé- trico das inserções é, no caso (i) menor do que o diâmetro externo da extremidade aberta do corpo ou, no caso (ii) é maior do que o diâmetro interno da extremidade aberta da tampa, de tal forma que o corpo pode entrar na tampa e permitir que o ar escape de dentro da cápsula quando a tampa e o corpo são unidos.

Para fins de estocagem e/ou transporte, é preferível que a carcaça da cápsula tam- bém possa incluir meios para a fixação prévia das tampas e corpos parcialmente unidos em uma posição relativa predeterminada constante antes do enchimento e da união final. Esta realização é especialmente vantajosa quando se deseja incluir a etapa [1-1] no processo da invenção.

De preferência, os corpos têm um diâmetro reduzido na área da sua extremidade aberta para evitar uma limitação quando eles são colocados telescopicamente dentro das tampas.

Alternativamente, ou além disso, as tampas têm um diâmetro reduzido na área da sua extremidade aberta, dessa forma resultando em um encaixe melhorado entre os mes- mos e a região da parede lateral dos corpos adjacente à região final fechada dos corpos, como uma resistência adicional à falsificação.

Em um quarto aspecto, a invenção atual refere-se a uma cápsula rígida de HPMC que é composta de uma carcaça de cápsula conforme definido acima e uma ou mais subs- tâncias cheias dentro da mesma.

Todos os tipos de compostos adequados poderão ser cheios na cápsula da inven- ção atual, incluindo produtos farmacêuticos, vitaminas ou nutrientes, extratos de plantas em pó, etc; incluindo especialmente ingredientes higroscópicos.

Quando usadas como forma de dosagem para fármacos, as cápsulas da invenção tipicamente são compostas, por exemplo, de 0,001 a 2,0% de ingrediente ativo, opcional- mente misturado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma realização, a cápsula rígida de HPMC apresentada atualmente, opcional- mente selada, pode ser utilizada no contexto de inaladores de pó seco (também comumente conhecidos pelo acrônimo DPIs). Nesta realização, a superioridade das cápsulas apresen- tadas atualmente em relação às cápsulas convencionais de HPMC pode ser encontrada por exemplo em relação a:

- cor/transparência melhorada das cápsulas, - redução da aderência da superfície interna das paredes laterais das tampas de corpos de vidro, por exemplo, há uma quantidade reduzida de agente de desmoldagem re- queridos no processo de fabricação de cápsulas,

- uma qualidade melhorada da selagem da cápsula.

Todas as realizações de cápsulas apresentadas acima podem ser produzidas em máquinas convencionais de produção de cápsulas utilizando-se tecnologia de moldagem por mergulho. A pessoa adestrada pode encontrar informação adicional anterior sobre o proces- so de moldagem por mergulho para cápsulas de gelatina na US 4.893.721.

Em um quinto aspecto, a invenção atual refere-se a carcaças de cápsulas rígidas de hidroxipropil metil celulose conforme definido acima, para o uso na administração a um indivíduo de substâncias, especialmente substâncias farmacêuticas, na forma liquida ou sólida.

Em um sexto aspecto, a invenção atual refere-se ao uso de carcaças e cápsulas rí- gidas de hidroxipropil metil celulose conforme definido acima para a fabricação de formas de dosagem farmacêuticas adequadas para a administração a um indivíduo de substâncias farmacêuticas na forma líquida ou sólida.

"Forma sólida", de preferência, significa na forma de pó, e a administração da subs- tância poderá, de preferência, significar o uso de um inalador de pó seco.

"Indivíduo", de preferência, significa um indivíduo animal ou humano, mais de prefe- rência, um indivíduo humano.

As condições preferidas para a implementação das composições descritas acima também se aplicam a outros indivíduos da invenção previstos acima, tais como processos e cápsulas.

O escopo da invenção pode ser melhor entendido através de referência aos exem- plos apresentados abaixo, a finalidade dos quais é explicar as vantagens da invenção. A não ser que seja especificado de outra forma, todas as partes e percentagens são por peso. As viscosidades da composição foram determinadas pelo viscosímetro Brookfield.

Exemplo 1: composição aquosa para a fabricação de cápsulas de hidroxipropil metil celulose rígidas

Uma composição de 5 kg de HPMC tipo 2906 a 18,8% (teor de metoxi 28,7%, teor de hidroxipropoxi 5,4%) com viscosidade de 4,4 cPs a 2% de concentração (peso/peso) foi preparada como se segue:

O pó de HPMC é dispersado em água quente a 75 ° C sob agitação. É observada a formação de espuma. Depois da dispersão completa do pó, a temperatura é mantida a 75 ° C sob agitação muito suave para a eliminação de espuma da dispersão. Então a dispersão é resfriado até 10 ° C sob agitação suave para a obtenção da dissolução da HPMC. Depois de manter a composição durante mais de 30 minutos a 10 ° C, é obtida uma composição de mergulho pronta para utilização na fabricação de cápsulas.

A temperatura de gelificação da composição de HPMC foi determinada através de medição de viscosidade aquecendo-se progressivamente a composição. A temperatura de gelificação encontrada era de 34 ° C.

Exemplo 2: fabricação de cápsulas rígidas

A composição preparada no exemplo 1 é colocada em um prato de mergulho de um equipamento piloto de fabricação de cápsulas rígidas. Os pinos de mergulho do tamanho O são pré-aquecidos a 75 ° C1 enquanto que a composição de mergulho é mantida a 32 ° C. Nesta temperatura, a viscosidade da composição de mergulho era de 2000 cPs. As cápsu- Ias do tamanho 0 são fabricadas pelo processo convencional de mergulho, mas com os pi- nos pré-aquecidos. Depois do mergulho, as cápsulas são secadas em um forno com ar quente a 60 ° C e 40% de RH durante 3 minutos, e então com ar quente a 40 ° C e 40% de RH.

As cápsulas obtidas são de alta qualidade: dimensões boas e padronizadas (a es- pessura da parede do topo é > 140 μίτι), transparência elevada (semelhante a cápsulas de gelatina rígidas) e excelente dissolução e desempenho mecânico.

Exemplo 3: temperatura ótima de pré-aguecimento para pinos

O exemplo 2 foi refeito, mas com pinos de mergulho pré-aquecidos a 60 ° C ao in- vés de 75 ° C. Nota-se que o tamanho do pino 0 é considerado uma dimensão média - grande.

A gelificação sobre os pinos depois do mergulho não foi ótima para obter-se cápsu- las comercialmente aceitáveis. A solução escoou para baixo parcialmente durante a seca- gem do pino, levando a uma espessura da parede do topo menor do que 50 μητι.

Conclusão: 60 ° C porque a temperatura de pré-aquecimento do pino é menos pre- ferível do que 75 ° C para a fabricação da cápsula com tamanho 0.

Exemplo 4: propriedades mecânicas sob condições de tração das cápsulas do e- xemplo 2

As propriedades mecânicas das cápsulas do exemplo 2 foram testadas sob condi- ções de tração como se segue: Um cilindro de aço inoxidável pesando 100 g foi deixado cair de uma altura de 8 cm

sobre cápsulas vazias, uma por uma. A percentagem de cápsulas quebradas é registrada abaixo.

Resultados:

% de cápsulas quebradas RH% de condições de estocagem Cápsulas do ex 2 Cápsulas de gelatina 2,5 0 24 0 13 23 0 2 33 0 0 50 0 0

RH = Umidade Relativa

Conclusões: as cápsulas do exemplo 2 não apresentam nenhuma rachadura mes- mo em umidade relativa extremamente baixa.

Exemplo 5: desempenho de dissolução in vitro das cápsulas do exemplo 2 As cápsulas do exemplo 2 foram testadas de acordo com o método monográfico

USP para a dissolução de cápsulas de acetaminofen. Resultados:

Meio de dissolução Tempo % acetaminofen dissolvido PH 1,2 15 min 32 30 min 68 45 min 88 60 min 95 75 min 100 Agua desmineralizada 15 min 36 30 min 70 45 min 88 60 min 95 75 min 98 Fosfato de potasio pH 6,8 15 min 29 30 min 67 45 min 87 60 min 96 75 min 99

Exemplo 6: determinação da temperatura de qelificacão

Uma solução a 18,8%, peso/peso, em água do tipo 2906 de HPMC é preparada conforme descrito no exemplo 1. A viscosidade é monitorada com um viscosímetro modelo DV-II Brookfield em temperaturas diferentes aumentando-se a temperatura medida da célula por etapas (com equilíbrio de 10 minutos em cada etapa). Os resultados são registrados no gráfico abaixo. Imediatamente pode ser visto que a temperatura de gelificação é em torno de 34 °C. 40000

35000

30000

% 25000

£ 20000 (Ο

1 15000

ο

u

10000 5000 0

Exemplo comparativo 1: fabricação de cápsulas com HPMC do tipo 2910 kg de uma composição a 26,3% de HPMC do tipo 2910 com viscosidade de 3 cPs a 2% foi preparada conforme os exemplos 1 e 2. A temperatura de gelificação encontrada foi de 47 0 C enquanto a composição de mergulho era mantida a 45 ° C. As cápsulas do tama- nho 0 foram fabricadas de acordo com as mesmas condições de processo conforme o e- xemplo 2 acima (viscosidade da composição de mergulho 2000 cPs a 45 ° C).

Resultados: é obtida uma dimensão aceitável (a espessura da parede de topo está acima de 140 μπι). No entanto, são obtidas cápsulas muito quebradiças porque quase todas as cápsulas se quebraram durante a sua remoção dos pinos de mergulho.

Exemplo comparativo 2: fabricação de cápsulas com HPMC do tipo 2910 kg de uma composição de HPMC do tipo 2910 a 17,9% com viscosidade de 6 cPs a 2% foi preparada conforme os exemplos 1 e 2. A temperatura de gelificação encontrada foi de 50 ° C enquanto a composição de mergulho era mantida a 48 ° C. Foram fabricadas cáp- sulas do tamanho 0 nas mesmas condições de processo do exemplo 2 acima (viscosidade da composição de mergulho 2000 cPs a 48 ° C).

Resultados: é obtida uma dimensão inaceitável (comportamento insuficiente de geli- ficação, composição sobre os pinos e escoando para baixo parcialmente, espessura da pa- rede de topo menor do que 80 m). Assim sendo, pode ser vista a vantagem de se utilizar um HPMC do tipo 2906 contra a utilização de outros HPMCs, tais como um HPMC do tipo 2910.

Exemplo comparativo 3: fabricação de cápsulas com uma viscosidade da solução de mergulho muito baixa

O exemplo 2 foi repetido, mas com uma solução de mergulho com uma viscosidade a 900 cPs medida a 32 ° C. Esta redução na viscosidade foi obtida adicionando-se água na composição.

A gelificação sobre pinos depois do mergulho não foi suficiente, ocorreu escoamen-

J. a-*-*—I Gelificação T

26 28 30 32 34 36 38 T(0C) to para baixo da solução durante a secagem, levando a uma espessura da parede de topo menor do que 50 μηι, muito baixa para ser aceitável. Resultados: uma viscosidade de 900 cPs para a solução de mergulho é muito baixa para ter uma habilidade de gelificação e es- pessura de parede do topo aceitáveis.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição aquosa para a fabricação de cápsulas rígidas, CARACTERIZADA pelo fato de ser composta, em um solvente aquoso, de 15-25 % em peso, com base no peso total da composição aquosa, de uma hidroxipropil metil celulose (HPMC) tendo um teor de metoxi de 27,0 - 30,0 (peso/peso), um teor de hidroxipropoxi de 4,0 - 7,5 (peso/peso) e uma viscosidade de 3,5 - 6,0 cPs como uma solução a 2% em peso em água a 20 ° C.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato da hidroxipropil metil celulose ter uma viscosidade de 4,0 - 5,0 cPs como uma solução a 2% em peso em água a 20 ° C.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de ser composta de 17 - 23% em peso, com base no peso total da composição aquosa, da hidroxipropil metil celulose.

4. Composição, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato do solvente aquoso ser água.

5. Processo para a fabricação de cápsulas rígidas de hidroxipropil metil celulose de acordo com um processo de revestimento por mergulho, CARACTERIZADO pelo fato de ser composto das etapas de: (a) produção de uma composição aquosa de uma hidroxipropil metil celulose tendo um teor de metoxi de 27,0 - 30,0% (peso/peso), um teor de hidroxipropoxi de 4,0 - 7,5% (pe- so/peso) e uma viscosidade de 3,5 - 6,0 cPs como uma solução a 2% em peso em água a 20°C, onde a concentração da hidroxipropil metil celulose na composição aquosa é esco- lhida para a obtenção de uma viscosidade da composição aquosa de 1000 a 3000 cPs me- dido em uma temperatura de 10 " Ca 1,0 ° C abaixo da temperatura de gelificação da com- posição aquosa, (b) o pré-aquecimento dos pinos de mergulho de forma que eles estejam a 55 - 95°C quando mergulhados dentro da composição aquosa, (c) o mergulho dos pinos de mergulho pré-aquecidos dentro da composição aquosa mantida em uma temperatura de 10°Ca 1,0 0C abaixo da sua temperatura de gelificação, (d) a retirada dos pinos de mergulho da composição aquosa obtendo- se um filme sobre os pinos de mergulho e (e) a secagem do filme sobre os pinos de mergulho em uma temperatura acima da temperatura de gelificação da composição aquosa para obter-se carcaças de cápsulas mol- dadas sobre os pinos.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato da composição aquosa da etapa (a) ser uma composição aquosa conforme definido em qual- quer das reivindicações 1 a 5.

7. Processo, de acordo com as reivindicações 5 ou 6, CARACTERIZADO pelo fato da temperatura dos pinos pré-aquecidos ser de 60 - 90 0 C.

8. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 7, CARACTERIZADO pelo fato da composição aquosa na etapa (b) ser mantida em uma temperatura de 4°C a 1,0°C abaixo da sua temperatura de gelificação.

9. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 8, CARACTERIZADO pelo fato da etapa (e) constituir uma etapa: (e1) submeter os pinos a uma temperatura de 50 - 90 ° C e uma umidade relativa de 20 - 90%.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato da temperatura ser 55 - 85 ° C e uma umidade relativa de 20 - 70%, de preferência, 60 - 85%, uma umidade relativa de 20 - 60%.

11. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 10, CARACTERIZADO pelo fato da duração da etapa (e1) ser de 90 - 480 segundos.

12. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de ser composto, a juzante da etapa (e1), de uma etapa: (e2) submissão dos pinos a uma temperatura de 30 - 60 ° C e uma umidade relativa de 20 - 90%.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato da duração da etapa (e2) ser entre 30 e 60 minutos.

14. Uma carcaça de cápsula rígida de hidroxipropil metil celulose, CARACTERIZADA pelo fato de conter uma hidroxipropil metil celulose tendo um teor de metoxi de 27,0 - 30,0% (peso/peso), um teor de hidroxipropoxi de 4,0 - 7,5% (peso/peso) e uma viscosidade de 3,5 - 6,0 cPs como uma solução a 2% em peso em água a 20 ° C.

15. Carcaça de cápsula, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pe- Io fato de conter hidroxipropoxi metilcelulose em uma quantidade entre 70% e 99% em peso, com base no peso da carcaça.

16. Carcaça de cápsula, CARACTERIZADA pelo fato de ser obtenível pelo proces- so conforme definido em qualquer das reivindicações 5 a 13.

17. Cápsula rígida de hidroxipropil metil celulose, CARACTERIZADA pelo fato de ser composta de uma carcaça de cápsula conforme definido em qualquer das reivindicações 14a 16.