ES2949238T3 - Cápsula de HPMC con retención de polvo reducida - Google Patents

Abstract

La invención describe cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que contienen una pequeña cantidad de CaCl2, que muestran una retención de polvo reducida cuando se usan en inhaladores de polvo seco (DPI), y un método para fabricarlas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Cápsula de HPMC con retención de polvo reducida

La invención describe cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que contienen una pequeña cantidad de CaCl₂ , que muestran una retención de polvo reducida cuando se usan en inhaladores de polvo seco (DPI), y un método para fabricarlas.

Antecedentes de la invención

Las cápsulas se usan en la industria farmacéutica para permitir la administración oral de fármacos o para administrar polvo para inhalación. En este último caso, la cápsula se perfora mediante el uso de un dispositivo de inhalación adecuado y el polvo se inhala por la boca o, en ocasiones, por la nariz.

El documento núm. US 2015/0231344 A1 describe un sistema inhalador de polvo seco que comprende una cápsula de HPMC rellenado con una formulación en polvo que contiene un ingrediente activo micronizado y un dispositivo inhalador de polvo seco de dosis única especialmente adaptado a dicha cápsula. [0011] Menciona que alguna cantidad de fármaco seguirá estando presente en la cápsula después de la inhalación.

El documento núm. US 5,626,871 describe cápsulas para usar en la administración intratraqueobronquial del polvo contenido en estas cápsulas. Las cápsulas están compuestas por HPMC, el agente gelificante carragenano y el auxiliar de gelificación K+, añadido como KC1, como se describe en el Ejemplo 17.

La HPMC es un polímero que gelifica a la inversa en comparación con un polímero formador de película convencional tal como la gelatina: Puede disolverse completamente a temperatura ambiente y gelifica solo a temperaturas elevadas, mientras que la gelatina gelifica a temperatura ambiente y se disuelve a temperaturas elevadas. Las cápsulas de HPMC, que se producen mediante el uso de la técnica de gelificación convencional, es decir, a temperatura ambiente, requieren un agente gelificante para gelificarse a dicha temperatura ambiente.

Los agentes gelificantes típicos se conocen por los expertos en la técnica y pueden ser goma gellan, carragenano, goma konjac, goma xantano y goma guar y similares.

Los agentes gelificantes a menudo se usan en combinación con un auxiliar de gelificación, que suele ser un catión tal como el potasio o el calcio. El auxiliar de gelificación mejora la capacidad gelificante del agente gelificante.

El documento núm. CN 189846851 A describe tales cápsulas de HPMC que se preparan con la ayuda de un agente gelificante mediante el uso de la técnica de gelificación convencional. El agente gelificante es goma gellan en los Ejemplos 1,2 y 3 y goma konjac en los Ejemplos 4, 5 y 6. Otros agentes gelificantes se mencionan en la descripción en [0012].

Los cationes en forma de sus sales, que se describen en los ejemplos, tales como las sales de potasio y específicamente de calcio, sirven como auxiliares gelificantes.

El documento núm. CN 106166143 B describe dichas cápsulas de HPMC que se preparan con la ayuda de un agente gelificante mediante el uso de la técnica de gelificación convencional. Los agentes gelificantes mencionados en los ejemplos son goma gellan, carragenano y pectina.

Los cationes en forma de sus sales, que se describen en los ejemplos, tales como las sales de potasio y específicamente de calcio, sirven como coagulantes, es decir, como auxiliares gelificantes.

El documento núm. US 5626871 A describe en los Ejemplos 17-21 tales cápsulas de HPMC que se han preparado con la ayuda de un agente gelificante mediante el uso de la técnica de gelificación convencional. El agente gelificante mencionado es el carragenano.

El potasio en forma de su sal cloruro de potasio, que se describe en los ejemplos 17-21, sirve como auxiliar de gelificación.

El documento US 2019/0321301 A1 describe cápsulas resistentes a los ácidos que comprenden pectina y un catión divalente tal como cloruro de calcio en las cubiertas de cápsulas.

El documento US 2017/0087092 A1 describe un método de fabricación de alto rendimiento para cubiertas de cápsulas duras preparadas con HPMC2906, pero sin cloruro de calcio.

Ninguno de los documentos citados anteriormente, solos o combinados, motivan el cambio de las aplicaciones de DPI de cápsulas de HPMC que contienen un agente gelificante a cápsulas de HPMC sin agente gelificante, y menos aún motivan a usar pequeñas cantidades de CaCl₂ en cápsulas de HPMC sin agente gelificante.

Un agente gelificante puede tener un efecto perjudicial sobre el rendimiento de la cápsula, por ejemplo, la presencia de un agente gelificante en las cápsulas de HPM^c puede interferir con los componentes del medio de disolución, tal como los iones, específicamente los cationes, o bien, conducir a cambios y a diferentes perfiles de disolución. Esto no se desea.

Hay un segundo método para gelificar HPMC, que es el método de gelificación térmica, el HPMC se gelifica a temperatura elevada por encima del punto de gelificación de HPMC. En el método de gelificación térmica no se requiere agente gelificante.

Se encontró que las cápsulas de HPMC puras muestran propiedades de retención de polvo menos favorables en comparación con las cápsulas de HPMC que contienen un agente gelificante.

Existía la necesidad de una cápsula de HPMC que no contuviera ningún agente gelificante y que mostrara propiedades de retención de polvo promedio al menos comparables en comparación con las cápsulas de HPMC que contenían un agente gelificante, para excluir cualquier diferencia en las propiedades de disolución provocadas por la interacción de cualquier ion o bien en los medios de disolución con un agente gelificante. Además, las propiedades mecánicas deben ser aceptables para la producción de cápsulas y para su uso.

También deben cumplirse parámetros que son importantes para el funcionamiento de las cápsulas en el uso previsto, es decir, en un equipo DPI, tales como la perforación y apertura de las cápsulas debe funcionar de acuerdo con las necesidades. Así, por ejemplo, la fuerza de punción debe proporcionar una apertura eficaz de las cápsulas sin o al menos con una fragmentación mínima.

Sorprendentemente, el problema se resolvió al añadir una determinada cantidad de CaCl₂ al material de la cubierta de cápsula de HPMC en ausencia de un agente gelificante. Las propiedades de retención de polvo promedio que se muestran en el Ejemplo 4 y en la Figura 3 son mejores que las de las cápsulas de HPMC puras y son al menos comparables, en algunas circunstancias incluso mejores en comparación con las cápsulas de HPMC que contienen un agente gelificante. Las propiedades mecánicas en la prueba de impacto como se muestra en el Ejemplo 3 son equivalentes a las cápsulas de HPMC puras. La prueba de punción que se muestra en el Ejemplo 5 muestra un rendimiento incluso mejor que las cápsulas de HPMC que contienen un agente gelificante.

Abreviaturas y definiciones usadas en esta descripción

API ingrediente farmacéutico activo

cP centipoise, es la centésima parte de un poise, o un milipascal-segundo (mPa-s)

en unidades SI (1 cP = IO-3 Pa-s = 1 mPa-s)

DPI inhalador de polvo seco

HPMC Hidroxipropilmetilcelulosa, también llamada hipromelosa, celulosa, 2-éter metílico de hidroxipropilo; Éter metílico de hidroxipropilcelulosa, [9004- 65-3],

Las definiciones de hipromelosa que se usan en la presente invención se pueden encontrar en: Farmacopea de Estados Unidos

Tipo de Documento: USP y NF

Docld: l_GUID-6A0B0F3C-FA70-433C-AD55-2020BBC64718_4_en-US

Impreso de: https://online.uspnf.com/uspnf/document/l_GUID-6 A0B0F3 C-F A70-43 3 C-AD55 -2020BBC64718_4_en-US

© 2020 USPC

Información de la página:

USP43-NF38 -2279

USP42-NF37 - 2229

USP41-NF36 -2105

RH Humedad relativa: El término "humedad relativa" se usa en la presente descripción para referirse a la relación entre la presión de vapor de agua real a una temperatura determinada y la presión de vapor que se produciría si el aire estuviera saturado con agua a la misma temperatura. Hay muchas tecnologías para instrumentos de medición de humedad conocidas por los expertos en la técnica, todas las cuales darían sustancialmente el mismo valor de RH.

% en peso por ciento en peso o porcentaje en peso

Resumen de la invención

El objetivo de la invención es una cubierta de cápsula CAPSSHELL que comprende HPMC y CaCh; la cantidad de CaCl₂ contenida en CAPSSHELL es de 3’000 a 9’000 ppm basada en el peso de HPMC contenida en CAPSSHELL; CAPSSHELL no contiene un agente gelificante; o

CAPSSHELL no contiene una combinación del agente gelificante con un auxiliar de gelificación, en donde dicho agente gelificante se selecciona del grupo que consiste en: goma de agar, goma guar, goma de algarrobilla (algarrobo), carragenano, pectina, xantano, goma gellan, konjac manano y gelatina; y en donde que dicho agente gelificante es que se selecciona del grupo que consiste en: un catión tal como K+, Na+, Li+, NH⁴+, Ca2+ y Mg2+.

Breve descripción de las figuras

La presente invención se volverá a describir con referencia a las figuras acompañantes, en donde:

Figura 1: muestra una imagen SEM de polvo residual en la superficie interna de una cápsula después de vaciar el polvo de la cápsula por acción del equipo DUSA; por lo que el polímero de formación de película de la cubierta de cápsula era HPMC y la cubierta de cápsula contenía CaCl₂

Figura 2: muestra una imagen SEM de polvo residual en la superficie interna de una cápsula después de vaciar el polvo de la cápsula por acción del equipo DUSA; el polímero de formación de película de la cubierta de cápsula era HPMC y la cubierta de cápsula no contenía CaCl₂

Figura 3: muestra una representación gráfica de los valores de PR frente a LOD de los datos de la Tabla 3.

Descripción detallada de la invención

CAPSSHELL es una cubierta de cápsula para llenar con un polvo que comprende una sustancia que se selecciona del grupo que consiste en un ingrediente farmacéutico activo, un medicamento y una mezcla de los mismos. CAPSSHELL es una cápsula del tipo usada en aplicaciones farmacéuticas o sanitarias.

La HPMC y el CaCl₂ están contenidos en la propia cubierta de cápsula, es decir, en la pared que en realidad forma la cubierta de cápsula. Otra palabra para "formar" puede ser "constituir" o "construir". La HPMC es la sustancia de formación de película que en realidad forma la pared, es decir, que forma la propia cubierta de cápsula; el CaCl₂ está contenido en la HPMC, es decir, el CaCl₂ está contenido en la pared.

La HPMC y el CaCl₂ a los que se refiere la invención no están destinados a estar contenidos en el contenido de la cubierta de cápsula, es decir, en el polvo que se introduce en la cubierta de cápsula, tal como un medicamento en forma de polvo, etc.

Las HPMC adecuadas están disponibles comercialmente.

La HPMC puede tener un contenido de metoxi de 27,0 a 30,0 % (p/p).

La HPMC puede tener un contenido de hidroxipropoxi de 4,0 a 12,0 % (p/p).

Preferentemente, la HPMC puede tener un contenido de metoxi de 27,0 a 30,0 % (p/p) y un contenido de hidroxipropoxi de 4,0 a 12,0 % (p/p).

En la presente invención, los contenidos de metoxi e hidroxipropoxi de HPMC se expresan de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos

Hay diferentes tipos de HPMC. La HPMC puede seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en HPMC 2910 que contiene de aproximadamente 7,0 a 12,0 % de grupo hidroxipropoxi y de aproximadamente 28,0 a 30,0 % de grupo metoxi, HPMC 2906 que contiene de aproximadamente 4,0 a 7,5 % de grupo hidroxipropoxi y de aproximadamente 27,0 a 30,0 % de grupo metoxi, HPMC 2208 que contiene de aproximadamente 4,0 a 12,0 % de grupo hidroxipropoxi y de aproximadamente 19,0 a 24,0 % de grupo metoxi, y HPMC 1828 que contiene de aproximadamente 23,0 a 32,0 % de grupo hidroxipropoxi y de aproximadamente 16,5 a 20,0 % de grupo metoxi.

La HPMC en CAPSSHELL puede ser un tipo de HPMC, también puede ser una mezcla de diferentes tipos de HPMC.

En una modalidad, la HPMC puede ser HPMC 2906, HPMC 2910 o una mezcla de las mismas.

CAPSSHELL puede contener de 3'500 a 9'000 ppm, preferentemente de 4'000 a 9'000 ppm, con mayor preferencia de 4500 a 9000 ppm, aún con mayor preferencia de 4'750 a 9'000 ppm, especialmente de 5'000 a 9'000 ppm, más especialmente de 6'000 a 9000 ppm, más especialmente de 6'000 a 8'000 ppm, en particular de 6'000 a 7'000 ppm, más en particular de 6'000 a 6'500 ppm, de CaCl₂, con las ppm basadas en el peso de HPMC comprendido en CAPSSHELL.

CAPSSHELL puede contener de 3'500 a 7'000 ppm, preferentemente de 4'000 a 7'000 ppm, con mayor preferencia de 4'500 a 7'000 ppm, aún con mayor preferencia de 4'750 a 7'000 ppm, especialmente de 5'000 a 7'000 ppm, más especialmente de 6'000 a 7'000 ppm, aún más especialmente de 6'000 a 6'500 ppm, de CaCl₂ , con las ppm basadas en el peso de HPMC comprendido en CAPSSHELL.

En otra modalidad, CAPSSHELL puede contener de 3'500 a 6'500 ppm, preferentemente de 4'000 a 6'500 ppm, con mayor preferencia de 4'500 a 6'500 ppm, aún con mayor preferencia de 4'750 a 6'500 ppm, especialmente de 5'000 a 6'500 ppm, más especialmente de 6'000 a 6'500 ppm, de CaCl₂ , con las ppm basadas en el peso de HPMC comprendido en CAPSSHELL.

CAPSSHELL puede contener 70 % en peso o más, preferentemente 80 % en peso o más, con mayor preferencia 90 % en peso o más, aún con mayor preferencia 95 % en peso o más, especialmente 97,5 % en peso o más, más especialmente 99 % en peso o más, aún más especialmente 99,3 % en peso o más, en particular 99,35 % en peso o más, de HPMC, con el % en peso basado en el peso de CAPSSHELL seco.

El límite superior de HPMC es 99,65 % en peso, con el % en peso basado en el peso de CAPSSHELL seco.

En una modalidad, el CAPSSHELL seco consiste en HPMC y CaCl₂.

En una modalidad, CAPSSHELL consiste en HPMC, CaCl₂ y agua residual, preferentemente con las posibles cantidades de CaCl₂ basadas en el peso de HPMC contenido en CASPSHELL como se describe en la presente descripción, también con todas sus modalidades.

En una modalidad, el CAPSSHELL seco consiste en 99,4 a 99,35 % en peso de HPMC y de 0,6 a 0,66 % en peso de CaCl₂ , con las cantidades de HPMC y CaCl₂ añadidas hasta el 100 % en peso, con el % en peso basado en el peso de CAPSSHELL seco.

En una modalidad, CAPSSHELL es una cubierta de cápsula dura.

El grosor de la pared de CAPSSHELL se conoce por el experto en la técnica, un valor típico puede ser de alrededor de 100 micrómetros, un intervalo típico puede ser de 60 a 150 micrómetros.

Los tamaños típicos de CAPSSHELL se conocen por los expertos en la técnica y pueden expresarse, por ejemplo, en los tamaños 00, 0, 1, 2 o 3.

CAPSSHELL contiene agua residual. El agua residual puede provenir del proceso de producción que usa una mezcla acuosa para preparar CAPSSHELL, por lo que el agua en CAPSSHELL es típicamente agua residual que permanece en CAPSSHELL después del secado, y también puede provenir de la humedad de la atmósfera, esencialmente del aire, que rodea CAPSSHELL. El contenido típico de agua residual en CAPSSHELL es 14 % en peso o menos, preferentemente 10 % en peso o menos, con mayor preferencia 9 % en peso o menos, aún con mayor preferencia 7 % en peso o menos; el % en peso se basa en el peso de CAPSSHELL.

Los intervalos típicos para el contenido de agua residual en CAPSSHELL pueden ser de 0 a 14 % en peso, preferentemente de 1 a 14 % en peso, aún con mayor preferencia de 2 a 14 % en peso, especialmente de 2 a 10 % en peso, más especialmente de 2 a 9 % en peso, aún más especialmente de 2 a 7 % en peso, de agua, el % en peso se basa en el peso de CAPSSHELL.

CAPSSHELL no contiene un agente gelificante, GELAGE, o una combinación de un agente gelificante, GELAGE, con un auxiliar de gelificación, GELAID.

Los agentes gelificantes, GELAGE, y las combinaciones de un agente gelificante, GELAGE, con un auxiliar de gelificación, GELAID, usados en la fabricación de cápsulas se conocen por los expertos en la técnica.

Los agentes gelificantes típicos, GELAGE, se conocen por los expertos en la técnica, tales como goma de agar, goma guar, goma de algarrobilla (algarrobo), carragenano, pectina, xantano, goma gellan, konjac manano o gelatina. Una auxiliar de gelificación típica, GELAID, que puede usarse en combinación con un agente gelificante, GELAGE, se conoce por los expertos en la técnica y puede ser un catión tal como K+, Na+, Li+, NH⁴+, Ca2+ o Mg2+.

CAPSSHELL puede, adicionalmente de HPMC y CaCl₂ , comprender uno o más aditivos ADD, ADD puede ser un modificador de la viscosidad, auxiliar antiespumante, plastificante, lubricante, colorante, solvente, auxiliar de solvente, surfactante, dispersante, solubilizante, estabilizador, corrector, edulcorante, absorbente, adsorbente, adherente, antioxidante, antiséptico, conservante, desecante, saborizante, perfume, regulador de pH, aglutinante, humectante, agente desintegrante, agente de control de liberación, ácido, sal o una mezcla de los mismos.

El ADD típico puede ser un modificador de la viscosidad, un auxiliar antiespumante, plastificante, colorante, surfactante, dispersante, antioxidante, regulador de pH, humectante, ácido, sal o una mezcla de los mismos.

El ADD preferido puede ser un modificador de la viscosidad, auxiliar antiespumante, plastificante, colorante, surfactante, dispersante, antioxidante, regulador de pH, humectante, sal o una mezcla de los mismos.

El plastificante puede ser glicerol, propilenglicol, sorbitol o lecitina. Para evitar una suavidad excesiva, el contenido de plastificante no debe ser demasiado alto, tal como hasta el 2 % en peso, preferentemente hasta el 1 % en peso, el % en peso se basa en el peso de CAPSSHELL seco.

El colorante puede ser un pigmento, tal como TiO² o un tinte.

La cantidad típica de pigmento o colorante puede ser de 0,01 a 10 % en peso, preferentemente de 0,01 a 5 % en peso, con mayor preferencia de 0,01 a 2,5 % en peso, aún con mayor preferencia de 0,01 a 1 % en peso, el % en peso en el peso se basa en el peso de CAPSSHELL seco.

El dispersante puede ser laurilsulfato de sodio, sorbitán o lecitina.

El antioxidante puede ser ácido ascórbico.

El ácido puede ser ácido acético.

La cantidad típica de ácido puede ser de 0,025 a 0,75 % en peso, preferentemente de 0,04 a 0,6 % en peso, el % en peso se basa en el peso de HPMC.

El contenido posible de cualquier ADD en CAPSSHELL puede ser de 0,025 a 29,65 % en peso, preferentemente de 0,04 a 22 % en peso, el % en peso se basa en el peso total de CAPSSHELL seco.

En una modalidad, el CAPSSHELL seco consiste en HPMC, CaCl₂ y colorante.

En una modalidad, el CAPSSHELL seco consiste en HPMC, CaCl₂ y pigmento.

En una modalidad, CAPSSHELL consiste en HPMC, CaCl₂ , agua residual y opcionalmente un pigmento, preferentemente con las posibles cantidades de CaCl₂ basadas en el peso de HPMC contenido en CASPSHELL como se describe en la presente descripción, también con todas sus modalidades;

en caso de que un pigmento esté contenido en CAPSSHELL, entonces preferentemente con las posibles cantidades de HPMC basadas en el peso de CASPSHELL seco como se describe en la presente descripción, también con todas sus modalidades.

Otro objetivo de la invención es un método para la preparación de CAPSSHELL, en donde CAPSSHELL se forma mediante un proceso PROCFORMCAPS para formar una cubierta de cápsula a partir de una mezcla DIPMIX, DIPMIX es agua que contiene CaCl₂ y HPMC; con CAPSSHELL como se define en la presente descripción, también con todas sus modalidades.

Preferentemente, CaCl₂ está presente en DIPMIX en forma de su solución en el agua.

Preferentemente, la HPMC está presente en DIPMIX en forma de su solución en el agua.

DIPMIX también se denomina a un fundido por el experto en la técnica.

PROCFORMCAPS puede ser cualquier proceso convencional para formar cubiertas de cápsulas conocido por el experto en la técnica, tales como moldeo por extrusión, moldeo por inyección, fundición o moldeo por inmersión, preferentemente moldeo por inmersión.

El moldeo por inmersión también puede llamarse recubrimiento por inmersión.

CAPSSHELL hecho por moldeo por inmersión comprende dos partes de una cubierta de cápsula, las dos partes se denominan tapa y cuerpo. Estas dos partes a menudo también se denominan dos mitades, pero no necesariamente deben tener el mismo tamaño y cada una de ellas no necesariamente debe tener exactamente la mitad del tamaño de CAPSSHELL. La tapa y el cuerpo son dos partes separadas. Cuando se unen forman la cápsula, o la cubierta de cápsula, que puede estar vacía o llena. Las palabras "cápsula" y "cubierta de cápsula" se suelen usar indistintamente. El término cubierta se refiere generalmente al polímero en forma de cápsula que forma la película que nuevamente forma la pared de la cubierta, que nuevamente es la cubierta, por lo que el polímero en forma de cápsula también se denomina cubierta. La tapa puede obtenerse a partir de un pasador de molde que tenga la respectiva forma geométrica complementaria a la forma deseada de la tapa. El cuerpo puede estar formado por un pasador de molde que tenga la respectiva forma geométrica complementaria a la forma deseada del cuerpo. Mediante el uso del pasador de molde respectivo en el moldeo por inmersión se obtiene la tapa o el cuerpo.

Por lo tanto, CAPSSHELL puede comprender dos partes, la tapa y el cuerpo. Dicha tapa y cuerpo se acoplan telescópicamente para proporcionar CAPSSHELL. Típicamente, la tapa y el cuerpo tienen cada uno dos regiones, una región en forma de cúpula, que es el extremo cerrado de la tapa o del cuerpo respectivamente, y una región en forma esencialmente cilíndrica, que se extiende desde la región en forma de cúpula y que termina con el extremo abierto de la tapa o del cuerpo respectivamente.

La región en forma esencialmente cilíndrica de la tapa, o al menos parte de ella, puede engancharse telescópicamente con la región en forma esencialmente cilíndrica del cuerpo, o al menos con parte de ella. Es esencialmente una inserción del cuerpo en la tapa o viceversa. Esta inserción es típicamente un deslizamiento de la tapa sobre el cuerpo o viceversa. Típicamente, la tapa se desliza sobre el cuerpo. De esta manera, la región en forma esencialmente cilindrica del cuerpo, o al menos parte de esta región del cuerpo, se encuentra dentro de la región en forma esencialmente cilíndrica de la tapa, o al menos dentro de una parte de esta región de la tapa. De modo que las regiones esencialmente cilíndricas de la tapa y el cuerpo se deslizan sobre la otra, según sea el caso. Entonces típicamente, el cuerpo se inserta en la tapa, es decir, el cuerpo se desliza dentro de la tapa. El acoplamiento telescópico ocurre coaxial con respecto al eje longitudinal de la tapa y el cuerpo.

Entonces, la tapa y el cuerpo acoplados telescópicamente son la cápsula.

Es necesario proporcionar DPIMIX para el moldeo por inmersión.

El moldeo por inmersión comprende las etapas de:

(1) sumergir un pasador de molde para la primera mitad de CAPSSHELL en DIPMIX;

(2) retirar el pasador de molde de DIPMIX mientras se permite que se forme una película sobre el pasador de molde;

(3) secar dicha película en el pasador de molde que proporciona la primera mitad de CPASSHELL; y

(4) retirar la mitad de CAPSSHELL del pasador de molde;

con CAPSSHELL y DIPMIX como se define en la presente descripción, también con todas sus modalidades. CAPSSHELL comprende dos partes, las dos partes se llaman la tapa y el cuerpo de CAPSSHELL.

Las etapas de (1) a (4) se realizan con un pasador que proporciona la forma de la tapa y con un pasador que proporciona la forma del cuerpo.

Las etapas de (1) a (4) deben realizarse en el orden en que se presentan.

Después de la preparación de ambas partes de CAPSSHELL, ambas partes se unen entre sí para formar la cápsula. La mitad de una cubierta de cápsula que se elimina del pasador de molde puede tener una longitud aún mayor que la longitud objetivo de la mitad deseada de la cubierta de cápsula, en este caso, la mitad de la cubierta de cápsula en el pasador de molde y después de eliminarla del pasador de molde representa una parte sin mecanizar, y se corta al tamaño deseado para proporcionar la mitad deseada de una cubierta de cápsula en la longitud deseada.

El pasador de molde puede tener una temperatura PINTEMP elevada para el moldeo por inmersión. En una modalidad, tiene una temperatura elevada cuando se sumerge en DIPMIX y mientras la película se seca en el pasador de molde después de la inmersión.

PINTEMP puede estar 1,0 °C o más, preferentemente 5 °C o más, con mayor preferencia 10 °C o más, por encima de la temperatura de gelificación de DIPMIX. Un límite superior de PINTe Mp puede ser de 95 °C. PINTEMP puede elegirse de acuerdo con el tamaño de cápsula deseado.

Los intervalos típicos para PINTEMP pueden ser de 45 a 95 °C, preferentemente de 45 a 80 °C, con mayor preferencia de 45 a 70 °C, aún con mayor preferencia de 50 a 70 °C, especialmente de 50 a 65 °C.

Por lo tanto, antes de la etapa (1), el pasador de molde puede calentarse previamente al PINTEMP deseado.

La temperatura DIPMIXTEMP de DIPMIX durante la inmersión de los pasadores de moldes en DIPMIX puede ser de hasta 1,0 °C, preferentemente de 10 a 1,0 °C, con mayor preferencia de 6 a 1,0 °C, aún con mayor preferencia de 6 a 2 °C, por debajo de la temperatura de gelificación de DIPMIX.

Como un ejemplo para HPMC grado 2906, DIPMIXTEMP puede estar de 10 a 29 °C, preferentemente de 15 a 29 °C, con mayor preferencia de 20 a 29 °C.

El secado de la película sobre el pasador de molde puede realizarse mediante secado al aire. El secado puede realizarse a temperatura elevada con la temperatura por encima de la temperatura de gelificación de DIPMIX. Entonces, la temperatura del aire que se usa para el secado puede estar por encima de la temperatura de gelificación de DIPMIX.

La temperatura del aire para el secado de la película sobre el pasador de molde puede ser de 45 a 90 °C, preferentemente de 45 a 80 °C.

En general la duración de la etapa (3) es de 5 a 60 min.

En general, la etapa (3) se realiza a una RH de 20 a 90 %, preferentemente de 20 a 70 %, con mayor preferencia de 20 a 60 %.

En una modalidad preferida, el secado se realiza como se describe en el documento núm. WO 2008/050205 A1. DIPMIX comprende HPMC y CaCl₂ en cantidades basadas en el peso de DIPMIX seco que son equivalentes a las cantidades de HPMC y CaCl₂ en CAPSSHELL basadas en el peso de CAPSSHELL seco como se define en la presente descripción.

DIPMIX puede comprender de 15 a 25 % en peso, preferentemente de 17 a 23 % en peso, con mayor preferencia de 17,5 a 22,5 % en peso de HPMC, el % en peso se basa en el peso de DIPMIX.

La concentración de HPMC en DIPMIX puede elegirse para obtener una viscosidad de DIPMIX de 1'000 a 3'000 mPa*s, preferentemente de 1'200 a 2'500 mPa*s, con mayor preferencia de 1'600 a 2'000 mPa*s, medida a una temperatura de 10 a 1,0 °C por debajo de la temperatura de gelificación de DIPMIX.

La cantidad de CaCl₂ en DIPMIX basado en el peso de HPMC en DIPMIX corresponde al contenido de CaCl₂ en CAPSSHELL seco.

DIPMIX puede prepararse al mezclar MIX de una mezcla CCMIX, CCMIX es una mezcla de CaCl₂ con agua, con una mezcla Hp Mc M iX, HPMCMIX es una mezcla de HMPC en agua.

CCMIX puede comprender de 15 a 25 % en peso, preferentemente de 17,5 a 22,5 % en peso, de CaCl₂ , el % en peso se basa en el peso de CCMIX.

HPMCMIX puede comprender de 15 a 25 % en peso, preferentemente de 17,5 a 22,5 % en peso, de HPMC, el % en peso se basa en el peso de HPMCMIX.

Las cantidades de HPMCMIX y CCMIX y sus concentraciones y las cantidades de HPMC y de CaCl₂ se calculan y se eligen de tal manera que se proporcionen las cantidades deseadas de CaCl₂ y de HPMC en DIPMIX para proporcionar las cantidades deseadas de CaCl₂ y de HPMC en CAPSSHELL.

Las cantidades de CaCl₂ y de HPMC en DIPMIX seco son equivalentes a las cantidades respectivas en CAPSSHELL seco.

CCMIX se puede preparar al mezclar MIXCC de CaCl₂ con agua.

HPMCMIX puede prepararse al mezclar MIXHPMC de HPMC con agua.

El agua puede estar a una temperatura superior a la temperatura ambiente, preferentemente superior a 60 °C, con mayor preferencia superior a 70 °C. El experto en la técnica puede determinar las temperaturas óptimas. La mezcla de HPMC con agua a una temperatura superior a 60 °C proporciona una dispersión de HPMC en agua. La dispersión puede enfriarse a una temperatura de 10 a 20 °C para lograr la disolución de la HPMC.

La temperatura de gelificación de cualquier solución de HPMC en agua, tales como HPMCMIX o DIPMIX, puede determinarse al medir la viscosidad al calentar progresivamente la solución. La temperatura a la que la viscosidad comienza a aumentar bruscamente se considera como la temperatura de gelificación. Como ejemplo, para una concentración de aproximadamente el 19 % en peso en agua, cualquier HPMC de la invención que cumpla la definición de la USP de HPMC tipo 2906 tiene una temperatura de gelificación de aproximadamente entre 30 y 40 °C. Como ejemplo adicional, para concentraciones entre 15 y 25 % en peso en agua, una HPMC de la invención que cumple la definición de HPMC de la USP con un contenido de hidroxipropoxi de aproximadamente 6 %, tiene una temperatura de gelificación entre aproximadamente 30 y 40 °C.

Otro objetivo de la invención es CAPSSHELL rellenado con una formulación FILLFORM que comprende un ingrediente activo ACTINGR, ACTINGR puede seleccionarse del grupo que consiste en ingrediente farmacéutico activo, medicamento y una mezcla de los mismos; con CAPSSHELL como se define en la presente descripción, también con todas sus modalidades.

FILLFORM puede tener forma de polvo.

Otro objetivo de la invención es el uso de CAPSSHELL para llenar con FILLFORM, con CAPSSHELL y FILLFORM como se define en la presente descripción, también con todas sus modalidades.

FILLFORM puede comprender ACTINGR en una cantidad de 0,05 a 100 % en peso, preferentemente de 0,5 a 90 % en peso, con mayor preferencia de 1 a 50 % en peso, aún con mayor preferencia de 5 a 30 % en peso, el % en peso se basa en el peso de FILLFORM seco.

Los ejemplos de medicamentos o API que son candidatos para ACTINGR para completarse en CASPSSHELL son aquellos que se usan típicamente en aplicaciones de DPI y se conocen por los expertos en la técnica, tales como los de la clase de mucolíticos, broncodilatadores, corticosteroides, derivados de xantina, antagonistas de leucotrienos, proteínas o péptidos, y mezclas de los mismos.

Otro objetivo de la invención es el uso de CAPSSHELL en inhaladores de polvo seco, con CAPSSHELL como se define en la presente descripción, también con todas sus modalidades.

Para este uso de CAPSSHELL en inhaladores de polvo seco, se usa CAPSSHELL en forma de cápsula rellenada con FILLFORM en inhaladores de polvo seco para dispensar FILLFORM durante la acción del inhalador de polvo seco. FILLFORM se libera de CAPSSHELL por la acción del inhalador de polvo seco sobre CAPSSHELL. La liberación de FILLFORM proporciona la inhalación de FILLFORM por parte del paciente

Otro objetivo de la invención es un inhalador de polvo seco con CAPSSHELL insertado en el inhalador de polvo seco, preferentemente con CAPSSHELL rellenado con FILLFORM, con CAPSSHELL y FILLFORM como se define en la presente descripción, también con todas sus modalidades.

Ejemplos

Materiales, equipos, métodos y abreviaturas adicionales usadas en esta descripción

CC Cloruro de calcio como cloruro de calcio dihidrato, CaCl2.2H₂O, CAS 10035-04-8, Producto 22317.297, título 99,8 %, de VWR International bvba, 3001 Leuven, Bélgica HPMC Hidroxipropilmetilcelulosa, también llamada hipromelosa, grado 2906, METHOCEU'" FS Premium LV hidroxipropil metilcelulosa, The Dow Chemical Company, Suiza, 29,5 % de metoxilo, 6,2 % de hidroxipropoxil

lactosa mezcla de lactosa para inhalación en una calidad que puede obtenerse como Respitose ML001 de DFE pharma, 47568 Goch, Alemania: d10 o 4 micrómetros, D50 de 49 micrómetros y d90 de 169 micrómetros, datos de distribución de tamaño de partícula obtenidos de Murphy, Seamus. (2014). COMPRENSIÓN DEL EFECTO DEL DISPOSITIVO DPI Y EL TIPO DE LACTOSA EN LA SALIDA DE UN DISPOSITIVO. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 27. A16-A16.

LOD Pérdida por secado

Equipos

> 1 balanza Mettler Toledo tipo AB204

> 1 horno de secado tipo Memmert U40

> 1 contenedor de aluminio

Procedimiento

Para medir el LOD proceda de la siguiente manera:

> Pesar 1 /-0,001 g de material de cápsulas en un contenedor de aluminio previamente pesado

> Colocar el contenedor en el horno de secado configurado de 100 a 105 °C y recubrir el contenedor con una malla de alambre

> Almacenar y secar durante 18 h de 100 a 105 °C

> Enfriar en un desecador equipado con desecante y luego después de máx.

30 min pesar las capsulas

> Calcular la pérdida por secado como un porcentaje del peso original

> Reproducir 3 veces, si es necesario, y evaluar la precisión de la determinación del LOD. PR retención de polvo

SD desviación estándar

SML Monolaurato de sorbitán, Glycomul L KFG (sin OMG)/SCHL-470LB, índice de acidez 6, Color-Gardner 1963 es 16, índice de hidroxilo 358, índice de saponificación 165, contenido de agua por KF 1,3, Lonza, 3930 Visp, Suiza

RF10 SOLEC(TM) RF-10 Líquido estándar de lecitina de colza, índice de acidez 28,60, insolubles en acetona 62,80 %, Solae Europe, S.A., 2, 1218 Le Grand Saconnex, Suiza Probador de tubos Capsugel, desarrollado internamente:

Método:

El comportamiento de fractura y elasticidad de la cápsula se mide por su resistencia a un ensayo de impacto con un tubo.

Procedimiento

1. Almacenar las cápsulas durante cinco días antes de probarlas en desecadores.

Las condiciones de almacenamiento disponibles son: 10, 23, 33, 45 % de RH Almacenar 50 cápsulas para cada condición en cajas abiertas. Luego cerrar para evitar cualquier intercambio de humedad con la atmósfera circundante.

2. Colocar una cápsula horizontalmente sobre una superficie plana.

3. Poner el peso de 100 g en el tubo.

4. Colocar el tubo en la cápsula y presionar el cierre para liberar el peso.

5. Probar 50 cápsulas.

Usar cajas cerradas para almacenar después del equilibrio con la RH elegida, y no sacar cada 50 cápsulas al mismo tiempo (para evitar que se vuelva a tomar la humedad).

Registrar el número de cuerpo, tapa o cápsula (cuerpo y tapa) rotos.

El probador de tubos y el método de prueba se describen en M. Sherry Ku y otros, "Performance qualification of a new hypromellose capsule: Parte I. Comparative evaluation of physical, mechanical and processability quality attributes of Vcaps Plus®, Quali-V® and gelatin capsules", International Journal of Pharmaceutics, Volumen 386, Números 1-2, 15 Febrero 2010, Páginas 30-41, Capítulo 2.5. Evaluación de la resistencia mecánica

Balanza XPE205DR, Mettler-Toledo AG

Friabilizador Probador de friabilidad/abrasión TAR de ERWEKA GmbH, 63225 Langen, Alemania DUSA Equipo de muestreo de unidades de dosificación, un equipo para probar productos de inhalación, equipado con controlador de flujo crítico que viene con el nombre de modelo de producto TPK 2000, bombas de vacío HCP5, fdter PALLFLEX 47 mm y medidor de flujo DFM 2000, Copley Scientific, también llamado equipo para DDU (Uniformidad de dosis administradas) para inhaladores de polvo seco de Copley Scientific

SEM Microscopio electrónico de barrido FlexSEM 1000

Ejemplo 1: Preparación de la masa fundida de CC

Etapa 1: Preparación de la masa fundida de HPMC (HPMCMIX)

Lista de compuestos para preparar la masa fundida de HPMC:

HPMC: 20,55 % en peso

Agua 79,45 % en peso

La preparación de la masa fundida de HPMC se realizó al llenar el recipiente con agua de 80 a 85 °C en la que se carga y se mezcla la HPMC. Luego, el recipiente se enfrió de 10 a 20 °C para solubilizar la HPMC. Después de una hora de 10 a 20 °C, la masa fundida de HPMC se calienta y se mantiene a 29 °C para su uso posterior.

Etapa 2: Preparación de la solución de CaCh.2H₂O (CCMIX)

Se añadió CaCl2.2H₂O al agua a 80 °C con agitación de 200 rpm.

Etapa 3: Preparación de la masa fundida de CC (DIPMIX)

La masa fundida de CC es una mezcla de la masa fundida de HPMC, preparada de acuerdo con la Etapa 1, y la solución de CaCl2.2H₂O, preparada de acuerdo con la Etapa 2.

La solución de CaCl2.2H₂O se mezcló con la masa fundida de HPMC preparada de acuerdo con la Etapa 1, lo que proporciona de esta manera una masa fundida de CC.

Se prepararon tres masas fundidas de CC, masa fundida de CC-A*, masa fundida de CC-A** y CC-B de esta manera, se preparó una cuarta masa fundida de CC-A fundido de esta manera, se dan las cantidades para estas masas fundidas de CC en la Tabla 1.

MW de CaCͲ =110,98 g/mol

MW de CaCl2.2H₂O = 147,01 g/mol

Peso de CaCh:

CC-A: 503,41 g * (110,98 / 147,01) = 380,03 g

CC-A*: 503,41 g * (110,98 / 147,01) = 380,03 g

CC-A**: 497,05 g * (110,98 / 147,01) = 375,23 g

CC-B: 59,59 g 20 % en peso = 11,918 g CaCl2.2H₂O

11,918 g* (110,98/ 147,01) = 9,0 g

ppm de CaCl₂ basado en el peso de HPMC CaCb:

CC-A: 380,03 g / (57'540 g 380,03 g) * 1 '000'000 = 6'561 ppm

CC-A*: 380,03 g / (59'820 g 380,03 g) * 1 '000'000 = 6'313 ppm

CC-A**: 375,23 g / (49'530 g 375,23 g) * 1 '000'000 = 7'519 ppm

CC-B: 4'500 g 20,55 % en peso = 924,75 g de HPMC

9,0 g / (924,75 g 9,0 g) * 1000000 = 9'639 ppm

ppm de CaCl₂ basado en el peso de HPMC:

CC-A: 380,03 g / 57'540 g * 1 '000'000 = 6605 ppm

CC-A*: 380,03 g / 59'820 g * 1 '000'000 = 6353 ppm

CC-A**: 375,23 g / 49530 g * 1 '000'000 = 7576 ppm

CC-B: 9,0 g / 924,75 g * 1 '000'000 = 9732 ppm (no de acuerdo con la invención)

Ejemplo 2: Preparación de cubierta de CC y cápsulas de CC y de cubierta de HPMC y cápsulas de HPMC

Las respectivas masas fundidas de CC CC-A* y CC-B, preparadas de acuerdo con el ejemplo 1, y la masa fundida de HPMC, preparada de acuerdo con el ejemplo 1, etapa 1, se usaron para producir cubiertas de CC y cubiertas de HPMC en forma de mitades de cápsula (cuerpos y tapas) con tamaño de cápsula 3 y pesos objetivo estándar (peso de la cápsula 47 /- 3 mg) a través de inmersión en molde convencional al sumergir pasadores de moldes de acero inoxidable con una temperatura de 55 °C en la respectiva masa fundida de CC o HPMC respectivamente con una temperatura de 29 °C. Se formó una película sobre los pasadores de moldes. Después del primer secado de la película en los pasadores de moldes a 50 a 60 °C y 30 a 40 % de RH durante 15 a 20 min, y un segundo secado a 50 a 60 °C y 25 a 30 % de RH durante 30 min, se obtuvieron mitades de cápsulas de CC y mitades de cápsulas de HPMC, respectivamente.

Las cápsulas se ensamblaron mediante la unión siempre de una tapa con un cuerpo.

Ejemplo 3: Prueba de cápsula - rendimiento mecánico

El comportamiento a la fractura de las cápsulas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 2, se midió por su resistencia a un ensayo de impacto con un probador de tubos. En la preparación de la prueba, las cápsulas se almacenaron para su equilibrio durante cinco días en cuatro condiciones de almacenamiento en desecadores: 10, 23, 33 y 45 % de RH para obtener cápsulas con diferentes LOD. El número de cápsulas probadas fue de 50 por cada valor de RH y se registró el número de cuerpos rotos o tapas rotas. El porcentaje de cápsulas rotas se presenta en la Tabla 2.

(1) Los valores de la tabla 2 representan la media ± desviación estándar de 3 pruebas separadas.

Cuando la cantidad de CaCl₂ es demasiado alta, el rendimiento mecánico se deteriora.

Ejemplo 4: Pruebas en cápsulas - retención de polvo PR en cápsulas

Para determinar el polvo residual en cápsulas DUSA se usó un equipo de Copley Scientific. Las cápsulas se equilibraron a diferentes LOD almacenándolas en desecadores a 23, 33, 45 y 50 % de R^h . Diez cápsulas, preparadas de acuerdo con el Ejemplo 2, se rellenaron con 25 /- 1 mg de mezcla de lactosa. Estas diez cápsulas rellenadas con mezcla de lactosa se colocaron en una botella de plástico con un volumen de 25 ml con tapa y se voltearon en un friabilizador TAR durante 100 veces. Se usó un dispositivo DUSA para vaciar las cápsulas. Su configuración se ajustó de acuerdo con las directrices de USP Pharmacopea, sección 601, título "Sampling the Delivered Dose from Dry Powered Inhalers", Equipo B; se usaron dos bombas con parámetros de flujo de 100 l/min y tiempo de aspiración de 2,4 s para igualar el volumen de aire de 4 L requerido por la citada directriz USP Pharmacopea sección 601, para ser extraído del inhalador. De este total de diez cápsulas se determinó el peso antes del llenado con polvo (Wvacío) y después del vaciado (Wvaciado) por el dispositivo DUSA. También se registró la cantidad total de polvo que se introdujo en estas diez cápsulas (Wpolvo). PR es el porcentaje de polvo residual y se determinó a partir de la ecuación EQ1:

EQ1: % PR = 100 * [ (Wvaciado - Wvacío) / Wpolvo ]

Los resultados representan la media y la desviación estándar SD de 3 muestras, cada una de un total de 10 cápsulas analizadas y se dan en la Tabla 3:

(*) Las muestras de cápsula con LOD de 5,0 a 5,5 se obtuvieron sin equilibrio previo mediante ningún almacenamiento en desecadores a RH definida; más bien dejándolos reposar en la RH presente en el laboratorio de aproximadamente 50 % de RH y temperatura de aproximadamente 22 °C y el LOD dado fue el que se obtuvo por este tratamiento.

La Figura 3 muestra una representación gráfica de los valores de PR frente al LOD de los datos de la Tabla 3. Los valores individuales se muestran en negro y los valores medios en gris.

▲ Triángulo: Las cápsulas hechas de masa fundida de CC-A* están representadas por un triángulo.

• Viñeta: Las cápsulas hechas de masa fundida de CC-A** están representadas por una viñeta.

■ Cuadrado: Las cápsulas hechas de masa fundida de CC-B están representadas por un cuadrado.

♦ Rombo: Cápsulas que se usaron en el documento núm. US 5,626,871 Ejemplo 17 (cápsulas duras médicas compuestas esencialmente de hidroxipropilmetilcelulosa [composición: 93 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, "TC-5R" producida por Shinetsu Kagaku; 1 parte en peso de carragenano; 1 parte en peso de cloruro de potasio; 5 partes en peso de agua]) están representados por un cuadrado.

o Círculo: Las cápsulas de HPMC están representadas por un triángulo.

Resultados:

• Las cápsulas de HPMC muestran los valores de PR medios más altos en comparación con las cápsulas fabricadas con masa fundida de CC-A* y masa fundida de CC-A**.

• Las cápsulas hechas de masa fundida de CC-A* y masa fundida de CC-A** muestran valores de PR comparables o mejores en comparación con las cápsulas con un agente gelificante usado en el Ejemplo 17 del documento núm. US 5,626,871.

• Las cápsulas hechas de masa fundida de CC-A* y masa fundida de CC-A** muestran valores de PR medios consistentemente más bajos que las cápsulas fabricadas con masa fundida de HPMC.

Ejemplo 5: Pruebas en cápsulas - Imágenes SEM de la superficie interna de las cápsulas después de la prueba DUSA

Las cápsulas de CC-A* y las cápsulas de HPMC con LOD de 4,5 a 5,0, preparadas de acuerdo con el Ejemplo 2 y almacenadas en un desecador al 50 % de RH como se describe en el Ejemplo 4, también se probaron mediante el uso de polvo que se obtuvo al comprar un medicamento disponible públicamente en forma de una cápsula rellenada con polvo en una farmacia y extraer este polvo y rellenarlo en las cápsulas. Luego, las cápsulas se vaciaron por acción del equipo DUSA como se describe en el Ejemplo 4 y se determinó cualquier polvo residual por inspección visual. La inspección visual mostró que las cápsulas de CC-A* contenían significativamente menos polvo en comparación con las cápsulas de HPMC.

El PR fue de 0,6 % para las cápsulas de HPMC y de 0,11 % para las cápsulas de CC-A*.

La Figura 1 muestra una imagen SEM del polvo residual en la superficie interna de una de tales cápsulas de CC-A* después de vaciar el polvo de la cápsula por la acción del equipo DUSA; de modo que el polímero de formación de película de la cubierta de cápsula era HPMC y la cubierta de cápsula contenía CaCl₂.

Figura 2: muestra una imagen SEM de polvo residual en la superficie interna de una cápsula después de vaciar el polvo de la cápsula por acción del equipo DUSA; de modo que el polímero de formación de película de la cubierta de cápsula era HPMC y la cubierta de cápsula no contenía CaCl₂.

Obviamente, la Figura 1 muestra un número mucho menor de partículas de polvo que la Figura 2.

Ejemplo 6: Prueba de cápsulas - Prueba de punción

Se realizó una prueba de punción con las cápsulas hechas de masa fundida de CC-A* y las cápsulas que se usaron en el Ejemplo 17 del documento núm. US 5,626,871 (cápsulas duras médicas compuestas esencialmente de hidroxipropilmetilcelulosa [composición: 93 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, "TC-5R" producido por Shinetsu Kagaku; 1 parte en peso de carragenano; 1 parte en peso de cloruro de potasio; 5 partes en peso de agua]). Protocolo de la prueba de punción:

• Las cápsulas (N = 15) se equilibraron en desecadores a 23 y 45 % de RH durante 5 días.

• Para la prueba de punción se usó el inhalador de polvo seco RS01 de Plastiape (Plastiape S.p.a. con socio único, Osnago, Italia).

• Se colocó una cápsula dentro de la cámara del inhalador y se perforó mediante el empuje sobre ella las dos agujas laterales del inhalador al mismo tiempo.

Una vez punzadas, las cápsulas se revisan visualmente una a una y se identifican las cápsulas no calificables que son cápsulas cuyo opérculo no está perforado o el opérculo de la cápsula o alguna de sus partes se desprenden con el riesgo de depositar algunas partículas de las cápsulas junto con el polvo en el paciente por la inhalación.

Las cápsulas clasificadas se cuentan y se presentan como un porcentaje del total de cápsulas analizadas, los resultados se dan en la Tabla 6.

Las cápsulas hechas de masa fundida de CC-A* y masa fundida de CC-A** muestran un rendimiento significativamente mejor en la prueba de punción en comparación con las cápsulas con un agente gelificante usado en el Ejemplo 17 del documento núm. US 5,626,871, no se observaron cápsulas que no calificaran.

Ejemplos comparativos con aditivos

Preparación de masas fundidas de aditivos y de sus cápsulas.

En cambio, se probaron otros dos aditivos para CaCl2.2H₂O.

Los aditivos fueron:

• Monolaurato de sorbitán SML

• Lecitina de colza RF10

El contenido del aditivo en la respectiva masa fundida fue de 5000 ppm en peso de HPMC y las respectivas masas fundidas se prepararon de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 con la diferencia en la etapa 2 y con las cantidades dadas en la Tabla 4, y en la etapa 3 se usó la respectiva dispersión de aditivo, en lugar de la solución de CaCl2.2H₂O

Etapa 2 Preparación de dispersión de aditivo

El aditivo se añadió al agua y se sometió a homogeneización mediante un Ultra-Turrax, IKA T25 con una velocidad de 8000 a 9000 rpm durante 5 min.

La dispersión de SML se dejó reposar hasta que desapareció la espuma antes de la adición a la masa fundida de HPMC, mientras que la dispersión de RF10 se usó directamente sin necesidad de dejarla reposar ya que no se había formado espuma.

La preparación de aditivos fundidos proporcionó dos masas fundidas: Masa fundida de RF10 y masa fundida de SML. Con estas dos masas fundidas de aditivos se prepararon cubiertas de cápsulas de aditivos de acuerdo con el método de moldeo por inmersión como se describe en el ejemplo 2.

Pruebas en cápsulas de aditivos preparadas a partir de aditivos fundidos - retención de polvo PR en cápsulas PR por las cápsulas de aditivos con un LOD (%) de 5,0 a 5,5 se ensayó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4. El LOD de 5,0 a 5,5 % se obtuvo como se describe bajo el comentario

(*). La Tabla 5 muestra los valores de PR.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Una cubierta de cápsula CAPSSHELL que comprende HPMC y CaCͲ ;

la cantidad de CaCl₂ comprendida en CAPSSHELL es de 3'000 a 9'000 ppm basada en el peso de HPMC comprendido en CAPSSHELL;

CAPSSHELL no contiene un agente gelificante; o

CAPSSHELL no contiene una combinación del agente gelificante con un auxiliar de gelificación, en donde dicho agente gelificante se selecciona del grupo que consiste en: goma de agar, goma guar, goma de algarrobilla (algarrobo), carragenano, pectina, xantano, goma gellan, konjac manano y gelatina; y

en donde dicho auxiliar de gelificación se selecciona del grupo que consiste en: un catión tal como K+, Na+, Li+, NH4+, Ca2+ y Mg2+

2. CAPSSHELL de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

la HPMC se selecciona del grupo que consiste en

HPMC 2910 que contiene de aproximadamente 7,0 a 12,0 % de grupo hidroxipropoxi y de aproximadamente 28.0 a 30,0 % de grupo metoxi,

HPMC 2906 que contiene de aproximadamente 4,0 a 7,5 % de grupo hidroxipropoxi y de aproximadamente 27.0 a 30,0 % de grupo metoxi,

HPMC 2208 que contiene de aproximadamente 4,0 a 12,0 % de grupo hidroxipropoxi y de aproximadamente 19.0 a 24,0 % de grupo metoxi, y

HPMC 1828 que contiene de aproximadamente 23,0 a 32,0 % de grupo hidroxipropoxi y de aproximadamente 16,5 a 20,0 % de grupo metoxi.

3. CAPSSHELL de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la HPMC tiene un contenido de metoxi de 27,0 a 30.0 % (p/p).

4. CAPSSHELL de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la HPMC tiene un contenido de hidroxipropoxi de 4,0 a 12,0 % (p/p).

5. CAPSSHELL de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la HPMC es HPMC 2906, HPMC 2910 o una mezcla de las mismas.

6. CAPSSHELL de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el CAPSSHELL contiene de 3500 a 9000 ppm de CaCl₂ , con las ppm basadas en el peso de HPMC comprendido en CAPSSHELL.

7. CAPSSHELL de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el CAPSSHELL contiene de 4000 a 9000 ppm de CaCl₂ , con las ppm basadas en el peso de HPMC comprendido en CAPSSHELL.

8. CAPSSHELL de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el CAPSSHELL contiene 70 % en peso o más de HPMC, y el % en peso se basa en el peso de CAPSSHELL seco.

9. CAPSSHELL de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el CAPSSHELL comprende uno o más aditivos ADD, ADD puede ser un modificador de la viscosidad, auxiliar antiespumante, plastificante, lubricante, colorante, solvente, auxiliar de solvente, surfactante, dispersante, solubilizante, estabilizador, correctivo, edulcorante, absorbente, adsorbente, adherente, antioxidante, antiséptico, conservante, desecante, saborizante, perfume, regulador de pH, aglutinante, humectante, agente desintegrante, agente de control de liberación, ácido, sal o una mezcla de los mismos.

10. CAPSSHELL de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el CAPSSHELL seco consiste en HPMC y CaCl₂.

11. CAPSSHELL de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el CAPSSHELL seco consiste en 99,4 a 99,35 % en peso de HPMC y de 0,6 a 0,66 % en peso de CaCl₂ , con las cantidades de HPMC y CaCl₂ añadidas hasta el 100 % en peso, con el % en peso basado en el peso de CAPSSHELL seco.

12. CAPSSHELL de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el CAPSSHELL seco consiste en HPMC, CaCl₂ y colorante.

13. Un método para la preparación de CAPSSHELL, en donde CAPSSHELL está formado por un proceso PROCFORMCAPS para formar una cubierta de cápsula a partir de una mezcla DIPMIX, DIPMlX es agua que contiene CaCl₂ y HPMC; con CAPSSHELL como se define en la reivindicación 1.

14. Un método para la preparación de CAPSSHELL de acuerdo con la reivindicación 13, en donde PROCFORMCAPS es moldeo por extrusión, moldeo por inyección, fundición o moldeo por inmersión.

15. Un método para la preparación de CAPSSHELL de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, en donde PROCFORMCAPS es moldeo por inmersión.

16. Un método para la preparación de CAPSSHELL de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el moldeo por inmersión comprende las etapas de:

(1) sumergir un pasador de molde para la primera mitad de CAPSSHELL en DIPMIX;

(2) retirar el pasador de molde de DIPMIX mientras se permite que se forme una película sobre el pasador de molde;

(3) secar dicha película en el pasador de molde que proporciona la primera mitad de CPASSHELL; y (4) retirar la mitad de CAPSSHELL del pasador de molde;

con CAPSSHELL como se define en la reivindicación 1 y DIPMIX como se define en la reivindicación 13; y en donde

CAPSSHELL comprende dos partes, las dos partes se llaman la tapa y el cuerpo de CAPSSHELL;

las etapas de (1) a (4) se realizan con un pasador que proporciona la forma de la tapa y con un pasador que proporciona la forma del cuerpo.

17. CAPSSHELL rellenado con una formulación FILLFORM que comprende un ingrediente activo ACTINGR, ACTINGR puede seleccionarse del grupo que consiste en ingrediente farmacéutico activo, medicamento y una mezcla de los mismos;

con CAPSSHELL como se define en una o más de las reivindicaciones 1 a 12.

18. El uso de CAPSSHELL para rellenar con FILLFORM, con CAPSSHELL como se define en la reivindicación 1 y FILLFORM como se define en la reivindicación 17.

19. El uso de CAPSSHELL en inhaladores de polvo seco, con CAPSSHELL como se define en una o más de las reivindicaciones 1 a 12 y 17.

20. Un inhalador de polvo seco con CAPSSHELL insertado en el inhalador de polvo seco, con CAPSSHELL como se define en una o más de las reivindicaciones 1 a 12 y 17