CN115461045A

CN115461045A - 粉末保留率降低的hpmc胶囊

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Publication number: CN115461045A
Application number: CN202180030393.9A
Authority: CN
Inventors: 伊凡娜·斯塔卡; 乔纳森·察佩; 利利亚娜·帕兰盖蒂克; 斯特凡·万奎肯伯恩
Original assignee: Capsugel Belgium NV
Current assignee: Capsugel Belgium NV
Priority date: 2020-04-22
Filing date: 2021-04-20
Publication date: 2022-12-09
Also published as: US20230165802A1; JP2023526763A; EP4106734A1; EP4106734C0; EP4106734B1; CA3176173A1; ES2949238T3; WO2021214045A1

Abstract

本发明公开了含有少量CaCl₂的羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊和用于制备所述HPMC胶囊的方法，当所述HPMC胶囊在干粉吸入器(DPI)中使用时，所述HPMC胶囊表现出降低的粉末保留率。

Description

粉末保留率降低的HPMC胶囊

背景技术

胶囊用于制药业，以允许口服施用药物或允许施用用于吸入的粉末。在后一种情况下，使用适当的吸入装置将胶囊刺穿，并且粉末通过口或有时通过鼻吸入。

US 2015/0231344 A1公开了一种干粉吸入器系统，所述干粉吸入器系统包括填充有含有微粉化活性成分的粉末调配物的HPMC胶囊和尤其适于所述胶囊的单剂量干粉吸入器装置。[0011]提到在吸入之后胶囊中仍会存在一定量的药物。

US 5,626,871公开了胶囊，所述胶囊用于气管支气管内施用这些胶囊中含有的粉末。如实例17所公开的，胶囊由HPMC、胶凝剂角叉菜胶和作为KCl添加的胶凝助剂K⁺构成。

与如明胶等常规成膜聚合物相比，HPMC是一种胶凝的聚合物，反之亦然：HPMC可以在类似环境的温度下完全溶解，并且仅在高温下胶凝，而明胶在类似环境的温度下胶凝，并且在高温下溶解。使用常规胶凝技术(即在类似环境的温度下)生产的HPMC胶囊需要胶凝剂，以便在此类类似环境的温度下进行胶凝。

典型的胶凝剂是技术人员已知的，并且可以是结冷胶、角叉菜胶、魔芋胶、黄原胶和瓜尔胶等。

胶凝剂通常与胶凝助剂组合使用，所述胶凝助剂通常是阳离子，如钾或钙。胶凝助剂增强了胶凝剂的胶凝能力。

CN 189 846 851 A公开了此类HPMC胶囊，所述胶囊是使用常规胶凝技术在胶凝剂的帮助下制备的。胶凝剂是实例1、2和3中的结冷胶和实例4、5和6中的魔芋胶。在[0012]中的描述中提到了另外的胶凝剂。

在实例中公开的呈其盐形式的阳离子，如钾盐以及特别是钙盐用作胶凝助剂。

CN 106 166 143 B公开了此类HPMC胶囊，所述胶囊是使用常规胶凝技术在胶凝剂的帮助下制备的。实例中提到的胶凝剂是结冷胶、角叉菜胶和果胶。

在实例中公开的呈其盐形式的阳离子，如钾盐以及特别是钙盐充当促凝剂，即充当胶凝助剂。

在实例17-21中，US 5 626 871 A公开了此类HPMC胶囊，所述胶囊已经使用常规胶凝技术在胶凝剂的帮助下制备。所提到的胶凝剂是角叉菜胶。

在实例17-21中公开的呈其氯化钾盐形式的钾充当胶凝助剂。

无论是单独使用还是组合使用，D1、D2或D3都不会给予将DPI应用从含有胶凝剂的HPMC胶囊改变为不含胶凝剂的HPMC胶囊的任何动力，更不用说其会给予在不含胶凝剂的HPMC胶囊中使用少量CaCl2的动力。

胶凝剂可能会对胶囊的性能产生不利影响，例如，HPMC胶囊中存在胶凝剂可能会干扰溶出介质中的组分，如离子，或者特别是阳离子等，从而导致溶出曲线的改变和不同。这是不期望的。

使HPMC胶凝的第二种方法是热胶凝方法，所述HPMC在高于HPMC胶凝点的高温下进行胶凝。在热胶凝方法中，不需要胶凝剂。

发现与含有胶凝剂的HPMC胶囊相比，纯HPMC胶囊显示出不太有利的粉末保留率特性。

需要这样一种HPMC胶囊，所述胶囊不含任何胶凝剂，同时显示出与含胶凝剂的HPMC胶囊相比至少相当的平均粉末保留率特性，以排除由任何离子或所述离子在溶出介质中与胶凝剂的相互作用引起的溶出特性的任何差异。此外，机械特性需要对于胶囊的生产和其使用是可接受的。

而且，对于胶囊在预期用途中(即在DPI设备中)的功能来说重要的参数应该得到满足，如胶囊的穿刺和打开应该根据需要起作用。因此，例如，穿刺力需要在没有碎裂或碎裂至少最小的情况下高效打开胶囊。

令人惊讶的是，在没有胶凝剂的情况下，通过向HPMC胶囊的壳材料中添加一定量的CaCl₂解决了所述问题。如实例4所示和图3所展示的平均粉末保留率特性优于纯HPMC胶囊的平均粉末保留率特性，并且所述平均粉末保留率特性与含有胶凝剂的HPMC胶囊的平均粉末保留率特性相比至少相当，在一些情况下甚至更好。如实例3所示，冲击测试中的机械特性相当于纯HPMC胶囊的机械特性。如实例5所示的穿刺测试显示出的性能比含有胶凝剂的HPMC胶囊的性能更好。

本说明书中使用的缩写和定义

API 活性药物成分

cP 厘泊，在SI单位(1cP＝10^-3Pa·s＝1mPa·s)中为百分之一泊或一毫帕斯-秒(mPa·s)

DPI 干粉吸入器

HPMC 羟丙基甲基纤维素，也称为羟丙甲纤维素、纤维素、2-羟丙基甲基醚；纤维素羟丙基甲基醚，[9004-65-3]。

本发明中使用的羟丙甲纤维素的定义可以在以下文献中找到：

《美国药典(US Pharmacopeia)》

文件类型：USP和NF

DocId：1_GUID-6A0B0F3C-FA70-433C-AD55-2020BBC64718_4_en-US

打印自：https://online.uspnf.com/uspnf/document/1_GUID-6A0B0F3C-FA70-433C-AD55-2020BBC64718_4_en-US

2020USPC

页面信息：

USP43-NF38-2279

USP42-NF37-2229

USP41-NF36-2105

RH相对湿度：本文所使用的术语“相对湿度”意指给定温度下的实际水蒸气压力与相同温度下在空气被水饱和时的水蒸气压力的比率。技术人员已知许多用于湿度测量仪器的技术，所有这些技术将给出基本上相同的RH值。

wt％重量百分比(weight percent)或重量百分比(percent by weight)

发明内容

本发明的主题是一种胶囊壳CAPSSHELL，其包括HPMC和CaCl₂；

基于CAPSSHELL中包括的HPMC的重量，CAPSSHELL中包括的CaCl₂的量为3'000ppm至9'000ppm；

CAPSSHELL不含胶凝剂；

CAPSSHELL不含胶凝剂与胶凝助剂的组合。

附图说明

将参考附图再次描述本发明，其中：

图1：示出了在DUSA设备的作用下在将粉末从胶囊中排空之后，胶囊的内表面上的残留粉末的SEM照片；所以胶囊壳的成膜聚合物是HPMC，并且胶囊壳含有CaCl₂

图2：示出了在DUSA设备的作用下在将粉末从胶囊中排空之后，胶囊的内表面上的残留粉末的SEM照片；胶囊壳的成膜聚合物是HPMC，并且胶囊壳不含CaCl₂

图3：示出了表3数据中PR值与LOD的图形表示。

具体实施方式

CAPSSHELL是填充有粉末的胶囊壳，所述粉末包括选自由活性药物成分、药物和其混合物组成的组的物质。CAPSSHELL是一种用于制药或医疗保健应用的胶囊。

HPMC和CaCl₂含在胶囊壳本身中，即在实际构建胶囊壳的壁中。“构建”的另一个词可以是“构成”或“形成”。HPMC是实际上构建壁，即构建胶囊壳本身的成膜物质；CaCl₂含在HPMC中，即CaCl₂含在所述壁中。

本发明所指的HPMC和CaCl₂并不意味着含在胶囊壳的内含物中，即含在填充到胶囊壳中的粉末中，如呈粉末形式的药物等。

合适的HPMC是可商购获得的。

HPMC的甲氧基含量可以为27.0％至30.0％(w/w)。

HPMC的羟基丙氧基含量可以为4.0％至12.0％(w/w)。

优选地，HPMC的甲氧基含量可以为27.0％至30.0％(w/w)并且羟基丙氧基含量为4.0％至12.0％(w/w)。

在本发明中，HPMC甲氧基和羟基丙氧基的含量根据美国药典表示，因为本文引用了美国药典参考文献。

存在不同类型的HPMC。HPMC可以例如选自由以下组成的组：

含有约7.0％至12.0％羟基丙氧基和约28.0％至30.0％甲氧基的HPMC 2910；

含有约4.0％至7.5％羟基丙氧基和约27.0％至30.0％甲氧基的HPMC 2906；

含有约4.0％至12.0％羟基丙氧基和约19.0％至24.0％甲氧基的HPMC 2208；以及

含有约23.0％至32.0％羟基丙氧基和约16.5％至20.0％甲氧基的HPMC 1828。

CAPSSHELL中的HPMC可以是一种类型的HPMC，还可以是不同类型HPMC的混合物。

在一个实施例中，HPMC可以是HPMC 2906、HPMC 2910或其混合物。

CAPSSHELL可以含有3'500ppm至9'000ppm，优选地4'000ppm至9'000ppm，更优选地4'500ppm至9'000ppm，甚至更优选地4'750ppm至9'000ppm，尤其地5'000ppm至9'000ppm，更尤其地6'000ppm至9'000ppm，更尤其地6'000ppm至8'000ppm，具体地6'000ppm至7'000ppm，更具体地6'000ppm至6'500ppm的CaCl₂，其中ppm基于CAPSSHELL中包括的HPMC的重量。

CAPSSHELL可以含有3'500ppm至7'000ppm，优选地4'000ppm至7'000ppm，更优选地4'500ppm至7'000ppm，甚至更优选地4'750ppm至7'000ppm，尤其地5'000ppm至7'000ppm，更尤其地6'000ppm至7'000ppm，甚至更尤其地6'000ppm至6'500ppm的CaCl₂，其中ppm基于CAPSSHELL中包括的HPMC的重量。

在另一个实施例中，CAPSSHELL可以含有3'500ppm至6'500ppm，优选地4'000ppm至6'500ppm，更优选地4'500ppm至6'500ppm，甚至更优选地4'750ppm至6'500ppm，尤其地5'000ppm至6'500ppm，更尤其地6'000ppm至6'500ppm的CaCl₂，其中ppm基于CAPSSHELL中包括的HPMC的重量。

CAPSSHELL可以含有70wt％或更多，优选地80wt％或更多，更优选地90wt％或更多，甚至更优选地95wt％或更多，尤其地97.5wt％或更多，更尤其地99wt％或更多，甚至更尤其地99.3wt％或更多，具体地99.35wt％或更多的HPMC，其中wt％基于干燥CAPSSHELL的重量。

HPMC的上限为99.65wt％，其中wt％基于干燥CAPSSHELL的重量。

在一个实施例中，干燥CAPSSHELL由HPMC和CaCl₂组成。

在一个实施例中，CAPSSHELL由HPMC、CaCl₂和残留水组成，优选地其中CaCl₂的可能量基于如本文以及其所有实施例所公开的CASPSHELL中含有的HPMC重量。

在一个实施例中，干燥CAPSSHELL由99.4wt％至99.35wt％的HPMC和0.6wt％至0.66wt％的CaCl₂组成，其中HPMC和CaCl₂的量加起来为100wt％，其中wt％基于干燥CAPSSHELL的重量。

在一个实施例中，CAPSSHELL是硬胶囊壳。

CAPSSHELL的壁厚度对于技术人员来说是已知的，典型值可以是大约100微米，典型范围可以是60微米到150微米。

CAPSSHELL的典型大小是技术人员已知的，并且例如可以用大小00、0、1、2或3表示。

CAPSSHELL含有残留水。残留水可以来自使用含水混合物制备CAPSSHELL的生产过程，因此CAPSSHELL中的水通常是干燥之后残留在CAPSSHELL中的残留水，并且也可以来自CAPSSHELL周围的大气湿度，基本上是空气湿度。CAPSSHELL中残留水的典型含量为14wt％或更少，优选地10wt％或更少，更优选地9wt％或更少，甚至更优选地7wt％或更少；wt％基于CAPSSHELL的重量。

CAPSSHELL中残留水含量的典型范围可以是0wt％至14wt％，优选地1wt％至14wt％，甚至更优选地2wt％至14wt％，尤其地2wt％至10wt％，更尤其地2wt％至9wt％，甚至更尤其地2wt％至7wt％的水，wt％基于CAPSSHELL的重量。

在一个实施例中，CAPSSHELL不含胶凝剂GELAGE或胶凝剂GELAGE与胶凝助剂GELAID的组合。

用于胶囊制造的胶凝剂GELAGE、以及胶凝剂GELAGE与胶凝助剂GELAID的组合是技术人员已知的。

典型的胶凝剂GELAGE是技术人员已知的，如琼脂胶、瓜尔胶、槐豆胶(角豆胶)、角叉菜胶、果胶、黄原酸、结冷胶、魔芋胶或明胶。

可以与胶凝剂GELAGE组合使用的典型胶凝助剂GELAID是技术人员已知的，并且可以是阳离子，如K⁺、Na⁺、Li⁺、NH₄ ⁺、Ca²⁺或Mg²⁺。

除了HPMC和CaCl₂之外，CAPSSHELL可以包括一种或多种添加剂ADD，ADD可以是粘度调节剂、消泡助剂、增塑剂、润滑剂、着色剂、溶剂、溶剂助剂、表面活性剂、分散剂、增溶剂、稳定剂、矫味剂、甜味剂、吸收剂、吸附剂、粘附剂、抗氧化剂、抗菌剂、防腐剂、干燥剂、调味剂、香料、pH调节剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、控释剂、酸、盐或其混合物。

典型ADD可以是粘度调节剂、消泡助剂、增塑剂、着色剂、表面活性剂、分散剂、抗氧化剂、pH调节剂、润湿剂、酸、盐或其混合物。

优选ADD可以是粘度调节剂、消泡助剂、增塑剂、着色剂、表面活性剂、分散剂、抗氧化剂、pH调节剂、润湿剂、盐或其混合物。

增塑剂可以是甘油、丙二醇、山梨糖醇或卵磷脂。为了避免过度的柔软性，增塑剂的含量不应太高，如至多2wt％，优选地至多1wt％，wt％基于干燥CAPSSHELL的重量。

着色剂可以是颜料，如TiO₂或染料。

颜料或染料的典型量可以是0.01wt％至10wt％，优选地0.01wt％至5wt％，更优选地0.01wt％至2.5wt％，甚至更优选地0.01wt％至1wt％，wt％基于干燥CAPSSHELL的重量。

分散剂可以是月桂基硫酸钠、山梨糖醇或卵磷脂。

抗氧化剂可以是抗坏血酸。

酸可以是乙酸。

酸的典型量可以是0.025wt％至0.75wt％，优选地0.04wt％至0.6wt％，wt％基于HPMC的重量。

CAPSSHELL中任何ADD的可能含量可以是0.025wt％至29.65wt％，优选地0.04wt％至22wt％，wt％基于干燥CAPSSHELL的总重量。

在一个实施例中，干燥CAPSSHELL由HPMC、CaCl₂和着色剂组成。

在一个实施例中，干燥CAPSSHELL由HPMC、CaCl₂和颜料组成。

在一个实施例中，CAPSSHELL由HPMC、CaCl₂、残留水和任选地颜料组成，优选地其中CaCl₂的可能量基于如本文以及其所有实施例所公开的CASPSHELL中含有的HPMC重量；

在颜料含在CAPSSHELL中的情况下，那么优选地其中HPMC的可能量基于如本文以及其所有实施例所公开的干燥CASPSHELL的重量。

本发明的另外的主题是一种用于制备CAPSSHELL的方法，其中CAPSSHELL是通过用于由混合物DIPMIX形成胶囊壳的工艺PROCFORMCAPS来形成的，DIPMIX是含有CaCl₂和HPMC的水；

其中CAPSSHELL如本文以及其所有实施例所定义。

优选地，CaCl₂以其水溶液的形式存在于DIPMIX中。

优选地，HPMC以其水溶液的形式存在于DIPMIX中。

技术人员还将DIPMIX称为熔体。

PROCFORMCAPS可以是技术人员已知的用于形成胶囊壳的任何常规方法，如挤出模制、注射模制、浇铸或浸渍模制，优选地浸渍模制。

浸渍模制还可以称为浸渍涂覆。

通过浸渍模制制成的CAPSSHELL包括胶囊壳的两个部分，所述两个部分被称为帽和主体。这两个部分通常也称为两半，但是所述两个部分不一定需要大小相同，并且所述两个部分中的每一个不一定需要正好是CAPSSHELL大小的一半。帽和主体是两个单独部分。当连接在一起时，所述两个部分形成胶囊或胶囊壳，其可以是空的或填充的。词语“胶囊”和“胶囊壳”通常可互换使用。术语壳通常是指形成膜的胶囊形状的聚合物，所述膜再次形成壳的壁，也就是说，再次形成壳，因此胶囊形状的聚合物也称为壳。帽可以通过具有与所述帽的期望形状互补的相应几何形状的模具销获得。主体可以通过具有与所述主体的期望形状互补的相应几何形状的模具销形成。通过在浸渍模制中使用相应模具销，可以获得帽或主体。

因此，CAPSSHELL可以包括两个部分，即帽和主体。所述帽和主体可伸缩地接合以提供CAPSSHELL。典型地，帽和主体各自具有两个区域：圆顶形区域，其分别是帽或主体的封闭端；以及基本上圆柱形区域，其从圆顶形区域延伸并分别终止于帽或主体的开口端。

帽的基本上圆柱形区域或至少其部分可伸缩地与主体的基本上圆柱形区域或至少其部分接合。基本上是将主体插入到帽中，或者反之亦然。这种插入通常是帽在主体上滑动，或者反之亦然。典型地，帽在主体上滑动。由此主体的基本上圆柱形区域，或者主体的此区域的至少部分区域位于帽的基本上圆柱形的区域内部，或者至少位于帽的此区域的部分区域内部。因此帽和主体的基本上圆柱形区域在另一个之上滑动，视情况而定。因此，通常将主体插入到帽中，即主体滑入到帽中。伸缩接合相对于帽和主体的纵轴同轴发生。

因此伸缩接合的帽和主体就是胶囊。

需要为浸渍模制提供DPIMIX。

所述浸渍模制包括以下步骤：

(1)将用于CAPSSHELL的第一半的模具销浸渍到DIPMIX中；

(2)从DIPMIX中抽出所述模具销，同时允许在所述模具销上形成膜；

(3)使所述模具销上的所述膜干燥，从而提供CPASSHELL的所述第一半；以及

(4)从所述模具销上取出CAPSSHELL的所述半部；

其中CAPSSHELL和DIPMIX如本文以及其所有实施例所定义。

CAPSSHELL包括两个部分，所述两个部分被称为CAPSSHELL的帽和主体。

步骤(1)至(4)是用被成形为提供所述帽的销和被成形为提供所述主体的销两者来完成的。

步骤(1)至(4)需要按照其所呈现的顺序来执行。

在制备了CAPSSHELL的两个部分之后，将两个部分彼此连接以形成胶囊。

从模具销取出的半个胶囊壳的长度可以仍然比期望的半个胶囊壳的目标长度长，在这种情况下，在模具销上并且在从模具销取出之后的半个胶囊壳表示未加工的部分，并且被切割成期望的大小以提供期望长度的期望的半个胶囊壳。

模具销可以具有用于浸渍模制的高温PINTEMP。在一个实施例中，当将所述模具销浸渍到DIPMIX中时，并且当膜在浸渍之后在模具销上干燥时，所述模具销具有高温。

PINTEMP可以比DIPMIX的胶凝温度高1.0℃或更多，优选地5℃或更多，更优选地10℃或更多。PINTEMP的上限可以是95℃。

可以根据期望的胶囊大小来选择PINTEMP。

PINTEMP的典型范围可以是45℃至95℃，优选地45℃至80℃，更优选地45℃至70℃，甚至更优选地50℃至70℃，尤其地50℃至65℃。

因此，在步骤(1)之前，可以将模具销预加热到期望的PINTEMP。

在将模具销浸渍到DIPMIX中期间，DIPMIX的温度DIPMIXTEMP可以比DIPMIX的胶凝温度低至多1.0℃，优选地10℃至1.0℃，更优选地6℃至1.0℃，甚至更优选地6℃至2℃。

作为HPMC等级2906的实例，DIPMIXTEMP可以是10℃到29℃，优选地15℃到29℃，更优选地20℃到29℃。

模具销上的膜的干燥可以通过空气干燥来完成。干燥可以在高温下进行，其中所述温度高于DIPMIX的胶凝温度。

因此，用于干燥的空气温度可以高于DIPMIX的胶凝温度。

用于使模具销上的膜干燥的空气温度可以是45℃至90℃，优选地45℃至80℃。

通常，步骤(3)的持续时间为5分钟至60分钟。

通常，步骤(3)在20％至90％，优选地20％至70％，更优选地20％至60％的RH下进行。

在优选实施例中，如WO 2008/050205 A1中所公开地进行干燥。

DIPMIX包括基于干燥DIPMIX的重量的量的HPMC和CaCl₂，所述量相当于CAPSSHELL中的HPMC和CaCl₂的基于如本文所定义的干燥CAPSSHELL的重量的量。

DIPMIX可以包括15wt％至25wt％，优选地17wt％至23wt％，更优选地17.5wt％至22.5wt％的HPMC，wt％基于DIPMIX的重量。

可以选择DIPMIX中HPMC的浓度，以获得在低于DIPMIX的胶凝温度10℃至1.0℃的温度下测量的以下DIPMIX粘度：1'000mPa^*s至3'000mPa^*s，优选地1'200mPa^*s至2'500mPa^*s，更优选地1'600mPa^*s至2'000mPa^*s。

基于DIPMIX中HPMC的重量，DIPMIX中CaCl₂的量对应于干燥CAPSSHELL中CaCl₂的含量。

可以通过将混合物CCMIX的MIX(CCMIX是CaCl₂与水的混合物)与混合物HPMCMIX(HPMCMIX是HMPC于水中的混合物)混合来制备DIPMIX。

CCMIX可以包括15wt％至25wt％，优选地17.5wt％至22.5wt％的CaCl₂，wt％基于CCMIX的重量。

HPMCMIX可以包括15wt％至25wt％，优选地17.5wt％至22.5wt％的HPMC，wt％基于HPMCMIX的重量。

HPMCMIX和CCMIX的量和其浓度以及HPMC和CaCl₂的量以提供DIPMIX中期望的CaCl₂和HPMC的量的方式来计算和选择，以便提供CAPSSHELL中期望的CaCl₂和HPMC的量。

干燥DIPMIX中CaCl₂和HPMC的量相当于干燥CAPSSHELL中相应量。

CCMIX可以通过将CaCl₂的MIXCC与水混合来制备。

HPMCMIX可以通过将HPMC的MIXHPMC与水混合来制备。

水的温度可以高于室温，优选地高于60℃，更优选地高于70℃。最佳温度可以由技术人员确定。在高于60℃的温度下将HPMC与水混合，提供了HPMC于水中的分散体。可以将分散体冷却至10℃至20℃的温度，以实现HPMC的溶出。

HPMC于水中的任何溶液(如HPMCMIX或DIPMIX)的胶凝温度可以通过测量逐步加热溶液的粘度来确定。粘度开始急剧增加的温度被认为是胶凝温度。作为实例，对于水中约19wt％的浓度，本发明的满足HPMC类型2906的USP定义的任何HPMC的胶凝温度介于约30℃与40℃之间。作为另外的实例，对于水中介于约15wt％与25wt％之间的浓度，本发明的满足约6％羟基丙氧基含量的HPMC的USP定义的HPMC的胶凝温度介于约30℃与40℃之间。

本发明的另外的主题是一种CAPSSHELL，其填充有包括活性成分ACTINGR的调配物FILLFORM，ACTINGR可以选自由活性药物成分、药物和其混合物组成的组；

其中CAPSSHELL如本文以及其所有实施例所定义。

FILLFORM可以具有粉末的形式。

本发明的另外的主题是一种CAPSSHELL用于用FILLFORM填充的用途，其中CAPSSHELL和FILLFORM如本文以及其所有实施例所定义。

FILLFORM可以包括0.05wt％至100wt％，优选地0.5wt％至90wt％，更优选地1wt％至50wt％，甚至更优选地5wt％至30wt％的量的ACTINGR，wt％基于干燥FILLFORM的重量。

要被填充到CASPSSHELL中的ACTINGR的候选物的药物或API的实例是通常用于DPI应用中并且为技术人员所知的那些，如来自以下种类：粘液溶解剂、支气管扩张剂、皮质类固醇、黄嘌呤衍生物、白三烯拮抗剂、蛋白质或肽和其混合物。

本发明的另外的主题是一种CAPSSHELL在干粉吸入器中的用途，其中CAPSSHELL如本文以及其所有实施例所定义。

对于CAPSSHELL在干粉吸入器中的这种用途，填充有FILLFORM的呈胶囊形式的CAPSSHELL用于干粉吸入器中，以用于在干粉吸入器作用期间分配FILLFORM。通过干粉吸入器对CAPSSHELL的作用，将FILLFORM从CAPSSHELL中释放。FILLFORM的释放为患者提供了吸入FILLFORM。

本发明的另外的主题是一种干粉吸入器，其具有插入在所述干粉吸入器中的CAPSSHELL，优选地其中CAPSSHELL填充有FILLFORM，其中CAPSSHELL和FILLFORM如本文以及其所有实施例所定义。

实例

本说明书中使用的材料、设备、方法和另外的缩写

CC 氯化钙为二水合氯化钙，CaCl₂.2H₂O，CAS 10035-04-8，产品22317.297，滴定度99.8％，来自比利时鲁汶3001VWR国际bvba公司(VWR International bvba,3001Leuven,Belgium)

HPMC 羟丙基甲基纤维素，也被称为羟丙甲纤维素，等级2906，METHOCEU"'FS优质LV羟丙基甲基纤维素(METHOCEU"'FS Premium LV Hydroxypropyl Methylcellulose)，瑞士的陶氏化学公司(The Dow Chemical Company,SWITZERLAND)，29.5％甲氧基，6.2％羟基丙氧基

乳糖共混物可以Respitose ML001的形式从德国戈赫47568的DFE制药公司(DFEpharma,47568Goch,Germany)获得的一定质量的吸入用乳糖：d10或4微米，D50为49微米并且d90为169微米，粒度分布数据从Murphy,Seamus.(2014).“了解DPI装置和乳糖类型对来自装置的输出的影响(UNDERSTANDING THE AFFECT OF DPIDEVICE AND LACTOSE TYPE ONTHE OUTPUT FROM A DEVICE)”,《气雾剂药物和肺部药物递送杂志(Journal of AerosolMedicine and Pulmonary Drug Delivery)》.27.A16-A16中获得。

LOD 干燥失重

设备

1台梅特勒·托利多AB204型天平

1个Memmert U40型干燥烘箱

1个铝制容器

程序

要测量LOD，请执行以下操作：

在预先称重的铝制容器中称重1+/-0.001g胶囊材料

将容器放置在温度设定为100℃至105℃的干燥烘箱中，并用金属丝网覆盖容器

在100℃至105℃的温度下储存并干燥18小时

在配备有干燥剂的干燥器中冷却，并且然后在最多30分钟之后称重胶囊

计算干燥失重占原始重量的百分比

如有必要，重复3次，并评估LOD测定的准确度。

PR 粉末保留率

SD 标准偏差

SML 山梨醇酐单月桂酸酯，Glycomul L KFG(非GMO)/SCHL-470LB，酸值6，颜色加德纳1963为16，羟值358，皂化值165，水含量按瑞士菲斯普3930的龙沙公司(Lonza,3930Visp,Switzerland)的KF 1.3

RF10 SOLEC(TM)RF-10标准油菜籽卵磷脂液，酸值28.60，丙酮不溶物62.80％，瑞士萨康内克斯的舒莱公司(Solae Europe,S.A.,2,1218Le Grand Saconnex,Switzerland)

管测试仪辉瑞公司胶囊部(Capsugel)，＝内部开发：

方法：

胶囊的断裂和弹性行为是通过其对管的冲击测试的阻力测量的。

程序

1.在干燥器中进行测试之前，将胶囊储存五天。

可用的储存条件有：10％ RH、23％ RH、33％ RH、45％ RH

将50粒胶囊在每种情况下储存在打开的盒子中。此后将其封闭以避免与周围大气的任何水分交换。

2.将胶囊水平放置在平坦表面上。

3.将100g的砝码放在管中。

4.将管放置在胶囊上，并推动闩以释放砝码。

5.对50粒胶囊进行测试。

在选定RH下平衡之后，使用封闭的盒子储存，并且不要同时取出每50粒胶囊(以避免重新吸收任何湿度)。

记录破损的主体、帽或胶囊(主体和帽)数量。

管测试仪和测试方法公开于M.Sherry Ku等人,“新羟丙甲纤维素胶囊的性能鉴定：第I部分.Vcaps

和明胶胶囊的物理、机械和可加工性质量属性的比较评估(Performance qualification of a new hypromellose capsule:PartI.Comparative evaluation of physical,mechanical and processability qualityattributes of Vcaps

and gelatin capsules)”,《国际药学研究杂志(International Journal of Pharmaceutics)》,第386卷,第1-2期,2010年2月15日,第30-41页,第2.5章.机械强度评估

天平 XPE205DR，梅特勒-托利多AG

脆碎度检测仪德国朗根63225的ERWEKA有限责任公司(ERWEKA GmbH,63225Langen,Germany)的脆性/磨损测试仪TAR

DUSA 剂量单位采样设备，一种测试吸入产品的设备，配备有临界流量控制器，产品型号名称为TPK 2000、HCP5真空泵、过滤器PALLFLEX 47mm和DFM 2000流量计，科普利科学公司(Copley Scientific)，也称为科普利科学公司干粉吸入器的DDU(所递送的剂量均一性)设备

SEM 扫描电子显微镜FlexSEM 1000

实例1：CC熔体的制备

步骤1：HPMC熔体(HPMCMIX)的制备

制备HPMC熔体的化合物列表：

HPMC：20.55wt％

水 79.45wt％

通过用80℃至85℃的其中装入有HPMC并混合的水填充容器来制备HPMC熔体。然后将容器冷却至10℃至20℃以使HPMC溶解。在10℃至20℃下持续一小时之后，将HPMC熔体加热至并维持处于29℃以用于另外的用途。

步骤2：CaCl₂.2H₂O(CCMIX)溶液的制备

在200rpm的搅拌下，将CaCl₂.2H₂O添加到80℃的水中。

步骤3：CC熔体(DIPMIX)的制备

CC熔体是根据步骤1制备的HPMC熔体和根据步骤2制备的CaCl₂.2H₂O溶液的混合物。

将CaCl₂.2H₂O溶液与根据步骤1制备的HPMC熔体混合，由此提供CC熔体。

以这种方式制备三种CC熔体CC-A^*熔体、CC-A^**和CC-B熔体，以这种方式制备第四种熔体CC-A熔体，这些CC熔体的量在表1中给出。

CaCl₂ MW＝110.98g/mol

CaCl₂.2H₂O MW＝147.01g/mol

CaCl₂重量：

CC-A：503.41g^*(110.98/147.01)＝380.03g

CC-A*：503.41g^*(110.98/147.01)＝380.03g

CC-A**：497.05g^*(110.98/147.01)＝375.23g

CC-B：59.59g 20wt％＝11.918g CaCl₂.2H₂O

11.918g^*(110.98/147.01)＝9.0g

基于HPMC+CaCl₂的重量的CaCl₂的ppm：

CC-A：380.03g/(57'540g+380.03g)^*1'000'000＝6'561ppm

CC-A^*：380.03g/(59'820g+380.03g)^*1'000'000＝6'313ppm

CC-A^**：375.23g/(49'530g+375.23g)^*1'000'000＝7'519ppm

CC-B：4'500g 20.55wt％＝924.75g HPMC

9.0g/(924.75g+9.0g)^*1'000'000＝9'639ppm

基于HPMC的重量的CaCl₂的ppm：

CC-A：380.03g/57'540g^*1'000'000＝6'605ppm

CC-A^*：380.03g/59'820g^*1'000'000＝6'353ppm

CC-A^**：375.23g/49'530g^*1'000'000＝7'576ppm

CC-B：9.0g/924.75g^*1'000'000＝9'732ppm

实例2：CC壳和CC胶囊以及HPMC壳和HPMC胶囊的制备

根据实例1制备的相应CC熔体CC-A^*和CC-B以及根据实例1步骤1制备的HPMC熔体用于通过常规的模制浸渍，即通过将温度为55℃的不锈钢模具销分别浸渍到温度为29℃的相应CC熔体或HPMC熔体中来产生胶囊大小为3且目标重量标准(胶囊重量为47+/-3mg)的呈胶囊半体(主体和帽)形式的CC壳和HPMC壳。在模具销上形成膜。在50℃至60℃和30％ RH至40％ RH下使模具销上的膜一次干燥15分钟至20分钟，并在50℃至60℃和25％ RH至30％RH下使其二次干燥30分钟之后，分别获得CC胶囊半体和HPMC胶囊半体。

胶囊总是通过将一个帽与一个主体连接在一起而组装得到。

实例3：胶囊的测试-机械性能

根据实例2制备的胶囊的断裂行为是通过其对用管测试仪进行的冲击测试的阻力测量的。在准备测试时，将胶囊在以下四种储存条件下在干燥器中储存平衡五天：10％ RH、23％ RH、33％ RH和45％ RH，以便获得LOD不同的胶囊。每个RH值测试的胶囊数量为50个，并记录破损主体或破损帽的数量。破损胶囊的百分比呈现于表2中。

(1)表2中的值表示3个单独测试的平均值±标准偏差。

当CaCl₂的量太高时，机械性能恶化。

实例4：胶囊测试-胶囊中的粉末保留率PR

为了测定胶囊中的残留粉末，使用来自科普利科学公司的DUSA设备。通过在23％RH、33％ RH、45％ RH和50％ RH在干燥器中储存，将胶囊平衡至不同的LOD。根据实例2制备的十个胶囊填充有25+/-1mg乳糖共混物。将这十粒填充有乳糖共混物的胶囊放置在容积为25ml的带盖塑料瓶中，并在脆碎度检测仪TAR中翻滚100次。DUSA装置用于清空胶囊。根据USP药典(USP Pharmacopea)指南第601节，标题为“对来自干粉吸入器的所递送的剂量进行采样(Sampling the Delivered Dose from Dry Powered Inhalers)”的设备B，对其设置进行了调整；使用流量参数为100升/分钟并且抽吸时间为2.4秒的两个泵，以便与如所引用的USP药典指南第601节所要求的从吸入器中抽出的4L空气体积相匹配。在总共十粒胶囊中，测定了使用DUSA装置填充粉末(Wempty)之前和将其排空(Wemptied)之后的重量。还记录了填充到这十粒胶囊中的粉末总量(Wpowder)。PR是残留粉末的百分比，并由等式EQ1测定：

EQ1:PR％＝100^*[(Wemptied-Wempty)/Wpowder]

结果表示3个样品的平均值和标准偏差SD，对总共10个胶囊中的每一个进行测试，并在表3中给出：

(^*)LOD为5.0至5.5的胶囊样品是在没有预先平衡的情况下通过在限定RH下的干燥器中进行任何储存，而不是使其在实验室中存在的RH(约50％ RH)和约22℃的温度下静置来获得的，并且给定的LOD是通过这种处理获得的LOD。

图3示出了表3数据中PR值与LOD的图形表示。单独值以黑色显示，并且平均值以灰色显示。

▲三角形：由CC-A^*熔体制成的胶囊由三角形表示。

●圆点：由CC-A^**熔体制成的胶囊由圆点表示。

■正方形：由CC-B熔体制成的胶囊由正方形表示。

◆菱形：用于US 5,626,871实例17的胶囊(基本上由羟丙基甲基纤维素构成的医用硬胶囊[组成：93重量份羟丙基甲基纤维素，由Shinetsu Kagaku生产的“TC-5R”；1重量份角叉菜胶；1重量份氯化钾；5重量份水])由正方形表示。

○圆圈：HPMC胶囊通过三角形表示。

结果：

·与由CC-A^*熔体和CC-A^**熔体制成的胶囊相比，HPMC胶囊显示出最高的平均PR值。

·与US 5,626,871实例17中使用的具有胶凝剂的胶囊相比，由CC-A^*熔体和CC-A^**熔体制成的胶囊显示出相当或更好的PR值。

·与由HPMC熔体制成的胶囊相比，由CC-A^*熔体和CC-A^**熔体制成的胶囊始终显示出更低的平均PR值。

实例5：胶囊测试-在DUSA测试之后的胶囊内表面的SEM成像

根据实例2制备并如实例4所描述地在50％ RH在干燥器中储存的LOD为4.5至5.0的CC-A^*胶囊和HPMC胶囊也使用粉末进行测试，所述粉末通过在药店购买呈填充有粉末的胶囊形式的可公开获得的药物并提取此粉末并将其填充到胶囊中而获得。然后在如实例4中所描述的DUSA设备的作用下清空胶囊，并通过视觉检查确定任何残留粉末。视觉检查显示出，与HPMC胶囊相比，CC-A^*胶囊中含有的粉末含量显著更少。

HPMC胶囊的PR为0.6％，并且CC-A^*胶囊的PR为0.11％。

图1示出了在DUSA设备的作用下在将粉末从胶囊中排空之后，一个此类CC-A^*胶囊的内表面上的残留粉末的SEM照片；所以胶囊壳的成膜聚合物是HPMC，并且胶囊壳含有CaCl₂。

图2：示出了在DUSA设备的作用下在将粉末从胶囊中排空之后，胶囊的内表面上的残留粉末的SEM照片；胶囊壳的成膜聚合物是HPMC，并且胶囊壳不含CaCl₂。

显然，图1示出的粉末颗粒数量比图2的粉末颗粒数量少得多。

实例6：胶囊测试-穿刺测试

用由CC-A^*熔体制成的胶囊和用于US 5,626,871实例17的胶囊(基本上由羟丙基甲基纤维素构成的医用硬胶囊[组成：93重量份羟丙基甲基纤维素，由Shinetsu Kagaku生产的“TC-5R”；1重量份角叉菜胶；1重量份氯化钾；5重量份水])完成穿刺测试。

穿刺测试方案：

·将胶囊(N＝15)在23％ RH和45％ RH储存条件下的干燥器中平衡5天。

·使用Plastiape的RS01干粉吸入器(意大利奥斯纳戈的Plastiape S.p.a.公司(Plastiape S.p.a.con socio unico,Osnago,Italy))进行穿刺测试。

·将胶囊放置在吸入器腔室内部，并通过同时将吸入器的两个侧针推动到胶囊上来对胶囊进行穿刺。

一旦被穿刺，就对胶囊逐个进行视觉检查，并鉴定不符合条件的胶囊，所述胶囊的盖没有被刺穿，或者胶囊的盖或其一些部分脱离，从而导致通过吸入将一些胶囊颗粒与粉末一起沉积在患者体内的风险。

对已分选的胶囊进行计数，并以所分析的胶囊总数的百分比表示，结果给出在表6中。

与US 5,626,871实例17中使用的具有胶凝剂的胶囊相比，由CC-A^*熔体和CC-A^**熔体制成的胶囊在穿刺测试中显示出显著更好的性能，没有观察到不符合条件的胶囊。

在添加剂的情况下的比较实例

添加剂熔体和其胶囊的制备

测试了替代CaCl₂.2H₂O的两种其它添加剂。

所述添加剂为：

·山梨糖醇单月桂酸酯SML

·油菜籽卵磷脂RF10

相对于HPMC的重量，相应熔体中添加剂的含量为5000ppm，并且相应熔体是根据实例1的程序制备的，不同之处在于步骤2，并且量在表4中给出，并且在步骤3中，使用添加剂的相应分散体替代CaCl₂.2H₂O溶液。

步骤2：添加剂的分散剂的制备

将添加剂添加到水中，并通过Ultra-Turrax，IKA T25以8000至9000rpm的速度均质化5分钟。

在添加到HPMC熔体中之前，将SML分散体静置，直到泡沫消失，而RF10分散体直接使用，不需要静置，因为没有泡沫形成。

添加剂熔体的制备提供了以下两种熔体：RF10熔体和SML熔体。用这两种添加剂熔体，然后根据如实例2所描述的浸渍模制方法制备添加剂胶囊壳。

对由添加剂熔体制备的添加剂胶囊进行的测试-胶囊中的粉末保留率PR

根据实例4中所描述的方法测试LOD(％)为5.0至5.5的添加剂胶囊的PR。如备注下(^*)所描述，获得5.0％至5.5％的LOD。表5示出了PR值。

Claims

1.一种胶囊壳CAPSSHELL，其包括HPMC和CaCl₂；

CAPSSHELL不含胶凝剂；

CAPSSHELL不含胶凝剂与胶凝助剂的组合。

2.根据权利要求1至3中一项或多项所述的CAPSSHELL，其中

所述HPMC选自由以下组成的组：

3.根据权利要求1所述的CAPSSHELL，其中

所述HPMC的甲氧基含量为27.0％至30.0％(w/w)。

4.根据权利要求1或2所述的CAPSSHELL，其中

所述HPMC的羟基丙氧基含量为4.0％至12.0％(w/w)。

5.根据权利要求1至4中一项或多项所述的CAPSSHELL，其中

所述HPMC是HPMC 2906、HPMC 2910或其混合物。

6.根据权利要求1至5中一项或多项所述的CAPSSHELL，其中

CAPSSHELL含有3'500ppm至9'000ppm的CaCl₂，其中所述ppm基于CAPSSHELL中包括的HPMC的重量。

7.根据权利要求1至6中一项或多项所述的CAPSSHELL，其中

CAPSSHELL含有4'000ppm至9'000ppm的CaCl₂，其中所述ppm基于CAPSSHELL中包括的HPMC的重量。

8.根据权利要求1至7中一项或多项所述的CAPSSHELL，其中

CAPSSHELL含有70wt％或更多的HPMC，其中所述wt％基于干燥CAPSSHELL的重量。

9.根据权利要求1至8中一项或多项所述的CAPSSHELL，其中

CAPSSHELL包括一种或多种添加剂ADD，ADD可以是粘度调节剂、消泡助剂、增塑剂、润滑剂、着色剂、溶剂、溶剂助剂、表面活性剂、分散剂、增溶剂、稳定剂、矫味剂、甜味剂、吸收剂、吸附剂、粘附剂、抗氧化剂、抗菌剂、防腐剂、干燥剂、调味剂、香料、pH调节剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、控释剂、酸、盐或其混合物。

10.根据权利要求1至8中一项或多项所述的CAPSSHELL，其中

干燥CAPSSHELL由HPMC和CaCl₂组成。

11.根据权利要求1至8中一项或多项所述的CAPSSHELL，其中

干燥CAPSSHELL由99.4wt％至99.35wt％的HPMC和0.6wt％至0.66wt％的CaCl₂组成，其中HPMC和CaCl₂的量加起来为100wt％，其中所述wt％基于干燥CAPSSHELL的重量。

12.根据权利要求1至9中一项或多项所述的CAPSSHELL，其中

干燥CAPSSHELL由HPMC、CaCl₂和着色剂组成。

13.一种用于制备CAPSSHELL的方法，其中

CAPSSHELL是通过用于由混合物DIPMIX形成胶囊壳的工艺PROCFORMCAPS来形成的，DIPMIX是含有CaCl₂和HPMC的水；

其中CAPSSHELL如权利要求1所定义。

14.根据权利要求13所述的用于制备CAPSSHELL的方法，其中

PROCFORMCAPS是挤出模制、注射模制、浇铸或浸渍模制。

15.根据权利要求13或14所述的用于制备CAPSSHELL的方法，其中

PROCFORMCAPS是浸渍模制。

16.根据权利要求15所述的用于制备CAPSSHELL的方法，其中

所述浸渍模制包括以下步骤：

(1)将用于CAPSSHELL的第一半的模具销浸渍到DIPMIX中；

(4)从所述模具销上取出CAPSSHELL的所述半部；

其中CAPSSHELL如权利要求1所定义，并且DIPMIX如权利要求13所定义；并且其中

CAPSSHELL包括两个部分，所述两个部分被称为CAPSSHELL的帽和主体；

17.一种CAPSSHELL，其填充有包括活性成分ACTINGR的调配物FILLFORM，ACTINGR可以选自由活性药物成分、药物和其混合物组成的组；

其中CAPSSHELL如权利要求1至12中一项或多项所定义。

18.一种CAPSSHELL用于用FILLFORM填充的用途，其中CAPSSHELL如权利要求1所定义，并且FILLFORM如权利要求17所定义。

19.一种CAPSSHELL在干粉吸入器中的用途，其中CAPSSHELL如权利要求1至12和17中一项或多项所定义。

20.一种干粉吸入器，其具有插入在所述干粉吸入器中的CAPSSHELL，其中CAPSSHELL如根据权利要求1至12和17中一项或多项所定义。